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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 19.03.2022
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Oxaliplatin-Teva, usado en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina infusional, está indicado para:
- tratamiento adyuvante del cáncer de colon en etapa III en pacientes que se han sometido a resección completa del tumor primario.
- tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.
Oxaliplatin-Teva (inyección de oxaliplatino) debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El tratamiento adecuado de la terapia y las complicaciones solo es posible cuando hay disponibles instalaciones adecuadas de diagnóstico y tratamiento.
Dosis
Administre Oxaliplatin-Teva en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina cada 2 semanas. Para enfermedades avanzadas, se recomienda el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para uso adyuvante, se recomienda el tratamiento por un total de 6 meses (12 ciclos):
Día 1: Oxaliplatino-Teva 85 mg / m² infusión intravenosa en 250-500 ml 5% de inyección de dextrosa, USP y leucovorina 200 mg / m² infusión intravenosa en inyección de dextrosa al 5%, USP ambos dieron más de 120 minutos al mismo tiempo en bolsas separadas usando una línea Y, seguido de 5-fluorouracilo 400 mg / m² de bolo intravenoso administrado durante 2-4 minutos, seguido de infusión intravenosa de 5-fluorouracilo 600 mg / m² en inyección de dextrosa al 5% de 500 ml, USP (recomendado) como una infusión continua de 22 horas.
Día 2: Leucovorina 200 mg / m² infusión intravenosa durante 120 minutos, seguida de 5-fluorouracilo 400 mg / m² de bolo intravenoso administrado durante 2-4 minutos, seguido de 5-fluorouracilo 600 mg / m² de infusión intravenosa en 500 ml 5% de dextrosa, USP (recomendado) a.
Figura 1
La administración de Oxaliplatino-Teva no requiere prehidratación. Se recomienda la premedicación con antieméticos, incluidos los bloqueadores 5-HT3 con o sin dexametasona.
Para obtener información sobre 5-fluorouracilo y leucovorina, consulte los insertos del paquete respectivo.
Recomendaciones de modificación de dosis
Antes de los ciclos de terapia posteriores, los pacientes deben ser evaluados para detectar toxicidades clínicas y pruebas de laboratorio recomendadas. La prolongación del tiempo de infusión de Oxaliplatino-Teva de 2 horas a 6 horas puede mitigar las toxicidades agudas. No es necesario cambiar los tiempos de infusión de 5-fluorouracilo y leucovorina.
Terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III
La neuropatía y otras toxicidades se calificaron utilizando la versión 1 de la escala NCI CTC.
Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, se debe considerar una reducción de la dosis de Oxaliplatino-Teva a 75 mg / m². Para pacientes con eventos neurosensoriales persistentes de grado 3, se debe considerar suspender la terapia. El régimen infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina no necesita ser alterado.
Se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatin-Teva a 75 mg / m² y de 5-fluorouracilo infusional a 300 mg / m² en bolo y una infusión de 500 mg / m² durante 22 horas para los pacientes después de la recuperación de gastrointestinal de grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico), o neutropenia de grado 4, o neutropenia febril 4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta: neutrófilos ≥ 1.5 x 109/ L y plaquetas ≥ 75 x 109/ L .
Modificaciones de dosis en terapia en pacientes previamente no tratados y tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado
La neuropatía se calificó utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio. El NCI CTC calificó otras toxicidades como Versión 2.0.
Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, se debe considerar una reducción de la dosis de Oxaliplatino-Teva a 65 mg / m². Para pacientes con eventos neurosensoriales persistentes de grado 3, se debe considerar suspender la terapia. El régimen de 5-fluorouracilo / leucovorina no necesita ser alterado.
Se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatin-Teva a 65 mg / m² y 5-fluorouracilo en un 20% (bolo de 300 mg / m² y infusión de 22 horas) para los pacientes después de la recuperación de gastrointestinal de grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico), o neutropenia de grado 4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta: neutrófilos ≥ 1.5 x 109/ L y plaquetas ≥ 75 x 109/ L .
Modificaciones de dosis en terapia para pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, la dosis recomendada de Oxaliplatino-Teva es de 85 mg / m². En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada de Oxaliplatino-Teva debe reducirse a 65 mg / m².
Preparación de solución de infusión
No congele ni proteja de la luz la solución concentrada.
Nunca se debe realizar una dilución final con una solución de cloruro de sodio u otras soluciones que contengan cloruro.
La solución debe diluirse aún más en una solución de infusión de 250-500 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP .
Después de la dilución con 250-500 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP, la vida útil es 6 horas a temperatura ambiente [20-25 ° C (68-77 ° F)] o hasta 24 horas bajo refrigeración [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Después de la dilución final, no se requiere protección contra la luz.
Oxaliplatin-Teva es incompatible en solución con medicamentos alcalinos o medios (como soluciones básicas de 5-fluorouracilo) y no debe mezclarse con estos ni administrarse simultáneamente a través de la misma línea de infusión. La línea de infusión debe enjuagarse con una inyección de dextrosa al 5%, USP antes de la administración de cualquier medicamento concomitante.
Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración y desecharse si están presentes.
Las agujas o los conjuntos de administración intravenosa que contienen piezas de aluminio que pueden entrar en contacto con Oxaliplatin-Teva no deben usarse para la preparación o mezcla del medicamento. Se ha informado que el aluminio causa degradación de los compuestos de platino.
Oxaliplatin-Teva no debe administrarse a pacientes con antecedentes de alergia conocida a Oxaliplatin-Teva u otros compuestos de platino.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Reacciones alérgicas
Ver ADVERTENCIA A BORRADO
Se ha observado hipersensibilidad de grado 3/4, incluidas reacciones anafilácticas / anafilactoides, a Oxaliplatino-Teva en 2-3% de los pacientes con cáncer de colon. Estas reacciones alérgicas que pueden ser fatales pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración y en cualquier ciclo, y fueron similares en naturaleza y gravedad a las reportadas con otros compuestos que contienen platino, como erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito y, rara vez, broncoespasmo e hipotensión. Los síntomas asociados con las reacciones de hipersensibilidad informadas en los pacientes no tratados previamente fueron urticaria, prurito, enrojecimiento de la cara, diarrea asociada con infusión de oxaliplatino, dificultad para respirar, broncoespasmo, diaforesis, dolores en el pecho, hipotensión, desorientación y síncope. Estas reacciones generalmente se manejan con epinefrina estándar, corticosteroides, terapia antihistamínica y requieren la interrupción de la terapia. El desafío está contraindicado en estos pacientes. Se han informado muertes relacionadas con medicamentos asociadas con compuestos de platino por anafilaxia.
Toxicidad neurológica
Neuropatía
Oxaliplatino-Teva está asociado con dos tipos de neuropatía:
Una neuropatía sensorial aguda, reversible, principalmente periférica, de inicio temprano, que ocurre dentro de las horas o uno o dos días posteriores a la dosificación, que se resuelve dentro de los 14 días y que con frecuencia se repite con una dosificación adicional. Los síntomas pueden precipitarse o exacerbarse por la exposición a temperatura fría u objetos fríos y generalmente se presentan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia en las manos, los pies, el área perioral o la garganta. También se ha observado espasmo de la mandíbula, sensación anormal de la lengua, disartria, dolor ocular y sensación de presión torácica. El patrón agudo y reversible de la neuropatía sensorial se observó en aproximadamente el 56% de los pacientes del estudio que recibieron Oxaliplatino-Teva con 5-fluorouracilo / leucovorina. En cualquier ciclo individual se observó neurotoxicidad aguda en aproximadamente el 30% de los pacientes. En pacientes adyuvantes, el ciclo medio de inicio de la neuropatía sensorial periférica de grado 3 fue de 9 en los pacientes tratados previamente, el número medio de ciclos administrados en el Oxaliplatin-Teva con el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina fue de 6.
Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea observado en el 1-2% (grado 3/4) de pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado y los pacientes tratados previamente, se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea, sin laringospasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias). Se debe evitar el hielo (mucositis profilaxis) durante la infusión de Oxaliplatino-Teva porque la temperatura fría puede exacerbar los síntomas neurológicos agudos.
Una neuropatía sensorial persistente (> 14 días), principalmente periférica, que generalmente se caracteriza por parestesias, disestesias, hipoestesias, pero también puede incluir déficits en la propiocepción que pueden interferir con las actividades diarias (p. Ej., escritura, botones, deglución y dificultad para caminar desde la propiocepción deteriorada). Estas formas de neuropatía ocurrieron en el 48% de los pacientes del estudio que recibieron Oxaliplatino-Teva con 5-fluorouracilo / leucovorina. La neuropatía persistente puede ocurrir sin ningún evento previo de neuropatía aguda. La mayoría de los pacientes (80%) que desarrollaron neuropatía persistente de grado 3 progresaron de eventos anteriores de grado 1 o 2. Estos síntomas pueden mejorar en algunos pacientes tras la interrupción de Oxaliplatin-Teva.
En el ensayo adyuvante de cáncer de colon, la neuropatía se calificó utilizando un módulo prelistado derivado de la sección Neuro-Sensorial de la escala de Criterios de Toxicidad Común (NCI CTC) del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 1, de la siguiente manera:
Tabla 1: Clasificación NCI CTC para neuropatía en pacientes adyuvantes
Grado | Definición |
Grado 0 | Sin cambio ni ninguno |
Grado 1 | Parestesias leves, pérdida de reflejos tendinosos profundos |
Grado 2 | Pérdida sensorial objetiva leve o moderada, parestesias moderadas |
Grado 3 | Pérdida sensorial objetiva severa o parestesias que interfieren con la función |
Grado 4 | No aplica |
Se informó neuropatía sensorial periférica en pacientes adyuvantes tratados con la combinación Oxaliplatino-Teva con una frecuencia del 92% (todos los grados) y del 13% (grado 3). En el seguimiento de 28 días después del último ciclo de tratamiento, El 60% de todos los pacientes tenían alguna calificación (Grado 1 = 40%, Grado 2 = 16%, Grado 3 = 5%) neuropatía sensorial periférica disminuyendo al 39% a los 6 meses de seguimiento (Grado 1 = 31%, Grado 2 = 7%, Grado 3 = 1%) y 21% a los 18 meses de seguimiento (Grado 1 = 17%, Grado 2 = 3%, Grado 3 = 1%).
En los estudios avanzados sobre el cáncer colorrectal, la neuropatía se calificó utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio, que era diferente de la escala NCI CTC, Versión 2.0 (ver abajo).
Tabla 2: Escala de clasificación para parestesias / disestesias en pacientes avanzados con cáncer colorrectal
Grado | Definición |
Grado 1 | Resuelto y no interfirió con el funcionamiento |
Grado 2 | Interfirió con la función pero no con las actividades diarias |
Grado 3 | Dolor o deterioro funcional que interfirió con las actividades diarias |
Grado 4 | Deterioro persistente que es incapacitante o potencialmente mortal |
En general, se informó neuropatía en pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado en 82% (todos los grados) y 19% (grado 3/4), y en pacientes tratados previamente en 74% (todos los grados) y 7% (grado 3 / 4) eventos. La información sobre la reversibilidad de la neuropatía no estaba disponible en el ensayo para pacientes que no habían sido tratados previamente por cáncer colorrectal.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible
Se ha observado el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS, también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía reversible posterior) en ensayos clínicos (<0.1%) y experiencia posterior a la comercialización. Los signos y síntomas de RPLS pueden ser dolor de cabeza, alteración del funcionamiento mental, convulsiones, visión anormal desde la desenfreno hasta la ceguera, asociada o no con hipertensión. El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación por imagen cerebral.
Neutropenia severa
Se produjo neutropenia de grado 3 o 4 en el 41-44% de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con Oxaliplatino-Teva en combinación con 5-flurouracilo (5-FU) y leucovorina en comparación con el 5% con 5-FU más leucovorina sola. Se han notificado sepsis, sepsis neutropénica y shock séptico en pacientes tratados con Oxaliplatino-Teva, incluidos resultados fatales.
Retrasar Oxaliplatin-Teva hasta que los neutrófilos sean ≥ 1.5 x 109/L. Retenga Oxaliplatin-Teva para sepsis o shock séptico. La dosis reduce Oxaliplatin-Teva después de la recuperación de neutropenia de grado 4 o neutropenia febril.
Toxicidad pulmonar
Oxaliplatin-Teva se ha asociado con fibrosis pulmonar (<1% de los pacientes del estudio), que puede ser fatal. La incidencia combinada de tos y disnea fue del 7,4% (cualquier grado) y <1% (grado 3) sin eventos de grado 4 en el brazo de oxaliplatino-Teva más 5-fluorouracilo / leucovorina infusional en comparación con 4.5% (cualquier grado) y no hay eventos de grado 3 y 0.1% de grado 4 en el brazo infusional de 5fluorouracilo / leucovorina sola en pacientes con cáncer de colon adyuvante. En este estudio, un paciente murió de neumonía eosinofílica en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva. La incidencia combinada de tos, disnea e hipoxia fue del 43% (cualquier grado) y 7% (grado 3 y 4) en el brazo de oxaliplatino-Teva más 5-fluorouracilo / leucovorina en comparación con el 32% (cualquier grado) y 5% (grado 3 y 4) en el brazo de irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina de duración desconocida para pacientes con cáncer colorrectal no tratado previamente. En caso de síntomas respiratorios inexplicables, como tos no productiva, disnea, crujidos o infiltrados pulmonares radiológicos, Oxaliplatin-Teva debe suspenderse hasta que una investigación pulmonar adicional excluya la enfermedad pulmonar intersticial o la fibrosis pulmonar.
Hepatotoxicidad
Hepatotoxicidad como se evidencia en el estudio adyuvante, por el aumento de las transaminasas (57% vs. 34%) y fosfatasa alcalina (42% vs. 20%) se observó con mayor frecuencia en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva que en el brazo de control. La incidencia de aumento de bilirrubina fue similar en ambos brazos. Los cambios observados en las biopsias hepáticas incluyen: peliosis, hiperplasia regenerativa nodular o alteraciones sinusoidales, fibrosis perisinoidea y lesiones venooclusivas. Se deben considerar los trastornos vasculares hepáticos y, si corresponde, se deben investigar en caso de resultados anormales de la prueba de función hepática o hipertensión portal, que no puede explicarse por metástasis hepáticas.
Toxicidad cardiovascular
La prolongación del intervalo QT y las arritmias ventriculares, incluida la mortal Torsade de Pointes, se han informado en experiencias posteriores a la comercialización después de la administración de Oxaliplatino-Teva. Se recomienda la monitorización del ECG si la terapia se inicia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III y las anomalías electrolíticas. Corrija la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de iniciar Oxaliplatin-Teva y controle estos electrolitos periódicamente durante la terapia. Evite Oxaliplatin-Teva en pacientes con síndrome de QT largo congénito.
Rabdomiólisis
Se ha informado rabdomiólisis, incluidos casos fatales, en pacientes tratados con Oxaliplatino-Teva. Suspenda Oxaliplatin-Teva si se presentan signos o síntomas de rabdomiólisis..
Uso en el embarazo
Embarazo Categoría D
Oxaliplatin-Teva puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados de Oxaliplatin-Teva en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Oxaliplatin-Teva..
Pruebas de laboratorio recomendadas
Se recomienda un monitoreo estándar del recuento de glóbulos blancos con diferencial, hemoglobina, recuento de plaquetas y químicas sanguíneas (incluyendo ALT, AST, bilirrubina y creatinina) antes de cada ciclo de Oxaliplatino-Teva.
Ha habido informes durante el estudio y desde la vigilancia posterior a la comercialización del tiempo prolongado de protrombina e INR ocasionalmente asociado con hemorragia en pacientes que recibieron Oxaliplatino-Teva más 5-fluorouracilo / leucovorina mientras tomaban anticoagulantes. Los pacientes que reciben Oxaliplatino-Teva más 5-fluorouracilo / leucovorina y que requieren anticoagulantes orales pueden requerir un monitoreo más cercano.
Información de asesoramiento del paciente
Asesorar a los pacientes:
- Esperar los efectos secundarios de Oxaliplatin-Teva, particularmente sus efectos neurológicos, tanto los efectos agudos y reversibles como la toxicidad neurosensorial persistente. Se debe informar a los pacientes que la toxicidad neurosensorial aguda puede precipitarse o exacerbarse por la exposición a objetos fríos o fríos.
- Para evitar bebidas frías, use hielo y cubra la piel expuesta antes de la exposición a temperatura fría u objetos fríos.
- Del riesgo de recuentos bajos de células sanguíneas y de contactar a su médico de inmediato debe tener fiebre, particularmente si está asociado con diarrea persistente, o se desarrolla evidencia de infección.
- Para contactar a su médico si se producen vómitos persistentes, diarrea, signos de deshidratación, tos o dificultades respiratorias, o aparecen signos de reacción alérgica.
- Para tener precaución al conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios sobre los efectos de la capacidad de operar automóviles y máquinas; sin embargo, El tratamiento con oxaliplatino produce un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio pueden conducir a una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
- De los posibles efectos de las anomalías en la visión, en particular la pérdida de visión transitoria (reversible después de la interrupción del tratamiento), que puede afectar la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico del oxaliplatino. Oxaliplatino no fue mutagénico a las bacterias (prueba de Ames) sino que fue mutagénico a las células de mamíferos in vitro (Ensayo de linfoma de ratón L5178Y). Oxaliplatino fue clastogénico ambos in vitro (aberración cromosómica en linfocitos humanos) y in vivo (ensayo de micronúcleos de médula ósea del ratón).
En un estudio de fertilidad, las ratas macho recibieron oxaliplatino a 0, 0.5, 1 o 2 mg / kg / día durante cinco días cada 21 días durante un total de tres ciclos antes del apareamiento con las hembras que recibieron dos ciclos de oxaliplatino en el mismo horario. Una dosis de 2 mg / kg / día (menos de un séptimo de la dosis humana recomendada en una superficie corporal) no afectó la tasa de embarazo, pero causó mortalidad en el desarrollo (aumento de las resorciones tempranas, disminución de los fetos vivos, disminución de los nacimientos vivos) y retraso crecimiento (disminución del peso fetal).
Se observó daño testicular, caracterizado por degeneración, hipoplasia y atrofia en perros a los que se les administró oxaliplatino a 0,75 mg / kg / día x 5 días cada 28 días durante tres ciclos. No se identificó un nivel sin efecto. Esta dosis diaria es aproximadamente una sexta parte de la dosis humana recomendada en una superficie corporal.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría D
Según la interacción directa con el ADN, Oxaliplatin-Teva puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados de Oxaliplatin-Teva en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas demostraron efectos adversos sobre la fertilidad y el desarrollo embrio-fetal a dosis maternas que estaban por debajo de la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben tratamiento con Oxaliplatin-Teva.
A las ratas preñadas se les administró oxaliplatino a menos de una décima parte de la dosis humana recomendada según el área de la superficie corporal durante los días de gestación 1-5 (preimplantación), 6-10 o 11-16 (durante la organogénesis). Oxaliplatino causó mortalidad en el desarrollo (aumento de las resorciones tempranas) cuando se administró en los días 6-10 y 11-16 y afectó negativamente el crecimiento fetal (aumento del peso fetal, retraso en la osificación) cuando se administró en los días 6-10. La administración de oxaliplatino a ratas macho y hembra antes del apareamiento resultó en una pérdida posterior a la implantación del 97% en animales que recibieron aproximadamente un séptimo de la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal.
Madres lactantes
No se sabe si Oxaliplatin-Teva o sus derivados se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Oxaliplatin-Teva, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la efectividad del oxaliplatino en niños. Oxaliplatino se ha probado en 2 ensayos de Fase 1 y 2 de Fase 2 en 235 pacientes de 7 meses a 22 años con tumores sólidos (ver más abajo) y no se observó actividad significativa.
En un estudio de Fase 1/2, se administró oxaliplatino como una infusión intravenosa de 2 horas en los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas (1 ciclo), durante un máximo de 6 ciclos, a 43 pacientes con tumores sólidos malignos refractarios o recaídos. , principalmente neuroblastoma y osteosarcoma. Veintiocho pacientes pediátricos en el estudio de Fase 1 recibieron oxaliplatino a 6 niveles de dosis a partir de 40 mg / m² con un aumento de 110 mg / m². La toxicidad limitante de la dosis (DLT) fue la neuropatía sensorial a la dosis de 110 mg / m². Quince pacientes recibieron oxaliplatino a una dosis de 90 mg / m² por vía intravenosa en la porción de Fase 2 del estudio. A esta dosis, la parestesia (60%, G3 / 4: 7%), la fiebre (40%, G3 / 4: 7%) y la trombocitopenia (40%, G3 / 4: 27%) fueron las principales reacciones adversas. No se observaron respuestas.
En un segundo estudio de Fase 1, se administró oxaliplatino a 26 pacientes pediátricos como una infusión intravenosa de 2 horas el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) a 5 niveles de dosis a partir de 100 mg / m² con una escalada a 160 mg / m², para un máximo de 6 ciclos. En una cohorte separada, se administró oxaliplatino 85 mg / m² el día 1 cada 2 semanas, para un máximo de 9 dosis. Los pacientes tenían tumores sólidos metastásicos o no resecables, principalmente neuroblastoma y ganglioneuroblastoma. No se observaron respuestas. El DLT fue neuropatía sensorial a la dosis de 160 mg / m². Según estos estudios, se utilizó oxaliplatino 130 mg / m² como infusión intravenosa de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) en estudios posteriores de Fase II. También se encontró tolerable una dosis de 85 mg / m² en el día 1 cada 2 semanas.
En un estudio de Fase 2, 43 pacientes pediátricos con tumores del SNC embrionarios recurrentes o refractarios recibieron oxaliplatino 130 mg / m² cada 3 semanas durante un máximo de 12 meses en ausencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. En pacientes <10 kg, la dosis de oxaliplatino utilizada fue de 4,3 mg / kg. Las reacciones adversas más comunes informadas fueron leucopenia (67%, G3 / 4: 12%), anemia (65%, G3 / 4: 5%), trombocitopenia (65%, G3 / 4: 26%), vómitos (65 %, G3 / 4: 7%), neutropenia (58% 16 4). Se observó una respuesta parcial.
En un segundo estudio de Fase 2, 123 pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes, incluyendo neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma o periférico PNET, ependimoma, rabdomyosarcoma, hepatoblastoma, astrocitoma de alta ley, Glioma del tallo cerebral, astrocitoma de bajo grado, tumor maligno de células germinales y otros tumores de interés recibieron oxaliplatino 130 mg / m² cada 3 semanas durante un máximo de 12 meses o 17 ciclos. En pacientes <12 meses de edad, la dosis de oxaliplatino utilizada fue de 4,3 mg / kg. Las reacciones adversas más comunes informadas fueron neuropatía sensorial (52%, G3 / 4: 12%), trombocitopenia (37%, G3 / 4: 17%), anemia (37%, G3 / 4: 9%), vómitos ( 26%, G3 / 4: 4%), ALT aumentó (26%). Se observaron dos respuestas parciales.
Los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable se han evaluado en 105 pacientes pediátricos durante el primer ciclo. El aclaramiento medio en pacientes pediátricos estimado por el análisis farmacocinético poblacional fue de 4.7 L / h. La variabilidad entre pacientes del aclaramiento de platino en pacientes con cáncer pediátrico fue del 41%. Los parámetros farmacocinéticos medios de platino en ultrafiltrado fueron Cmax de 0.75 ± 0.24 mcg / mL, AUC0-48 de 7.52 ± 5.07 mcg • h / ml y AUCinf de 8.83 ± 1.57 mcg • h / ml a 85 mg / m² de oxaliplatino y Cmax de 1.10 ± 0.43 mcg / mL, AUC 0-48 de 9.74 ± 2.52 mcg • h / ml y AUCinf de 17.3 ± 5.34 mcg • h / ml a 130 mg / m² de oxaliplatino.
Uso geriátrico
No se ha observado ningún efecto significativo de la edad sobre el aclaramiento del platino ultrafiltrable.
En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer de colon con terapia adyuvante, 723 pacientes tratados con Oxaliplatin-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina infusionales fueron <65 años y 400 pacientes fueron ≥ 65 años.
Un análisis descriptivo del subgrupo demostró que la mejora en DFS para el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva en comparación con el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina sola parecía mantenerse en todos los géneros. El efecto de Oxaliplatin-Teva en pacientes ≥ 65 años de edad no fue concluyente. Los tamaños de subgrupos insuficientes impidieron el análisis por raza. Los pacientes ≥ 65 años de edad que recibieron la terapia combinada Oxaliplatino-Teva experimentaron más granulocitopenia de grado 3-4 que los pacientes <65 años de edad (45% versus 39%).
En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer colorrectal avanzado de Oxaliplatin-Teva, 160 pacientes tratados con Oxaliplatin-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina fueron <65 años y 99 pacientes fueron ≥ 65 años. Se observaron las mismas mejoras de eficacia en la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión tumoral y la supervivencia general en los pacientes ≥ 65 años que en la población general del estudio. En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer colorrectal avanzado de Oxaliplatin-Teva, 95 pacientes tratados con Oxaliplatin-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina fueron <65 años y 55 pacientes fueron ≥ 65 años. Las tasas de reacciones adversas generales, incluidos los eventos de grado 3 y 4, fueron similares en todos los brazos y dentro de los brazos en los diferentes grupos de edad en todos los estudios. La incidencia de diarrea, deshidratación, hipocalemia, leucopenia, fatiga y síncope fue mayor en pacientes ≥ 65 años. No se requirió ajuste a la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.
Pacientes con insuficiencia renal
La exposición (AUC) del platino no unido en el ultrafiltrado plasmático tiende a aumentar en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución y una estrecha vigilancia cuando se administra Oxaliplatin-Teva a pacientes con insuficiencia renal. No es necesario reducir la dosis inicial de Oxaliplatino-Teva en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 50-80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina = 30-49 ml / min). Sin embargo, la dosis inicial de Oxaliplatin-Teva debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Anafilaxia y reacciones alérgicas
- Neuropatía
- Neutropenia severa
- Toxicidades pulmonares
- Hepatotoxicidad
- Toxicidades cardiovasculares
- Rabdomiólisis
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Más de 1100 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III y más de 4,000 pacientes con cáncer colorrectal avanzado han sido tratados en estudios clínicos con Oxaliplatin-Teva. Las reacciones adversas más comunes en pacientes con cáncer de colon en etapa II o III que recibieron terapia adyuvante fueron neuropatía sensorial periférica, neutropenia, trombocitopenia, anemia, náuseas, aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina, diarrea, emesis, fatiga y estomatitis. Las reacciones adversas más comunes en pacientes no tratados y tratados previamente fueron neuropatías sensoriales periféricas, fatiga, neutropenia, náuseas, emesis y diarrea.
Terapia adyuvante combinada con oxaliplatino-teva y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional en pacientes con cáncer de colon
Mil ciento ocho pacientes con cáncer de colon en estadio II o III, que habían sufrido una resección completa del tumor primario, han sido tratados en un estudio clínico con Oxaliplatin-Teva en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina infusional. La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 fue del 70% en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva y del 31% en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. Las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación. La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 15% de los pacientes que recibieron Oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional. Tanto 5fluorouracilo / leucovorina como Oxaliplatino-Teva están asociados con reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas. Cuando Oxaliplatin-Teva se administra en combinación con 5fluorouracilo / leucovorina infusional, aumenta la incidencia de estos eventos.
La incidencia de muerte dentro de los 28 días posteriores al último tratamiento, independientemente de la causalidad, fue del 0,5% (n = 6) tanto en la combinación Oxaliplatino-Teva como en los brazos infusionales de 5-fluorouracilo / leucovorina, respectivamente. Las muertes dentro de los 60 días desde el inicio de la terapia fueron del 0.3% (n = 3) tanto en la combinación Oxaliplatino-Teva como en los brazos infusionales de 5-fluorouracilo / leucovorina, respectivamente. En el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva, 3 muertes se debieron a sepsis / sepsis neutropénica, 2 por hemorragia intracerebral y una por neumonía eosinofílica. En el brazo de 5-fluorouracilo / leucovorina, una muerte se debió al suicidio, 2 del síndrome de Steven-Johnson (1 paciente también tuvo sepsis), 1 causa desconocida, 1 infarto cerebral anóxico y 1 ruptura probable de la aorta abdominal.
La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el ensayo clínico de cáncer de colon con terapia adyuvante por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el brazo de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para NCI grado 3 / 4 eventos con incidencias ≥ 1%.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con cáncer de colon que reciben tratamiento adyuvante (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)
Reacción adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatino-Teva + 5-FU / LV N = 1108 | 5-FU / LV N = 1111 | ||
Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | |
Cualquier evento | 100 | 70 | 99 | 31 |
Alergia / Inmunología | ||||
Reacción alérgica | 10 | 3 | 2 | <1 |
Síntomas constitucionales / Dolor | ||||
Fatiga | 44 | 4 | 38 | 1 |
Dolor abdominal | 18 | 1 | 17 | 2 |
Dermatología / Piel | ||||
Trastorno de la piel | 32 | 2 | 36 | 2 |
Reacción en el sitio de inyección1 | 11 | 3 | 10 | 3 |
Gastrointestinal | ||||
Náuseas | 74 | 5 | 61 | 2 |
Diarrea | 56 | 11 | 48 | 7 |
Vómitos | 47 | 6 | 24 | 1 |
Estomatitis | 42 | 3 | 40 | 2 |
Anorexia | 13 | 1 | 8 | <1 |
Fiebre / infección | ||||
Fiebre | 27 | 1 | 12 | 1 |
Infección | 25 | 4 | 25 | 3 |
Neurología | ||||
Neuropatía sensorial general periférica | 92 | 12 | 16 | <1 |
1Incluye trombosis relacionada con el catéter |
La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el ensayo clínico de cáncer de colon con terapia adyuvante por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el brazo de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1% NCI eventos de grado 3/4.
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en pacientes con cáncer de colon que reciben tratamiento adyuvante (≥ 5% de todos los pacientes, pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)
Reacción adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatino-Teva + 5-FU / LV N = 1108 | 5-FU / LV N = 1111 |
Todos los grados (%) | Todos los grados (%) | |
Alergia / Inmunología | ||
Rinitis | 6 | 8 |
Síntomas constitucionales / Dolor / Ocular / Visual | ||
Epistaxis | 16 | 12 |
Aumento de peso | 10 | 10 |
Conjuntivitis | 9 | 15 |
Dolor de cabeza | 7 | 5 |
Disnea | 5 | 3 |
Dolor | 5 | 5 |
Laca anormal | 4 | 12 |
Dermatología / Piel | ||
Alopecia | 30 | 28 |
Gastrointestinal | ||
Estreñimiento | 22 | 19 |
Perversión de sabor | 12 | 8 |
Dispepsia | 8 | 5 |
Metabólico | ||
Fosfato alcalino aumentado | 42 | 20 |
Neurología | ||
Perturbación sensorial | 8 | 1 |
Aunque los eventos específicos pueden variar, la frecuencia general de reacciones adversas fue similar en hombres y mujeres y en pacientes <65 y ≥ 65 años. Sin embargo, los siguientes eventos de grado 3/4 fueron más comunes en las mujeres: diarrea, fatiga, granulocitopenia, náuseas y vómitos. En pacientes ≥ 65 años, la incidencia de diarrea de grado 3/4 y granulocitopenia fue mayor que en pacientes más jóvenes. Los tamaños de subgrupos insuficientes impidieron el análisis de la seguridad por raza. Las siguientes reacciones adversas adicionales se informaron en ≥ 2% y <5% de los pacientes en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional (enumerados en orden decreciente de frecuencia): dolor, leucopenia, disminución de peso, tos.
El número de pacientes que desarrollaron neoplasias malignas secundarias fue similar; 62 en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva y 68 en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. Un análisis exploratorio mostró que el número de muertes por neoplasias secundarias fue de 1.96% en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva y 0.98% en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. Además, el número de muertes cardiovasculares fue del 1,4% en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva en comparación con el 0,7% en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.
Pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado
Doscientos cincuenta y nueve pacientes fueron tratados en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina del ensayo aleatorizado en pacientes no tratados previamente para el cáncer colorrectal avanzado. El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación. Tanto el 5-fluorouracilo como el oxaliplatino-Teva están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando Oxaliplatin-Teva se administra en combinación con 5-fluorouracilo, aumenta la incidencia de estos eventos.
La incidencia de muerte dentro de los 30 días posteriores al tratamiento en el estudio avanzado de cáncer colorrectal no tratado, independientemente de la causalidad, fue del 3% con la combinación de oxaliplatino-teva y 5-fluorouracilo / leucovorina, del 5% con irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina, y 3% con Oxaliplatinotán-te más irinotan. Las muertes dentro de los 60 días desde el inicio de la terapia fueron del 2.3% con la combinación de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina, 5.1% con irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina, y 3.1% con Oxaliplatino-Teva más irinotecán. La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio avanzado de cáncer colorrectal no tratado previamente por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el brazo combinado de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para grado 3 / 4 eventos con incidencias ≥ 1%.
Tabla 5: Reacciones adversas notificadas en pacientes no tratados previamente para el ensayo clínico avanzado de cáncer colorrectal (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)
Reacción adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatino-Teva + 5-FU / LV N = 259 | irinotecán + 5-FU / LV N = 256 | Oxaliplatino-Teva + irinotecán N = 258 | |||
Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | |
Cualquier evento | 99 | 82 | 98 | 70 | 99 | 76 |
Alergia / Inmunología | ||||||
Hipersensibilidad | 12 | 2 | 5 | 0 | 6 | 1 |
Cardiovascular | ||||||
Trombosis | 6 | 5 | 6 | 6 | 3 | 3 |
Hipotensión | 5 | 3 | 6 | 3 | 4 | 3 |
Síntomas constitucionales / Dolor / Ocular / Visual | ||||||
Fatiga | 70 | 7 | 58 | 11 | 66 | 16 |
Dolor abdominal | 29 | 8 | 31 | 7 | 39 | 10 |
Mialgia | 14 | 2 | 6 | 0 | 9 | 2 |
Dolor | 7 | 1 | 5 | 1 | 6 | 1 |
Visión anormal | 5 | 0 | 2 | 1 | 6 | 1 |
Neuralgia | 5 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
Dermatología / Piel | ||||||
Reacción de la piel -mano / pie | 7 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 |
Reacción en el sitio de inyección | 6 | 0 | 1 | 0 | 4 | 1 |
Gastrointestinal | ||||||
Náuseas | 71 | 6 | 67 | 15 | 83 | 19 |
Diarrea | 56 | 12 | 65 | 29 | 76 | 25 |
Vómitos | 41 | 4 | 43 | 13 | 64 | 23 |
Estomatitis | 38 | 0 | 25 | 1 | 19 | 1 |
Anorexia | 35 | 2 | 25 | 4 | 27 | 5 |
Estreñimiento | 32 | 4 | 27 | 2 | 21 | 2 |
Diarrea-colostomía | 13 | 2 | 16 | 7 | 16 | 3 |
NOS gastrointestinal * | 5 | 2 | 4 | 2 | 3 | 2 |
Hematología / Infección | ||||||
Infección ANC normal ** | 10 | 4 | 5 | 1 | 7 | 2 |
Infección bajo ANC ** | 8 | 8 | 12 | 11 | 9 | 8 |
Linfopenia | 6 | 2 | 4 | 1 | 5 | 2 |
Neutropenia febril | 4 | 4 | 15 | 14 | 12 | 11 |
Hepático / Metabólico / Laboratorio / Itenal | ||||||
Hiperglucemia | 14 | 2 | 11 | 3 | 12 | 3 |
Hipocalemia | 11 | 3 | 7 | 4 | 6 | 2 |
Deshidratación | 9 | 5 | 16 | 11 | 14 | 7 |
Hipoalbuminemia | 8 | 0 | 5 | 2 | 9 | 1 |
Hipotremia | 8 | 2 | 7 | 4 | 4 | 1 |
Frecuencia urinaria | 5 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
Neurología | ||||||
Neuropatía general | 82 | 19 | 18 | 2 | 69 | 7 |
Parestesias | 77 | 18 | 16 | 2 | 62 | 6 |
Disestesias faríngeas | 38 | 2 | 1 | 0 | 28 | 1 |
Neuro-sensorial | 12 | 1 | 2 | 0 | 9 | 1 |
Neuro NOS * | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
Pulmonar | ||||||
Tos | 35 | 1 | 25 | 2 | 17 | 1 |
Disnea | 18 | 7 | 14 | 3 | 11 | 2 |
Hipo | 5 | 1 | 2 | 0 | 3 | 2 |
* No especificado de otra manera ** Recuento absoluto de neutrófilos |
La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio avanzado de cáncer colorrectal no tratado previamente por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el brazo combinado de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1 % NCI Grado 3/4 eventos.
Tabla 6: Reacciones adversas notificadas en pacientes no tratados previamente para el ensayo clínico avanzado de cáncer colorrectal (≥ 5% de todos los pacientes pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)
Reacción adversa (OMS / Pref) | Oxaliplatino-Teva + 5-FU / LV N = 259 | irinotecán + 5-FU / LV N = 256 | Oxaliplatino-Teva + irinotecán N = 258 |
Todos los grados (%) | Todos los grados (%) | Todos los grados (%) | |
Alergia / Inmunología | |||
Sarpullido | 11 | 4 | 7 |
Rinitis alérgica | 10 | 6 | 6 |
Cardiovascular | |||
Edema | 15 | 13 | 10 |
Síntomas constitucionales / Dolor / Ocular / Visual | |||
Dolor de cabeza | 13 | 6 | 9 |
Pérdida de peso | 11 | 9 | 11 |
Epistaxis | 10 | 2 | 2 |
Rasgadura | 9 | 1 | 2 |
Rigors | 8 | 2 | 7 |
Disfasia | 5 | 3 | 3 |
Sudando | 5 | 6 | 12 |
Artralgia | 5 | 5 | 8 |
Dermatología / Piel | |||
Alopecia | 38 | 44 | 67 |
Enrojecido | 7 | 2 | 5 |
Pruritis | 6 | 4 | 2 |
Piel seca | 6 | 2 | 5 |
Gastrointestamentario | |||
Perversión de sabor | 14 | 6 | 8 |
Dispepsia | 12 | 7 | 5 |
Flatulencia | 9 | 6 | 5 |
Sequedad bucal | 5 | 2 | 3 |
Hematología / Infección | |||
Fiebre ANC normal * | 16 | 9 | 9 |
Hepático / Metabólico /Laboratorio / Renal | |||
Hipocalcemia | 7 | 5 | 4 |
Creatinina elevada | 4 | 4 | 5 |
Neurología | |||
Insomnio | 13 | 9 | 11 |
Depresión | 9 | 5 | 7 |
Mareo | 8 | 6 | 10 |
Ansiedad | 5 | 2 | 6 |
* Recuento absoluto de neutrófilos |
Las reacciones adversas fueron similares en hombres y mujeres y en pacientes <65 y ≥ 65 años, pero los pacientes mayores pueden haber sido más susceptibles a la diarrea, la deshidratación, la hipocalemia, la leucopenia, la fatiga y el síncope. Las siguientes reacciones adversas adicionales, al menos posiblemente relacionado con el tratamiento y potencialmente importante, se informaron en ≥ 2% y <5% de los pacientes en el brazo combinado de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina (enumerado en orden decreciente de frecuencia): metabólico, neumonitis, infección del catéter, vértigo, tiempo de protrombina, pulmonar, sangrado rectal, disuria, cambios de uñas, dolor en el pecho, dolor rectal, síncope, hipertensión, hipoxia, infección desconocida, dolor óseo, cambios de pigmentación, y urticaria.
Pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado
Cuatrocientos cincuenta pacientes (alrededor de 150 recibieron la combinación de Oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina) fueron estudiados en un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal refractario y recidivante. El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación.
El trece por ciento de los pacientes en el brazo combinado de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina y el 18% en el brazo de 5-fluorouracilo / leucovorina del estudio tratado previamente tuvieron que suspender el tratamiento debido a los efectos adversos relacionados con las reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas, o neuropatías. Tanto el 5-fluorouracilo como el oxaliplatino-Teva están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando Oxaliplatin-Teva se administra en combinación con 5-fluorouracilo, aumenta la incidencia de estos eventos.
La incidencia de muerte dentro de los 30 días posteriores al tratamiento en el estudio tratado previamente, independientemente de la causalidad, fue del 5% con la combinación de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina, del 8% con Oxaliplatino-Teva solo y del 7% con 5-fluorouracilo / leucovorina. De las 7 muertes ocurridas en el brazo combinado de Oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina dentro de los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento, 3 pueden haber estado relacionados con el tratamiento, asociados con hemorragia gastrointestinal o deshidratación.
La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio tratado previamente por el sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el brazo combinado de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para eventos de grado 3/4 con incidencias ≥ 1%. Esta tabla no incluye anormalidades hematológicas y químicas de la sangre; estos se muestran por separado a continuación.
Tabla 7: Reacciones adversas informadas en el ensayo clínico del cáncer colorrectal tratado anteriormente (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)
Reacción adversa (OMS / Pref) | 5-FU / LV (N = 142) | Oxaliplatino-Teva (N = 153) | Oxaliplatino-Teva + 5-FU / LV (N = 150) | |||
Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | Todos los grados (%) | Grado 3/4 (%) | |
Cualquier evento | 98 | 41 | 100 | 46 | 99 | 73 |
Cardiovascular | ||||||
Disnea | 11 | 2 | 13 | 7 | 20 | 4 |
Tos | 9 | 0 | 11 | 0 | 19 | 1 |
Edema | 13 | 1 | 10 | 1 | 15 | 1 |
Tromboembolismo | 4 | 2 | 2 | 1 | 9 | 8 |
Dolor en el pecho | 4 | 1 | 5 | 1 | 8 | 1 |
Síntomas constitucionales / Dolor | ||||||
Fatiga | 52 | 6 | 61 | 9 | 68 | 7 |
Dolor de espalda | 16 | 4 | 11 | 0 | 19 | 3 |
Dolor | 9 | 3 | 14 | 3 | 15 | 2 |
Dermatología / Piel | ||||||
Reacción en el sitio de inyección | 5 | 1 | 9 | 0 | 10 | 3 |
Gastrointestinal | ||||||
Diarrea | 44 | 3 | 46 | 4 | 67 | 11 |
Náuseas | 59 | 4 | 64 | 4 | 65 | 11 |
Vómitos | 27 | 4 | 37 | 4 | 40 | 9 |
Estomatitis | 32 | 3 | 14 | 0 | 37 | 3 |
Dolor abdominal | 31 | 5 | 31 | 7 | 33 | 4 |
Anorexia | 20 | 1 | 20 | 2 | 29 | 3 |
Reflujo gastroesofágico | 3 | 0 | 1 | 0 | 5 | 2 |
Hematología / Infección | ||||||
Fiebre | 23 | 1 | 25 | 1 | 29 | 1 |
Neutropenia febril | 1 | 1 | 0 | 0 | 6 | 6 |
Hepático/Metabólico / Laboratorio / Renal | ||||||
Hipocalemia | 3 | 1 | 3 | 2 | 9 | 4 |
Deshidratación | 6 | 4 | 5 | 3 | 8 | 3 |
Neurología | ||||||
Neuropatía | 17 | 0 | 76 | 7 | 74 | 7 |
Agudo | 10 | 0 | 65 | 5 | 56 | 2 |
Persistente | 9 | 0 | 43 | 3 | 48 | 6 |
La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio tratado previamente por sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el brazo combinado de oxaliplatino-Teva y 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1% NCI Grado 3/4 eventos.
Tabla 8: Reacciones adversas informadas en el ensayo clínico del cáncer colorrectal tratado anteriormente (≥ 5% de todos los pacientes pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)
Reacción adversa (OMS / Pref) | 5-FU / LV (N = 142) | Oxaliplatino-Teva (N = 153) | Oxaliplatino-Teva + 5-FU / LV (N = 150) |
Todos los grados (%) | Todos los grados (%) | Todos los grados (%) | |
Alergia / Immunología | |||
Rinitis | 4 | 6 | 15 |
Reacción alérgica | 1 | 3 | 10 |
Sarpullido | 5 | 5 | 9 |
Cardiovascular | |||
Edema periférico | 11 | 5 | 10 |
Simp. Constitucionaltoms / Pain / Ocular / Visual | |||
Dolor de cabeza | 8 | 13 | 17 |
Artralgia | 10 | 7 | 10 |
Epistaxis | 1 | 2 | 9 |
Laca anormal | 6 | 1 | 7 |
Rigors | 6 | 9 | 7 |
Dermatología / Piel | |||
Síndrome mano-pie | 13 | 1 | 11 |
Enrojecido | 2 | 3 | 10 |
Alopecia | 3 | 3 | 7 |
Gastrointestinal | |||
Estreñimiento | 23 | 31 | 32 |
Dispepsia | 10 | 7 | 14 |
Perversión de sabor | 1 | 5 | 13 |
Mucositis | 10 | 2 | 7 |
Flatulencia | 6 | 3 | 5 |
Hepático / Metabólico / Laboratorio / Renal | |||
Hematuria | 4 | 0 | 6 |
Disuria | 1 | 1 | 6 |
Neurología</ |
No se conoce antídoto para la sobredosis de oxaliplatino-teva. Además de la trombocitopenia, las complicaciones anticipadas de una sobredosis de Oxaliplatino-Teva incluyen reacción de hipersensibilidad, mielosupresión, náuseas, vómitos, diarrea y neurotoxicidad. Se han informado varios casos de sobredosis con Oxaliplatin-Teva. Las reacciones adversas observadas fueron trombocitopenia de grado 4 ( <25,000 / mm³) sin sangrado, anemia, neuropatía sensorial como la parestesia, disestesia, laringospasmo y espasmos musculares faciales, trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, estomatitis, flatulencia, abdomen agrandado y obstrucción intestinal de grado 4, Deshidratación de grado 4, disnea, sibilancias, dolor en el pecho, insuficiencia respiratoria, bradicardia severa y muerte.
Se debe controlar a los pacientes sospechosos de recibir una sobredosis y se debe administrar un tratamiento de apoyo. La dosis máxima de oxaliplatino que se ha administrado en una sola infusión es de 825 mg.
Los derivados reactivos de oxaliplatino están presentes como una fracción del platino no unido en el ultrafiltrado de plasma. La disminución de los niveles de platino ultrafiltrable después de la administración de oxaliplatino es trifásica, caracterizada por dos fases de distribución relativamente cortas (t½α; 0,43 horas y t½β; 16,8 horas) y una fase de eliminación terminal larga (t½γ; 391 horas). Los parámetros farmacocinéticos obtenidos después de una infusión intravenosa única de 2 horas de Oxaliplatin-Teva a una dosis de 85 mg / m² expresada como platino ultrafiltrable fueron C max de 0.814 mcg / mL y volumen de distribución de 440 L .
La variabilidad entre pacientes e intrapacientes en la exposición ultrafiltrable al platino (AUC0-48hr) evaluada durante 3 ciclos fue moderada a baja (23% y 6%, respectivamente). No se ha establecido una relación farmacodinámica entre los niveles de ultrafiltrado de platino y la seguridad y eficacia clínicas.
Distribución
Al final de una infusión de Oxaliplatino-Teva durante 2 horas, aproximadamente el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica. El 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en la orina. En pacientes, la unión a proteínas plasmáticas del platino es irreversible y es superior al 90%. Las principales proteínas de unión son la albúmina y las gamma-globulinas. El platino también se une irreversiblemente y se acumula (aproximadamente 2 veces) en los eritrocitos, donde parece no tener actividad relevante. No se observó acumulación de platino en el ultrafiltrado plasmático después de 85 mg / m² cada dos semanas.
Metabolismo
El oxaliplatino sufre una biotransformación no enzimática rápida y extensa. No hay evidencia de metabolismo mediado por el citocromo P450 in vitro.
Se han observado hasta 17 derivados que contienen platino en muestras de ultrafiltrado en plasma de pacientes, incluidas varias especies citotóxicas (monocloro DACH platino, dicloro DACH platino y monoaquo y diaquo DACH platino) y una serie de especies conjugadas no citotóxicas.
Eliminación
La ruta principal de eliminación de platino es la excreción renal. A los cinco días después de una infusión única de Oxaliplatino-Teva durante 2 horas, la eliminación urinaria representó aproximadamente el 54% del platino eliminado, y la excreción fecal representó solo alrededor del 2%. El platino se eliminó del plasma a una velocidad (10-17 L / h) que fue similar o excedió la tasa promedio de filtración glomerular humana (TFG; 7,5 L / h). No hubo un efecto significativo del género en la eliminación del platino ultrafiltrable. El aclaramiento renal del platino ultrafiltrable está significativamente correlacionado con la TFG