Oxaliplatin Actavis

Oxaliplatin Actavis en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (FA) está indicado para:

- tratamiento adyuvante del cáncer de colon en etapa III (duques C) después de la resección completa del tumor primario

- tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Oxaliplatin Actavis, usado en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina infusional, está indicado para:

• tratamiento adyuvante del cáncer de colon en etapa III en pacientes que se han sometido a resección completa del tumor primario.
• tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.

Posología

SOLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada para Oxaliplatin Actavis en ajuste adyuvante es de 85 mg / m² repetidos por vía intravenosa cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada para Oxaliplatin Actavis en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico se repite por vía intravenosa de 85 mg / m² cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis dada debe ajustarse de acuerdo con la tolerabilidad.

Oxaliplatin Actavis siempre debe administrarse antes de las fluoropirimidinas, es decir. 5-fluorouracilo.

Oxaliplatin Actavis se administra como una infusión intravenosa de 2 a 6 horas en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para dar una concentración entre 0.2 mg / ml y 0.70 mg / ml; 0,70 mg / ml es la concentración más alta en la práctica clínica para una dosis de Oxaliplatin Actavis de 85 mg / m².

Oxaliplatin Actavis se utilizó principalmente en combinación con regímenes de infusión continua basados en 5-fluorouracilo. Para el programa de tratamiento de dos semanas se usaron 5 regímenes de fluorouracilo que combinan bolo e infusión continua.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal:

Oxaliplatin Actavis no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la dosis recomendada de Oxaliplatin Actavis es de 85 mg / m².

Insuficiencia hepática :

En un estudio de fase I que incluyó a pacientes con varios niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecían estar relacionadas con enfermedades progresivas y pruebas de insuficiencia hepática al inicio del estudio. No se realizó un ajuste de dosis específico para pacientes con pruebas de función hepática anormales durante el desarrollo clínico.

Pacientes de edad avanzada :

No se observó aumento en las toxicidades severas cuando se usó Oxaliplatin Actavis como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. En consecuencia, no se requiere una adaptación de dosis específica para pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica:

No hay indicaciones relevantes para el uso de Oxaliplatin Actavis en niños. No se ha establecido la efectividad del agente único Oxaliplatin Actavis en las poblaciones pediátricas con tumores sólidos.

Método de administración

Oxaliplatin Actavis se administra por infusión intravenosa.

La administración de Oxaliplatin Actavis no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatin Actavis diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para dar una concentración no inferior a 0.2 mg / ml debe infundirse a través de una línea venosa central o vena periférica durante 2 a 6 horas.

La infusión de oxaliplatino Actavis siempre debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Instrucción de uso

Oxaliplatin Actavis debe diluirse antes de su uso. Solo se debe usar un diluyente de glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión..

En caso de extravasación, la administración debe suspenderse inmediatamente.

Oxaliplatin Actavis (inyección de oxaliplatino) debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El tratamiento adecuado de la terapia y las complicaciones solo es posible cuando hay disponibles instalaciones adecuadas de diagnóstico y tratamiento.

Dosis

Administre Oxaliplatin Actavis en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina cada 2 semanas. Para enfermedades avanzadas, se recomienda el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para uso adyuvante, se recomienda el tratamiento por un total de 6 meses (12 ciclos):

Día 1: Oxaliplatino Actavis 85 mg / m² infusión intravenosa en 250-500 ml 5% de inyección de dextrosa, USP y leucovorina 200 mg / m² infusión intravenosa en inyección de dextrosa al 5%, USP ambos dieron más de 120 minutos al mismo tiempo en bolsas separadas usando una línea Y, seguido de 5-fluorouracilo 400 mg / m² de bolo intravenoso administrado durante 2-4 minutos, seguido de infusión intravenosa de 5-fluorouracilo 600 mg / m² en inyección de dextrosa al 5% de 500 ml, USP (recomendado) como una infusión continua de 22 horas.

Día 2: Leucovorina 200 mg / m² infusión intravenosa durante 120 minutos, seguida de 5-fluorouracilo 400 mg / m² de bolo intravenoso administrado durante 2-4 minutos, seguido de 5-fluorouracilo 600 mg / m² de infusión intravenosa en 500 ml 5% de dextrosa, USP (recomendado) a.

Figura 1

La administración de Oxaliplatin Actavis no requiere prehidratación. Se recomienda la premedicación con antieméticos, incluidos los bloqueadores 5-HT3 con o sin dexametasona.

Para obtener información sobre 5-fluorouracilo y leucovorina, consulte los insertos del paquete respectivo.

Recomendaciones de modificación de dosis

Antes de los ciclos de terapia posteriores, los pacientes deben ser evaluados para detectar toxicidades clínicas y pruebas de laboratorio recomendadas. La prolongación del tiempo de infusión de Oxaliplatin Actavis de 2 horas a 6 horas puede mitigar las toxicidades agudas. No es necesario cambiar los tiempos de infusión de 5-fluorouracilo y leucovorina.

Terapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III

La neuropatía y otras toxicidades se calificaron utilizando la versión 1 de la escala NCI CTC.

Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, se debe considerar una reducción de la dosis de Oxaliplatin Actavis a 75 mg / m². Para pacientes con eventos neurosensoriales persistentes de grado 3, se debe considerar suspender la terapia. El régimen infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina no necesita ser alterado.

Se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatin Actavis a 75 mg / m² y de 5-fluorouracilo a 300 mg / m² en bolo y 500 mg / m² de infusión de 22 horas para pacientes después de la recuperación de gastrointestinal de grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico), o neutropenia de grado 4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta: neutrófilos ≥ 1.5 x 10⁹/ L y plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L .

Modificaciones de dosis en terapia en pacientes previamente no tratados y tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado

La neuropatía se calificó utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio. El NCI CTC calificó otras toxicidades como Versión 2.0.

Para los pacientes que experimentan eventos neurosensoriales persistentes de grado 2 que no se resuelven, se debe considerar una reducción de la dosis de Oxaliplatin Actavis a 65 mg / m². Para pacientes con eventos neurosensoriales persistentes de grado 3, se debe considerar suspender la terapia. El régimen de 5-fluorouracilo / leucovorina no necesita ser alterado.

Se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatin Actavis a 65 mg / m² y 5-fluorouracilo en un 20% (bolo de 300 mg / m² y infusión de 22 horas de 500 mg / m²) para los pacientes después de la recuperación de un grado 3/4 gastrointestinal (a pesar del tratamiento profiláctico), o neutropenia de grado 4, o neutropenia de grado 4. La siguiente dosis debe retrasarse hasta: neutrófilos ≥ 1.5 x 10⁹/ L y plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L .

Modificaciones de dosis en terapia para pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, la dosis recomendada de Oxaliplatin Actavis es de 85 mg / m². En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada de Oxaliplatin Actavis debe reducirse a 65 mg / m².

Preparación de solución de infusión

No congele ni proteja de la luz la solución concentrada.

Nunca se debe realizar una dilución final con una solución de cloruro de sodio u otras soluciones que contengan cloruro.

La solución debe diluirse aún más en una solución de infusión de 250-500 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP .

Después de la dilución con 250-500 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP, la vida útil es 6 horas a temperatura ambiente [20-25 ° C (68-77 ° F)] o hasta 24 horas bajo refrigeración [2-8 ° C (36-46 ° F)]. Después de la dilución final, no se requiere protección contra la luz.

Oxaliplatin Actavis es incompatible en solución con medicamentos alcalinos o medios (como soluciones básicas de 5-fluorouracilo) y no debe mezclarse con estos ni administrarse simultáneamente a través de la misma línea de infusión. La línea de infusión debe enjuagarse con una inyección de dextrosa al 5%, USP antes de la administración de cualquier medicamento concomitante.

Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración y desecharse si están presentes.

Las agujas o los conjuntos de administración intravenosa que contienen piezas de aluminio que pueden entrar en contacto con Oxaliplatin Actavis no deben usarse para la preparación o mezcla del medicamento. Se ha informado que el aluminio causa degradación de los compuestos de platino.

Oxaliplatin Actavis está contraindicado en pacientes que:

- están amamantando

- tener mielosupresión antes de comenzar el primer curso, como lo demuestran los neutrófilos basales <2x10⁹/ ly / o recuento de plaquetas de <100x10⁹l

- tener una neuropatía sensible periférica con deterioro funcional antes del primer curso

- tiene una función renal gravemente deteriorada (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min).

Oxaliplatin Actavis no debe administrarse a pacientes con antecedentes de alergia conocida a Oxaliplatin Actavis u otros compuestos de platino.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada deben ser monitoreados de cerca para detectar reacciones adversas y la dosis ajustada de acuerdo con la toxicidad.

Reacciones de hipersensibilidad

Se debe garantizar una vigilancia especial para los pacientes con antecedentes de manifestaciones alérgicas a otros productos que contienen platino. En caso de manifestaciones anafilácticas, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de Oxaliplatin Actavis está contraindicada. Se han informado reacciones cruzadas, a veces fatales, con todos los compuestos de platino.

En caso de extravasación de Oxaliplatin Actavis, la infusión debe detenerse de inmediato e iniciarse el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos

La toxicidad neurológica de Oxaliplatin Actavis debe controlarse cuidadosamente, especialmente si se administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se debe realizar un examen neurológico antes de cada administración y periódicamente a partir de entonces.

Para los pacientes que desarrollan disestesia laringofaríngea aguda, durante o dentro de las horas posteriores a la infusión de 2 horas, la próxima infusión de Oxaliplatino Actavis debe administrarse durante 6 horas.

Neuropatía periférica

Si se presentan síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el siguiente ajuste de dosis recomendado de Oxaliplatin Actavis debe basarse en la duración y la gravedad de estos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son problemáticos, la dosis posterior de Oxaliplatin Actavis debe reducirse de 85 a 65 mg / m² (configuración metastásica) o 75 mg / m² (configuración adyuvante)

- si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el próximo ciclo, la dosis posterior de Oxaliplatin Actavis debe reducirse de 85 a 65 mg / m² (configuración metastásica) o 75 mg / m² (configuración adyuvante)

- si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el próximo ciclo, Oxaliplatin Actavis debe suspenderse

- si estos síntomas mejoran después de la interrupción de la terapia con Oxaliplatin Actavis, se puede considerar la reanudación de la terapia.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después del final del tratamiento. Las parestesias o parestesias moderadas localizadas que pueden interferir con las actividades funcionales pueden persistir después de hasta 3 años después de la interrupción del tratamiento en el entorno adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía reversible posterior) en pacientes que reciben Oxaliplatin Actavis en quimioterapia combinada. RPLS es una afección neurológica rara, reversible y de rápida evolución, que puede incluir convulsiones, hipertensión, dolor de cabeza, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación por imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética (imágenes de resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y cambios hematológicos

La toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas y vómitos, garantiza una terapia antiemética profiláctica y / o terapéutica.

La deshidratación, el íleo paralítico, la obstrucción intestinal, la hipocalemia, la acidosis metabólica y la insuficiencia renal pueden ser causadas por diarrea / emesis severa, particularmente cuando se combina Oxaliplatino Actavis con 5-fluorouracilo.

Se han notificado casos de isquemia intestinal, incluidos resultados fatales, con el tratamiento con Oxaliplatin Actavis. En caso de isquemia intestinal, se debe suspender el tratamiento con Oxaliplatin Actavis e iniciar las medidas apropiadas.

Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos <1.5x10⁹/ lo plaquetas <50x10⁹/ l), la administración del próximo curso de terapia debe posponerse hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo con diferencial de glóbulos blancos antes del inicio de la terapia y antes de cada curso posterior. Los efectos mielosupresores pueden ser aditivos para los de la quimioterapia concomitante. El paciente con mielosupresión severa y persistente tiene un alto riesgo de complicaciones infecciosas. Se han notificado sepsis, sepsis neutropénica y shock séptico en pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis, incluidos resultados fatales. Si ocurre alguno de estos eventos, Oxaliplatin Actavis debe suspenderse.

Los pacientes deben estar adecuadamente informados del riesgo de diarrea / emesis, mucositis / estomatitis y neutropenia después de Oxaliplatin Actavis y la administración de 5-fluorouracilo para que puedan comunicarse urgentemente con su médico tratante para un tratamiento adecuado.

Si la mucositis / estomatitis ocurre con o sin neutropenia, el siguiente tratamiento debe retrasarse hasta la recuperación de la mucositis / estomatitis hasta el grado 1 o menos y / o hasta que el recuento de neutrófilos sea> 1.5 x 10⁹/l.

Para Oxaliplatin Actavis combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), deben aplicarse los ajustes de dosis habituales para las toxicidades asociadas a 5-fluorouracilo.

Si diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos <1.0x10⁹/ l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínicamente o microbiológicamente documentada con un recuento absoluto de neutrófilos <1.0 x 10⁹/ L, temperatura> 38.3 ° C o una temperatura sostenida> 38 ° C durante más de una hora), o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas <50x10⁹/ l), la dosis de Oxaliplatin Actavis debe reducirse de 85 a 65 mg / m² (ajuste metastásico) o 75 mg / m² (ajuste adyuvante), además de cualquier reducción de dosis de 5-fluorouracilo requerida.

Pulmonar

En el caso de síntomas respiratorios inexplicables como tos no productiva, disnea, crujidos o infiltrados pulmonares radiológicos, Oxaliplatin Actavis debe suspenderse hasta que las investigaciones pulmonares adicionales excluyan una enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos de la sangre

El síndrome hemolítico-urémico (SUH) es un efecto secundario potencialmente mortal (frecuencia no conocida). Oxaliplatin Actavis debe suspenderse a los primeros signos de cualquier evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como la caída rápida de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre, o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible con la interrupción de la terapia y puede ser necesaria la diálisis. Se ha informado de coagulación intravascular diseminada (CID), incluidos resultados fatales, en asociación con el tratamiento con Oxaliplatin Actavis. Si DIC está presente, se debe suspender el tratamiento con Oxaliplatin Actavis y se debe administrar el tratamiento adecuado.

QT prolongación

La prolongación del intervalo QT puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluida Torsade de Pointes, que puede ser fatal. El intervalo QT debe controlarse de manera regular antes y después de la administración de Oxaliplatin Actavis. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QT, aquellos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y aquellos con trastornos electrolíticos como hipocalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del intervalo QT, se debe suspender el tratamiento con Oxaliplatin Actavis.

Rabdomiólisis

Se ha informado rabdomiólisis en pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis, incluidos resultados fatales. En caso de dolor muscular e hinchazón, en combinación con debilidad, fiebre u orina oscura, se debe suspender el tratamiento con Oxaliplatin Actavis. Si se confirma la rabdomiólisis, se deben tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si los medicamentos asociados con la rabdomiólisis se administran concomitantemente con Oxaliplatin Actavis.

Úlcera gastrointestinal / úlcera gastrointestinal hemorragia y perforación

El tratamiento con Oxaliplatin Actavis puede causar úlcera gastrointestinal y posibles complicaciones, como hemorragia gastrointestinal y perforación, que pueden ser fatales. En caso de úlcera gastrointestinal, se debe suspender el tratamiento con Oxaliplatin Actavis y tomar las medidas apropiadas.

Hepático

En caso de resultados anormales de la prueba de función hepática o hipertensión portal que obviamente no es el resultado de metástasis hepáticas, se deben considerar casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por fármacos.

Embarazo

Fertilidad

Se observaron efectos genotóxicos con Oxaliplatin Actavis en los estudios preclínicos. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes varones tratados con Oxaliplatin Actavis que no engendren un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que busquen asesoramiento sobre la conservación de los espermatozoides antes del tratamiento porque Oxaliplatin Actavis puede tener un efecto antifertilidad que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con Oxaliplatin Actavis y deben usar un método anticonceptivo eficaz.

Efectos inmunosupresores / mayor susceptibilidad a infecciones :

La administración de vacunas vivas o atenuadas en vivo en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido Oxaliplatin Actavis, puede provocar infecciones graves o fatales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en pacientes que reciben Oxaliplatin Actavis. Se pueden administrar vacunas asesinadas o inactivadas; sin embargo, la respuesta a tales vacunas puede verse disminuida.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Reacciones alérgicas

Ver ADVERTENCIA A BORRADO

Se ha observado hipersensibilidad de grado 3/4, incluidas reacciones anafilácticas / anafilactoides, a Oxaliplatino Actavis en el 2-3% de los pacientes con cáncer de colon. Estas reacciones alérgicas que pueden ser fatales pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración y en cualquier ciclo, y fueron similares en naturaleza y gravedad a las reportadas con otros compuestos que contienen platino, como erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito y, rara vez, broncoespasmo e hipotensión. Los síntomas asociados con las reacciones de hipersensibilidad informadas en los pacientes no tratados previamente fueron urticaria, prurito, enrojecimiento de la cara, diarrea asociada con infusión de oxaliplatino, dificultad para respirar, broncoespasmo, diaforesis, dolores en el pecho, hipotensión, desorientación y síncope. Estas reacciones generalmente se manejan con epinefrina estándar, corticosteroides, terapia antihistamínica y requieren la interrupción de la terapia. El desafío está contraindicado en estos pacientes. Se han informado muertes relacionadas con medicamentos asociadas con compuestos de platino por anafilaxia.

Toxicidad neurológica

Neuropatía

Oxaliplatin Actavis está asociado con dos tipos de neuropatía:

Una neuropatía sensorial aguda, reversible, principalmente periférica, de inicio temprano, que ocurre dentro de las horas o uno o dos días posteriores a la dosificación, que se resuelve dentro de los 14 días y que con frecuencia se repite con una dosificación adicional. Los síntomas pueden precipitarse o exacerbarse por la exposición a temperatura fría u objetos fríos y generalmente se presentan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia en las manos, los pies, el área perioral o la garganta. También se ha observado espasmo de la mandíbula, sensación anormal de la lengua, disartria, dolor ocular y sensación de presión torácica. El patrón agudo y reversible de la neuropatía sensorial se observó en aproximadamente el 56% de los pacientes del estudio que recibieron Oxaliplatin Actavis con 5-fluorouracilo / leucovorina. En cualquier ciclo individual se observó neurotoxicidad aguda en aproximadamente el 30% de los pacientes. En pacientes adyuvantes, el ciclo medio de inicio de la neuropatía sensorial periférica de grado 3 fue de 9 en los pacientes tratados previamente, el número medio de ciclos administrados en el Oxaliplatin Actavis con el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina fue de 6.

Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea observado en el 1-2% (grado 3/4) de pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado y los pacientes tratados previamente, se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea, sin laringospasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias). Se debe evitar el hielo (mucositis profilaxis) durante la infusión de Oxaliplatino Actavis porque la temperatura fría puede exacerbar los síntomas neurológicos agudos.

Una neuropatía sensorial persistente (> 14 días), principalmente periférica, que generalmente se caracteriza por parestesias, disestesias, hipoestesias, pero también puede incluir déficits en la propiocepción que pueden interferir con las actividades diarias (p. Ej., escritura, botones, deglución y dificultad para caminar desde la propiocepción deteriorada). Estas formas de neuropatía ocurrieron en el 48% de los pacientes del estudio que recibieron Oxaliplatin Actavis con 5-fluorouracilo / leucovorina. La neuropatía persistente puede ocurrir sin ningún evento previo de neuropatía aguda. La mayoría de los pacientes (80%) que desarrollaron neuropatía persistente de grado 3 progresaron de eventos anteriores de grado 1 o 2. Estos síntomas pueden mejorar en algunos pacientes tras la interrupción de Oxaliplatin Actavis.

En el ensayo adyuvante de cáncer de colon, la neuropatía se calificó utilizando un módulo prelistado derivado de la sección Neuro-Sensorial de la escala de Criterios de Toxicidad Común (NCI CTC) del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 1, de la siguiente manera:

Tabla 1: Clasificación NCI CTC para neuropatía en pacientes adyuvantes

Se informó neuropatía sensorial periférica en pacientes adyuvantes tratados con la combinación de Oxaliplatin Actavis con una frecuencia del 92% (todos los grados) y del 13% (grado 3). En el seguimiento de 28 días después del último ciclo de tratamiento, El 60% de todos los pacientes tenían alguna calificación (Grado 1 = 40%, Grado 2 = 16%, Grado 3 = 5%) neuropatía sensorial periférica disminuyendo al 39% a los 6 meses de seguimiento (Grado 1 = 31%, Grado 2 = 7%, Grado 3 = 1%) y 21% a los 18 meses de seguimiento (Grado 1 = 17%, Grado 2 = 3%, Grado 3 = 1%).

En los estudios avanzados sobre el cáncer colorrectal, la neuropatía se calificó utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio, que era diferente de la escala NCI CTC, Versión 2.0 (ver abajo).

Tabla 2: Escala de clasificación para parestesias / disestesias en pacientes avanzados con cáncer colorrectal

En general, se informó neuropatía en pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado en 82% (todos los grados) y 19% (grado 3/4), y en pacientes tratados previamente en 74% (todos los grados) y 7% (grado 3 / 4) eventos. La información sobre la reversibilidad de la neuropatía no estaba disponible en el ensayo para pacientes que no habían sido tratados previamente por cáncer colorrectal.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Se ha observado el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS, también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía reversible posterior) en ensayos clínicos (<0.1%) y experiencia posterior a la comercialización. Los signos y síntomas de RPLS pueden ser dolor de cabeza, alteración del funcionamiento mental, convulsiones, visión anormal desde la desenfreno hasta la ceguera, asociada o no con hipertensión. El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación por imagen cerebral.

Neutropenia severa

Se produjo neutropenia de grado 3 o 4 en el 41-44% de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con Oxaliplatin Actavis en combinación con 5-flurouracilo (5-FU) y leucovorina en comparación con el 5% con 5-FU más leucovorina sola. Se han notificado sepsis, sepsis neutropénica y shock séptico en pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis, incluidos resultados fatales.

Retraso de Oxaliplatin Actavis hasta que los neutrófilos sean ≥ 1.5 x 10⁹/L. Retenga Oxaliplatin Actavis para sepsis o shock séptico. La dosis reduce Oxaliplatin Actavis después de la recuperación de neutropenia de grado 4 o neutropenia febril.

Toxicidad pulmonar

Oxaliplatin Actavis se ha asociado con fibrosis pulmonar (<1% de los pacientes del estudio), que puede ser fatal. La incidencia combinada de tos y disnea fue del 7,4% (cualquier grado) y <1% (grado 3) sin eventos de grado 4 en el brazo de oxaliplatino Actavis más 5-fluorouracilo / leucovorina infusional en comparación con 4.5% (cualquier grado) y no hay eventos de grado 3 y 0.1% de grado 4 en el brazo infusional de 5fluorouracilo / leucovorina sola en pacientes con cáncer de colon adyuvante. En este estudio, un paciente murió de neumonía eosinofílica en el brazo combinado de Oxaliplatino Actavis. La incidencia combinada de tos, disnea e hipoxia fue del 43% (cualquier grado) y 7% (grado 3 y 4) en el brazo de oxaliplatino Actavis más 5-fluorouracilo / leucovorina en comparación con el 32% (cualquier grado) y 5% (grado 3 y 4) en el brazo de irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina de duración desconocida para pacientes con cáncer colorrectal no tratado previamente. En caso de síntomas respiratorios inexplicables, como tos no productiva, disnea, crujidos o infiltrados pulmonares radiológicos, Oxaliplatin Actavis debe suspenderse hasta que una investigación pulmonar adicional excluya la enfermedad pulmonar intersticial o la fibrosis pulmonar.

Hepatotoxicidad

Hepatotoxicidad como se evidencia en el estudio adyuvante, por el aumento de las transaminasas (57% vs. 34%) y fosfatasa alcalina (42% vs. 20%) se observó con mayor frecuencia en el brazo combinado de Oxaliplatino Actavis que en el brazo de control. La incidencia de aumento de bilirrubina fue similar en ambos brazos. Los cambios observados en las biopsias hepáticas incluyen: peliosis, hiperplasia regenerativa nodular o alteraciones sinusoidales, fibrosis perisinoidea y lesiones venooclusivas. Se deben considerar los trastornos vasculares hepáticos y, si corresponde, se deben investigar en caso de resultados anormales de la prueba de función hepática o hipertensión portal, que no puede explicarse por metástasis hepáticas.

Toxicidad cardiovascular

La prolongación del intervalo QT y las arritmias ventriculares, incluida la mortal Torsade de Pointes, se han informado en experiencias posteriores a la comercialización después de la administración de Oxaliplatino Actavis. Se recomienda la monitorización del ECG si la terapia se inicia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III y las anomalías electrolíticas. Corrija la hipocalemia o la hipomagnesemia antes de iniciar Oxaliplatin Actavis y controle estos electrolitos periódicamente durante la terapia. Evite Oxaliplatin Actavis en pacientes con síndrome de QT largo congénito.

Rabdomiólisis

Se ha informado rabdomiólisis, incluidos casos fatales, en pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis. Suspenda Oxaliplatin Actavis si se presentan signos o síntomas de rabdomiólisis..

Uso en el embarazo

Embarazo Categoría D

Oxaliplatin Actavis puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados de Oxaliplatin Actavis en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Oxaliplatin Actavis..

Pruebas de laboratorio recomendadas

Se recomienda un monitoreo estándar del recuento de glóbulos blancos con diferencial, hemoglobina, recuento de plaquetas y químicas sanguíneas (incluyendo ALT, AST, bilirrubina y creatinina) antes de cada ciclo de Oxaliplatino Actavis.

Ha habido informes durante el estudio y desde la vigilancia posterior a la comercialización del tiempo prolongado de protrombina e INR ocasionalmente asociado con hemorragia en pacientes que recibieron Oxaliplatin Actavis más 5-fluorouracilo / leucovorina mientras tomaban anticoagulantes. Los pacientes que reciben Oxaliplatin Actavis más 5-fluorouracilo / leucovorina y que requieren anticoagulantes orales pueden requerir un monitoreo más cercano.

Información de asesoramiento del paciente

Asesorar a los pacientes:

• Esperar los efectos secundarios de Oxaliplatin Actavis, particularmente sus efectos neurológicos, tanto los efectos agudos y reversibles como la toxicidad neurosensorial persistente. Se debe informar a los pacientes que la toxicidad neurosensorial aguda puede precipitarse o exacerbarse por la exposición a objetos fríos o fríos.
• Para evitar bebidas frías, use hielo y cubra la piel expuesta antes de la exposición a temperatura fría u objetos fríos.
• Del riesgo de recuentos bajos de células sanguíneas y de contactar a su médico de inmediato debe tener fiebre, particularmente si está asociado con diarrea persistente, o se desarrolla evidencia de infección.
• Para contactar a su médico si se producen vómitos persistentes, diarrea, signos de deshidratación, tos o dificultades respiratorias, o aparecen signos de reacción alérgica.
• Para tener precaución al conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios sobre los efectos de la capacidad de operar automóviles y máquinas; sin embargo, El tratamiento con oxaliplatino produce un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio pueden conducir a una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
• De los posibles efectos de las anomalías en la visión, en particular la pérdida de visión transitoria (reversible después de la interrupción del tratamiento), que puede afectar la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico del oxaliplatino. Oxaliplatino no fue mutagénico a las bacterias (prueba de Ames) sino que fue mutagénico a las células de mamíferos in vitro (Ensayo de linfoma de ratón L5178Y). Oxaliplatino fue clastogénico ambos in vitro (aberración cromosómica en linfocitos humanos) y in vivo (ensayo de micronúcleos de médula ósea del ratón).

En un estudio de fertilidad, las ratas macho recibieron oxaliplatino a 0, 0.5, 1 o 2 mg / kg / día durante cinco días cada 21 días durante un total de tres ciclos antes del apareamiento con las hembras que recibieron dos ciclos de oxaliplatino en el mismo horario. Una dosis de 2 mg / kg / día (menos de un séptimo de la dosis humana recomendada en una superficie corporal) no afectó la tasa de embarazo, pero causó mortalidad en el desarrollo (aumento de las resorciones tempranas, disminución de los fetos vivos, disminución de los nacimientos vivos) y retraso crecimiento (disminución del peso fetal).

Se observó daño testicular, caracterizado por degeneración, hipoplasia y atrofia en perros a los que se les administró oxaliplatino a 0,75 mg / kg / día x 5 días cada 28 días durante tres ciclos. No se identificó un nivel sin efecto. Esta dosis diaria es aproximadamente una sexta parte de la dosis humana recomendada en una superficie corporal.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Según la interacción directa con el ADN, Oxaliplatin Actavis puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados de Oxaliplatin Actavis en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas demostraron efectos adversos sobre la fertilidad y el desarrollo embrio-fetal a dosis maternas que estaban por debajo de la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben tratamiento con Oxaliplatin Actavis.

A las ratas preñadas se les administró oxaliplatino a menos de una décima parte de la dosis humana recomendada según el área de la superficie corporal durante los días de gestación 1-5 (preimplantación), 6-10 o 11-16 (durante la organogénesis). Oxaliplatino causó mortalidad en el desarrollo (aumento de las resorciones tempranas) cuando se administró en los días 6-10 y 11-16 y afectó negativamente el crecimiento fetal (aumento del peso fetal, retraso en la osificación) cuando se administró en los días 6-10. La administración de oxaliplatino a ratas macho y hembra antes del apareamiento resultó en una pérdida posterior a la implantación del 97% en animales que recibieron aproximadamente un séptimo de la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal.

Madres lactantes

No se sabe si Oxaliplatin Actavis o sus derivados se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Oxaliplatin Actavis, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la efectividad del oxaliplatino en niños. Oxaliplatino se ha probado en 2 ensayos de Fase 1 y 2 de Fase 2 en 235 pacientes de 7 meses a 22 años con tumores sólidos (ver más abajo) y no se observó actividad significativa.

En un estudio de Fase 1/2, se administró oxaliplatino como una infusión intravenosa de 2 horas en los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas (1 ciclo), durante un máximo de 6 ciclos, a 43 pacientes con tumores sólidos malignos refractarios o recaídos. , principalmente neuroblastoma y osteosarcoma. Veintiocho pacientes pediátricos en el estudio de Fase 1 recibieron oxaliplatino a 6 niveles de dosis a partir de 40 mg / m² con un aumento de 110 mg / m². La toxicidad limitante de la dosis (DLT) fue la neuropatía sensorial a la dosis de 110 mg / m². Quince pacientes recibieron oxaliplatino a una dosis de 90 mg / m² por vía intravenosa en la porción de Fase 2 del estudio. A esta dosis, la parestesia (60%, G3 / 4: 7%), la fiebre (40%, G3 / 4: 7%) y la trombocitopenia (40%, G3 / 4: 27%) fueron las principales reacciones adversas. No se observaron respuestas.

En un segundo estudio de Fase 1, se administró oxaliplatino a 26 pacientes pediátricos como una infusión intravenosa de 2 horas el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) a 5 niveles de dosis a partir de 100 mg / m² con una escalada a 160 mg / m², para un máximo de 6 ciclos. En una cohorte separada, se administró oxaliplatino 85 mg / m² el día 1 cada 2 semanas, para un máximo de 9 dosis. Los pacientes tenían tumores sólidos metastásicos o no resecables, principalmente neuroblastoma y ganglioneuroblastoma. No se observaron respuestas. El DLT fue neuropatía sensorial a la dosis de 160 mg / m². Según estos estudios, se utilizó oxaliplatino 130 mg / m² como infusión intravenosa de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) en estudios posteriores de Fase II. También se encontró tolerable una dosis de 85 mg / m² en el día 1 cada 2 semanas.

En un estudio de Fase 2, 43 pacientes pediátricos con tumores del SNC embrionarios recurrentes o refractarios recibieron oxaliplatino 130 mg / m² cada 3 semanas durante un máximo de 12 meses en ausencia de enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable. En pacientes <10 kg, la dosis de oxaliplatino utilizada fue de 4,3 mg / kg. Las reacciones adversas más comunes informadas fueron leucopenia (67%, G3 / 4: 12%), anemia (65%, G3 / 4: 5%), trombocitopenia (65%, G3 / 4: 26%), vómitos (65 %, G3 / 4: 7%), neutropenia (58% 16 4). Se observó una respuesta parcial.

En un segundo estudio de Fase 2, 123 pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes, incluyendo neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma o periférico PNET, ependimoma, rabdomyosarcoma, hepatoblastoma, astrocitoma de alta ley, Glioma del tallo cerebral, astrocitoma de bajo grado, tumor maligno de células germinales y otros tumores de interés recibieron oxaliplatino 130 mg / m² cada 3 semanas durante un máximo de 12 meses o 17 ciclos. En pacientes <12 meses de edad, la dosis de oxaliplatino utilizada fue de 4,3 mg / kg. Las reacciones adversas más comunes informadas fueron neuropatía sensorial (52%, G3 / 4: 12%), trombocitopenia (37%, G3 / 4: 17%), anemia (37%, G3 / 4: 9%), vómitos ( 26%, G3 / 4: 4%), ALT aumentó (26%). Se observaron dos respuestas parciales.

Los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable se han evaluado en 105 pacientes pediátricos durante el primer ciclo. El aclaramiento medio en pacientes pediátricos estimado por el análisis farmacocinético poblacional fue de 4.7 L / h. La variabilidad entre pacientes del aclaramiento de platino en pacientes con cáncer pediátrico fue del 41%. Los parámetros farmacocinéticos medios de platino en ultrafiltrado fueron Cmax de 0.75 ± 0.24 mcg / mL, AUC0-48 de 7.52 ± 5.07 mcg • h / ml y AUCinf de 8.83 ± 1.57 mcg • h / ml a 85 mg / m² de oxaliplatino y Cmax de 1.10 ± 0.43 mcg / mL, AUC 0-48 de 9.74 ± 2.52 mcg • h / ml y AUCinf de 17.3 ± 5.34 mcg • h / ml a 130 mg / m² de oxaliplatino.

Uso geriátrico

No se ha observado ningún efecto significativo de la edad sobre el aclaramiento del platino ultrafiltrable.

En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer de colon con terapia adyuvante, 723 pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina infusionales fueron <65 años y 400 pacientes fueron ≥ 65 años.

Un análisis descriptivo del subgrupo demostró que la mejora en DFS para el brazo combinado Oxaliplatin Actavis en comparación con el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina sola parecía mantenerse en todos los géneros. El efecto de Oxaliplatin Actavis en pacientes ≥ 65 años de edad no fue concluyente. Los tamaños de subgrupos insuficientes impidieron el análisis por raza. Los pacientes ≥ 65 años de edad que recibieron la terapia combinada Oxaliplatin Actavis experimentaron más granulocitopenia de grado 3-4 que los pacientes <65 años de edad (45% versus 39%).

En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer colorrectal avanzado de Oxaliplatin Actavis, 160 pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina fueron <65 años y 99 pacientes fueron ≥ 65 años. Se observaron las mismas mejoras de eficacia en la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión tumoral y la supervivencia general en los pacientes ≥ 65 años que en la población general del estudio. En el ensayo clínico aleatorizado de cáncer colorrectal avanzado de Oxaliplatin Actavis, 95 pacientes tratados con Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina fueron <65 años y 55 pacientes fueron ≥ 65 años. Las tasas de reacciones adversas generales, incluidos los eventos de grado 3 y 4, fueron similares en todos los brazos y dentro de los brazos en los diferentes grupos de edad en todos los estudios. La incidencia de diarrea, deshidratación, hipocalemia, leucopenia, fatiga y síncope fue mayor en pacientes ≥ 65 años. No se requirió ajuste a la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal

La exposición (AUC) del platino no unido en el ultrafiltrado plasmático tiende a aumentar en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución y una estrecha vigilancia cuando se administra Oxaliplatin Actavis a pacientes con insuficiencia renal. No es necesario reducir la dosis inicial de Oxaliplatino Actavis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 50-80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina = 30-49 ml / min). Sin embargo, la dosis inicial de Oxaliplatin Actavis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).

Resumen del perfil de seguridad

Los eventos adversos más frecuentes de Oxaliplatin Actavis en combinación con 5-fluorouracilo / ácido folínico (5-FU / FA) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (neuropatía sensorial periférica aguda y acumulativa a la dosis). En general, estos eventos adversos fueron más frecuentes y severos con Oxaliplatin Actavis y combinación de 5-FU / FA que con 5-FU / FA solo.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias informadas en la tabla a continuación se derivan de ensayos clínicos en entornos metastásicos y adyuvantes (que incluyeron 416 y 1108 pacientes respectivamente en los brazos de tratamiento con Oxaliplatin Actavis + 5-FU / FA) y de la experiencia posterior a la comercialización.

Las frecuencias en esta tabla se definen utilizando la siguiente convención: muy común (> 1/10) común (> 1/100, <1/10), poco común (> 1/1000, â ‰ ¤1 / 100), raro (> 1/10000, â ‰ ¤1/100), muy raro (.

Se dan más detalles después de la tabla.

* Ver la sección detallada a continuación

<

+ incluyendo resultados fatales

++ Alergias / reacciones alérgicas muy frecuentes, que ocurren principalmente durante la perfusión, a veces fatales. Las reacciones alérgicas comunes incluyen erupción cutánea, particularmente urticaria, conjuntivitis y rinitis. Las reacciones anafilácticas o anafilactoides comunes incluyen broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor en el pecho y shock anafiláctico. La hipersensibilidad retardada también se ha informado con Oxaliplatin Actavis horas o incluso días después de la infusión.

+++ Fiebre muy común, rigores (temblores), ya sea por infección (con o sin neutropenia febril) o posiblemente por mecanismo inmunológico.

++++ Se han informado reacciones en el lugar de la inyección que incluyen dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluida la necrosis, especialmente cuando Oxaliplatin Actavis se infunde a través de una vena periférica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Incidencia por paciente (%), por grado

Raras (> 1/10000, <1/1000)

Coagulación intravascular diseminada (CID), incluidos los resultados fatales.

Experiencia post marketing con frecuencia desconocida

Síndrome urémico hemolítico, pancitopenia autoinmune.

Infecciones e infestaciones

Incidencia por paciente (%), por grado

Experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida

Choque séptico, incluidos resultados fatales.

Trastornos del sistema inmunitario

Incidencia de reacciones alérgicas por paciente (%), por grado

Trastornos del sistema nervioso

La toxicidad limitante de la dosis de Oxaliplatin Actavis es neurológica. Implica una neuropatía periférica sensorial caracterizada por disestesia y / o parestesia de las extremidades con o sin calambres, a menudo provocada por el frío.

Estos síntomas ocurren en hasta el 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que generalmente retroceden entre los cursos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

El inicio del dolor y / o un trastorno funcional son indicaciones, dependiendo de la duración de los síntomas, para el ajuste de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento.

Este trastorno funcional incluye dificultades para ejecutar movimientos delicados y es una posible consecuencia del deterioro sensorial. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg / m² (10 ciclos) es aproximadamente del 10% y del 20% para una dosis acumulada de 1020 mg / m² (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se recuperan totalmente cuando se suspende el tratamiento. En el entorno adyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la interrupción del tratamiento, el 87% de los pacientes no tenían síntomas leves o no. Después de hasta 3 años de seguimiento, aproximadamente el 3% de los pacientes presentaron parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2.3%) o parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0.5%).

Se han informado manifestaciones neurosensoriales agudas. Comienzan dentro de las horas posteriores a la administración y a menudo ocurren al exponerse al frío. Generalmente se presentan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia. Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea ocurre en 1% - 2% de los pacientes y se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea / sensación de asfixia, sin ninguna evidencia objetiva de dificultad respiratoria (sin cianosis o hipoxia) o laringospasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en tales casos, los síntomas son rápidamente reversibles incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la infusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome. Ocasionalmente, otros síntomas que se han observado incluyen espasmo de la mandíbula / espasmos musculares / contracciones musculares involuntarias / espasmos musculares / mioclono, coordinación anormal / marcha anormal / ataxia / trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o el pecho / presión / molestias / dolor. Además, Las disfunciones del nervio craneal pueden estar asociadas con eventos mencionados anteriormente, o también ocurre como un evento aislado como la ptosis, diplopía, afonía / disfonía / ronquera, a veces descrito como parálisis de la cuerda vocal, sensación anormal de la lengua o disartria, a veces descrito como afasia, neuralgia trigémina / dolor facial / dolor ocular, disminución de la agudeza visual, trastornos del campo visual.

Se informaron otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida del reflejo tendón profundo y el signo de Lhermitte durante el tratamiento con Oxaliplatin Actavis. Se han informado casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia post marketing con frecuencia desconocida

Convulsión

Trastornos cardíacos

Experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida

Prolongación del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluida Torsade de Pointes, que puede ser fatal.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida :

Laringospasmo

Trastornos gastrointestinales

Incidencia por paciente (%), por grado

Se indica profilaxis y / o tratamiento con potentes agentes antieméticos.

La deshidratación, el íleo paralítico, la obstrucción intestinal, la hipocalemia, la acidosis metabólica y la insuficiencia renal pueden ser causadas por diarrea / emesis severa, particularmente cuando se combina Oxaliplatino Actavis con 5 fluorouracilos (5 FU).

Experiencia post marketing con frecuencia desconocida

Isquemia intestinal, incluidos los resultados fatales.

Úlcera gastrointestinal y perforación, que pueden ser fatales.

Trastornos hepatobiliares

Muy raro (â ‰ ¤ 1/10000)

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocida como enfermedad venooclusiva del hígado o manifestaciones patológicas relacionadas con dicho trastorno hepático, incluida la peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinoidea. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y / o aumento de las transaminasas.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida

Rabdomiólisis, incluidos los resultados fatales.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida

Vasculitis por hipersensibilidad.

Trastornos renales y urinarios

Muy raro (â ‰ ¤ 1/10000)

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Anafilaxia y reacciones alérgicas
• Neuropatía
• Neutropenia severa
• Toxicidades pulmonares
• Hepatotoxicidad
• Toxicidades cardiovasculares
• Rabdomiólisis

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Más de 1100 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III y más de 4,000 pacientes con cáncer colorrectal avanzado han sido tratados en estudios clínicos con Oxaliplatin Actavis. Las reacciones adversas más comunes en pacientes con cáncer de colon en etapa II o III que recibieron terapia adyuvante fueron neuropatía sensorial periférica, neutropenia, trombocitopenia, anemia, náuseas, aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina, diarrea, emesis, fatiga y estomatitis. Las reacciones adversas más comunes en pacientes no tratados y tratados previamente fueron neuropatías sensoriales periféricas, fatiga, neutropenia, náuseas, emesis y diarrea.

Terapia adyuvante combinada con Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional en pacientes con cáncer de colon

Mil ciento ocho pacientes con cáncer de colon en estadio II o III, que habían sufrido una resección completa del tumor primario, han sido tratados en un estudio clínico con Oxaliplatin Actavis en combinación con 5-fluorouracilo / leucovorina infusional. La incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4 fue del 70% en el brazo combinado de Oxaliplatin Actavis y del 31% en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. Las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación. La interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 15% de los pacientes que recibieron Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina infusional. Tanto 5fluorouracilo / leucovorina como Oxaliplatino Actavis están asociados con reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas. Cuando Oxaliplatin Actavis se administra en combinación con 5fluorouracilo / leucovorina infusional, aumenta la incidencia de estos eventos.

La incidencia de muerte dentro de los 28 días posteriores al último tratamiento, independientemente de la causalidad, fue del 0,5% (n = 6) tanto en la combinación de Oxaliplatino Actavis como en los brazos infusionales de 5-fluorouracilo / leucovorina, respectivamente. Las muertes dentro de los 60 días desde el inicio de la terapia fueron del 0.3% (n = 3) tanto en la combinación de Oxaliplatin Actavis como en los brazos infusionales de 5-fluorouracilo / leucovorina, respectivamente. En el brazo combinado de Oxaliplatin Actavis, 3 muertes se debieron a sepsis / sepsis neutropénica, 2 por hemorragia intracerebral y una por neumonía eosinofílica. En el brazo de 5-fluorouracilo / leucovorina, una muerte se debió al suicidio, 2 del síndrome de Steven-Johnson (1 paciente también tuvo sepsis), 1 causa desconocida, 1 infarto cerebral anóxico y 1 ruptura probable de la aorta abdominal.

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el ensayo clínico de cáncer de colon con terapia adyuvante por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el Oxaliplatin Actavis y el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para NCI grado 3/4 eventos con incidencias ≥ 1%.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes con cáncer de colon que reciben tratamiento adyuvante (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el ensayo clínico de cáncer de colon con terapia adyuvante por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el Oxaliplatin Actavis y el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1% NCI grado 3/4 eventos.

Tabla 4: Reacciones adversas notificadas en pacientes con cáncer de colon que reciben tratamiento adyuvante (≥ 5% de todos los pacientes, pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)

Aunque los eventos específicos pueden variar, la frecuencia general de reacciones adversas fue similar en hombres y mujeres y en pacientes <65 y ≥ 65 años. Sin embargo, los siguientes eventos de grado 3/4 fueron más comunes en las mujeres: diarrea, fatiga, granulocitopenia, náuseas y vómitos. En pacientes ≥ 65 años, la incidencia de diarrea de grado 3/4 y granulocitopenia fue mayor que en pacientes más jóvenes. Los tamaños de subgrupos insuficientes impidieron el análisis de la seguridad por raza. Las siguientes reacciones adversas adicionales se informaron en ≥ 2% y <5% de los pacientes en el Oxaliplatin Actavis y el brazo combinado infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina (enumerado en orden decreciente de frecuencia): dolor, leucopenia, disminución de peso, tos.

El número de pacientes que desarrollaron neoplasias malignas secundarias fue similar; 62 en el brazo combinado de Oxaliplatino Actavis y 68 en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. Un análisis exploratorio mostró que el número de muertes por neoplasias secundarias fue de 1.96% en el brazo combinado de Oxaliplatin Actavis y de 0.98% en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. Además, el número de muertes cardiovasculares fue del 1,4% en el brazo combinado de Oxaliplatin Actavis en comparación con el 0,7% en el brazo infusional de 5-fluorouracilo / leucovorina. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado

Doscientos cincuenta y nueve pacientes fueron tratados en el brazo combinado de Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina del ensayo aleatorizado en pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado. El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación. Tanto el 5-fluorouracilo como el Oxaliplatino Actavis están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando Oxaliplatin Actavis se administra en combinación con 5-fluorouracilo, aumenta la incidencia de estos eventos.

La incidencia de muerte dentro de los 30 días posteriores al tratamiento en el estudio avanzado de cáncer colorrectal no tratado, independientemente de la causalidad, fue del 3% con Oxaliplatin Actavis y la combinación de 5-fluorouracilo / leucovorina, del 5% con irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina, y 3% con Oxaliplatin Actavis más irinoteco. Las muertes dentro de los 60 días desde el inicio de la terapia fueron del 2.3% con Oxaliplatin Actavis y la combinación de 5-fluorouracilo / leucovorina, 5.1% con irinotecán más 5-fluorouracilo / leucovorina, y 3.1% con Oxaliplatin Actavis más irinotecán. La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio avanzado de cáncer colorrectal no tratado previamente por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el Oxaliplatin Actavis y el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para eventos de grado 3/4 con incidencias ≥ 1%.

Tabla 5: Reacciones adversas notificadas en pacientes no tratados previamente para el ensayo clínico avanzado de cáncer colorrectal (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio avanzado de cáncer colorrectal no tratado previamente por sistema corporal y disminución del orden de frecuencia en el Oxaliplatin Actavis y el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1% NCI Grado 3/4 eventos.

Tabla 6: Reacciones adversas notificadas en pacientes no tratados previamente para el ensayo clínico avanzado de cáncer colorrectal (≥ 5% de todos los pacientes pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)

Las reacciones adversas fueron similares en hombres y mujeres y en pacientes <65 y ≥ 65 años, pero los pacientes mayores pueden haber sido más susceptibles a la diarrea, la deshidratación, la hipocalemia, la leucopenia, la fatiga y el síncope. Las siguientes reacciones adversas adicionales, al menos posiblemente relacionado con el tratamiento y potencialmente importante, se informaron en ≥ 2% y <5% de los pacientes en el brazo combinado de Oxaliplatino Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina (enumerado en orden decreciente de frecuencia): metabólico, neumonitis, infección del catéter, vértigo, tiempo de protrombina, pulmonar, sangrado rectal, disuria, cambios de uñas, dolor en el pecho, dolor rectal, síncope, hipertensión, hipoxia, infección desconocida, dolor óseo, cambios de pigmentación, y urticaria.

Pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal avanzado

Cuatrocientos cincuenta pacientes (alrededor de 150 recibieron la combinación de Oxaliplatin Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina) fueron estudiados en un ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal refractario y recidivante. El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros estudios y las reacciones adversas en este ensayo se muestran en las tablas a continuación.

El trece por ciento de los pacientes en el brazo combinado de Oxaliplatino Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina y el 18% en el brazo de 5-fluorouracilo / leucovorina del estudio tratado previamente tuvieron que suspender el tratamiento debido a los efectos adversos relacionados con las reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas, o neuropatías. Tanto el 5-fluorouracilo como el Oxaliplatino Actavis están asociados con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando Oxaliplatin Actavis se administra en combinación con 5-fluorouracilo, aumenta la incidencia de estos eventos.

La incidencia de muerte dentro de los 30 días posteriores al tratamiento en el estudio tratado previamente, independientemente de la causalidad, fue del 5% con Oxaliplatin Actavis y la combinación de 5-fluorouracilo / leucovorina, del 8% con Oxaliplatin Actavis solo y del 7% con 5-fluorouracilo / leucovorina . De las 7 muertes ocurridas en el brazo combinado de Oxaliplatino Actavis y 5-fluorouracilo / leucovorina dentro de los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento, 3 pueden haber estado relacionados con el tratamiento, asociados con hemorragia gastrointestinal o deshidratación.

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio tratado previamente por sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el Oxaliplatin Actavis y el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para eventos de grado 3/4 con incidencias ≥ 1%. Esta tabla no incluye anormalidades hematológicas y químicas de la sangre; estos se muestran por separado a continuación.

Tabla 7: Reacciones adversas informadas en el ensayo clínico del cáncer colorrectal tratado anteriormente (≥ 5% de todos los pacientes y con eventos de grado 3/4 de NCI ≥ 1%)

La siguiente tabla proporciona reacciones adversas informadas en el estudio tratado previamente por sistema corporal y en orden decreciente de frecuencia en el Oxaliplatin Actavis y el brazo combinado de 5-fluorouracilo / leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% pero con incidencias <1% NCI Grado 3 / 4 eventos.

Tabla 8: Reacciones adversas informadas en el ensayo clínico del cáncer colorrectal tratado anteriormente (≥ 5% de todos los pacientes pero con eventos de grado 3/4 de NCI <1%)

No se conoce antídoto contra Oxaliplatin Actavis. En casos de sobredosis, se puede esperar una exacerbación de los eventos adversos. Se debe iniciar el monitoreo de los parámetros hematológicos y administrar un tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la sobredosis de Oxaliplatin Actavis. Además de la trombocitopenia, las complicaciones anticipadas de una sobredosis de Oxaliplatin Actavis incluyen reacción de hipersensibilidad, mielosupresión, náuseas, vómitos, diarrea y neurotoxicidad. Se han informado varios casos de sobredosis con Oxaliplatin Actavis. Las reacciones adversas observadas fueron trombocitopenia de grado 4 ( <25,000 / mm³) sin sangrado, anemia, neuropatía sensorial como la parestesia, disestesia, laringospasmo y espasmos musculares faciales, trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, estomatitis, flatulencia, abdomen agrandado y obstrucción intestinal de grado 4, Deshidratación de grado 4, disnea, sibilancias, dolor en el pecho, insuficiencia respiratoria, bradicardia severa y muerte.

Se debe controlar a los pacientes sospechosos de recibir una sobredosis y se debe administrar un tratamiento de apoyo. La dosis máxima de oxaliplatino que se ha administrado en una sola infusión es de 825 mg.

No se ha determinado la farmacocinética de compuestos activos individuales. La farmacocinética del platino ultrafiltrable, representando una mezcla de todos los no unidos, especies de platino activo e inactivo, Después de una infusión de Oxaliplatin Actavis de dos horas a 130 mg / m² cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos y Oxaliplatin Actavis a 85 mg / m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos son los siguientes:

Resumen de las estimaciones del parámetro farmacocinético de platino en ultrafiltrado después de múltiples dosis de Oxaliplatino Actavis a 85 mg / m² Cada dos semanas o a 130 mg / m² Cada tres semanas

AUC media_0-48y C_max los valores se determinaron en el ciclo 3 (85 mg / m²) o en el ciclo 5 (130 mg / m²).

AUC media, Vss, CL y CL_R0-48 los valores se determinaron en el ciclo 1.

C_finalC_max, AUC, AUC_0-48, Los valores de Vss y CL se determinaron mediante análisis no compartimental.

t_{1 / 2Î ±}t_{1 / 2β}y t_{1 / 2γ}, fueron determinados por análisis compartimental (Ciclos 1-3 combinados).

Al final de una infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, y el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en la orina. La unión irreversible a los glóbulos rojos y al plasma da como resultado vidas medias en estas matrices que están cerca del recambio natural de los glóbulos rojos y la albúmina sérica. No se observó acumulación en el ultrafiltrado plasmático después de 85 mg / m² cada dos semanas o 130 mg / m² cada tres semanas y se alcanzó el estado estacionario en el ciclo uno en esta matriz. La variabilidad entre sujetos e intra-sujeto es generalmente baja.

La biotransformación in vitro se considera el resultado de la degradación no enzimática y no hay evidencia de metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo de diaminociclohexano (DACH).

Oxaliplatin Actavis sufre una biotransformación extensa en pacientes, y ningún fármaco intacto fue detectable en el ultrafiltrado plasmático al final de una infusión de 2 h. Se han identificado varios productos de biotransformación citotóxicos, incluidas las especies de platino monocloro, dicloro y diaquo-DACH en la circulación sistémica junto con una serie de conjugados inactivos en puntos de tiempo posteriores. El platino se excreta predominantemente en la orina, con aclaramiento principalmente en las 48 horas posteriores a la administración. Para el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recuperó en la orina y <3% en las heces.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la disposición de Oxaliplatin Actavis se estudió en pacientes con diversos grados de función renal. Oxaliplatin Actavis se administró a una dosis de 85 mg / m² en el grupo control con una función renal normal (CLcr> 80 ml / min, n = 12) y en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50 a 80 ml / min, n = 13) y moderada (CLcr = 30 a 49 ml / min , n = 11) y a una dosis de 65 mg / m² en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml / min, n = 5). La exposición media fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y los datos de PK en el ciclo 1 se obtuvieron en 11, 13, 10 y 4 pacientes respectivamente.

Hubo un aumento en el ultrafiltrado de plasma (PUF) AUC de platino, AUC / dosis y una disminución en CL y Vss total y renal con insuficiencia renal creciente, especialmente en el (pequeño) grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: estimación puntual (90% CI) de las proporciones medias estimadas por estado renal versus función renal normal para AUC / dosis fueron 1.36 (1.08, 1.71) 2.34 (1.82, 3.01) y 4.81 (3.49, 6.64) para pacientes con insuficiencia renal leve y moderada y grave, respectivamente.

La eliminación de Oxaliplatin Actavis está significativamente correlacionada con el aclaramiento de creatinina. El total de PUF platino CL fue respectivamente 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33, 0.55) y 0.21 (0.15, 0.29) y para Vss respectivamente 0.52 (0.41, 0.65), 0.7 (0.59. Por lo tanto, el aclaramiento corporal total de platino de PUF se redujo en un 26% respectivamente en insuficiencia renal leve, 57% en moderada y 79% en pacientes con función normal.

El aclaramiento renal del platino PUF se redujo en pacientes con insuficiencia renal en un 30% en insuficiencia renal leve, 65% en moderada y 84% en insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con función normal.

Hubo un aumento en la vida media beta del platino PUF con un grado creciente de insuficiencia renal principalmente en el grupo severo. A pesar del pequeño número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de preocupación en pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse en cuenta al recetar Oxaliplatin Actavis en pacientes con insuficiencia renal.

Los derivados reactivos de oxaliplatino están presentes como una fracción del platino no unido en el ultrafiltrado de plasma. La disminución de los niveles de platino ultrafiltrable después de la administración de oxaliplatino es trifásica, caracterizada por dos fases de distribución relativamente cortas (t½α; 0,43 horas y t½β; 16,8 horas) y una fase de eliminación terminal larga (t½γ; 391 horas). Los parámetros farmacocinéticos obtenidos después de una infusión intravenosa única de 2 horas de Oxaliplatin Actavis a una dosis de 85 mg / m² expresada como platino ultrafiltrable fueron C max de 0.814 mcg / mL y volumen de distribución de 440 L .

La variabilidad entre pacientes e intrapacientes en la exposición ultrafiltrable al platino (AUC0-48hr) evaluada durante 3 ciclos fue moderada a baja (23% y 6%, respectivamente). No se ha establecido una relación farmacodinámica entre los niveles de ultrafiltrado de platino y la seguridad y eficacia clínicas.

Distribución

Al final de una infusión de Oxaliplatino Actavis durante 2 horas, aproximadamente el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica. El 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en la orina. En pacientes, la unión a proteínas plasmáticas del platino es irreversible y es superior al 90%. Las principales proteínas de unión son la albúmina y las gamma-globulinas. El platino también se une irreversiblemente y se acumula (aproximadamente 2 veces) en los eritrocitos, donde parece no tener actividad relevante. No se observó acumulación de platino en el ultrafiltrado plasmático después de 85 mg / m² cada dos semanas.

Metabolismo

El oxaliplatino sufre una biotransformación no enzimática rápida y extensa. No hay evidencia de metabolismo mediado por el citocromo P450 in vitro.

Se han observado hasta 17 derivados que contienen platino en muestras de ultrafiltrado en plasma de pacientes, incluidas varias especies citotóxicas (monocloro DACH platino, dicloro DACH platino y monoaquo y diaquo DACH platino) y una serie de especies conjugadas no citotóxicas.

Eliminación

La ruta principal de eliminación de platino es la excreción renal. A los cinco días después de una infusión única de Oxaliplatin Actavis durante 2 horas, la eliminación urinaria representó aproximadamente el 54% del platino eliminado, y la excreción fecal representó solo alrededor del 2%. El platino se eliminó del plasma a una velocidad (10-17 L / h) que fue similar o excedió la tasa promedio de filtración glomerular humana (TFG; 7,5 L / h). No hubo un efecto significativo del género en la eliminación del platino ultrafiltrable. El aclaramiento renal del platino ultrafiltrable está significativamente correlacionado con la TFG