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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 26.03.2022
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Restricciones de aplicación
Natri oxybutiras Kalceks solo se puede administrar a pacientes que participan en el programa REMS de Natri oxybutiras Kalcek.
Cataplejia en narcolepsia
La solución de Kalceks de oxibutiras de sodio (oxibato de sodio) para tomar está indicada para el tratamiento de la cataplejia en la narcolepsia.
Somnolencia diurna excesiva en narcolepsia
La solución de Kalceks de oxibutiras de sodio (oxibato de sodio) para tomar está indicada para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva (EDS) en la narcolepsia.
Los profesionales de la salud que prescriben Natri oxybutyras Kalceks deben registrarse en el programa REMS de Natri oxybutiras Kalcek y cumplir con los requisitos para el uso seguro de Natri oxybutiras Kalceks.
Información de dosificación
La dosis inicial recomendada es de 4.5 gramos (g) administrados por vía oral por noche en dos dosis divididas idénticas: 2.25 g antes de acostarse y 2.25 g tomados 2.5 a 4 horas después (ver Tabla 1). Aumente la dosis en 1.5 g por noche a intervalos semanales (adicionalmente 0.75 g antes de acostarse y 0.75 g tomados 2.5 a 4 horas después) al rango de dosis efectivo de 6 ga 9 g por noche por vía oral. Las dosis superiores a 9 g por noche no se han estudiado y normalmente no se deben administrar.
Tabla 1: Programa de dosis de Natri oxybutiras Kalcek (g = gramo)
Si la dosis nocturna total de un paciente es: | Antes de acostarse: | Tome 2.5 a 4 horas después : |
4.5 g por noche | 2,25 g | 2,25 g |
6 g por noche | 3 g | 3 g |
7,5 g por noche | 3,75 g | 3,75 g |
9 g por noche | 4.5 g | 4.5 g |
Instrucciones importantes para la administración
Tome la primera dosis de Natri oxybutiras Kalceks al menos 2 horas después de comer, ya que los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad de oxibato de sodio.
Prepare ambas dosis de Natri oxybutiras Kalceks antes de acostarse. Antes de tomar, cada dosis de Natri oxybutiras Kalceks debe diluirse con aproximadamente 1⁄4 de taza (aprox.. Los pacientes deben tomar ambas dosis de Natri oxybutiras Kalceks en la cama y acostarse inmediatamente después de la administración, ya que Natri oxybutiras Kalceks puede hacer que se duerma abruptamente sin sentir sueño primero. Los pacientes a menudo se duermen dentro de los 5 minutos posteriores a la toma de Natri oxybutiras Kalceks y generalmente se duermen dentro de los 15 minutos, aunque el tiempo que tarda un solo paciente en conciliar el sueño puede variar de una noche a otra. Los pacientes deben permanecer en la cama después de tomar la primera y segunda dosis y solo deben tomar la segunda dosis después de 2.5 a 4 horas después de la primera dosis. Los pacientes pueden necesitar ajustar una alarma para despertarse para la segunda dosis. Raramente los pacientes pueden conciliar el sueño hasta por 2 horas.
Cambio de dosis en pacientes con insuficiencia hepática
La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 2,25 g administrados por vía oral por noche en dos dosis divididas idénticas: aprox. 1,13 g antes de acostarse y aproximadamente 1,13 g tomados 2,5 a 4 horas después.
Ajuste de dosis Cuando se administra divalproex sodium al mismo tiempo
Se han observado interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas cuando se administra el oxibutiras sódico Kalceks con divalproex sódico. Para los pacientes que ya están estabilizados con Kalceks de Natri oxybutiras, se recomienda que la adición de divalproex sódico esté acompañada de una reducción inicial en la dosis nocturna de Kalceks de Natri oxybutiras en al menos un 20%. Para los pacientes que ya están tomando divalproex sódico, se recomienda usar una dosis inicial más baja de Natri oxybutiras Kalceks al introducir oxibutiras sódico. Los médicos prescriptivos deben controlar la respuesta del paciente y ajustar la dosis en consecuencia.
- Natrioxybutiras Kalceks está contraindicado en pacientes tratados con hipnóticos calmantes.
- Los pacientes no deben beber alcohol cuando usan Kalceks de Natri oxybutiras.
- Natrioxybutiras Kalceks está contraindicado en pacientes con deficiencia succínica de semialdehído deshidrogenasa. Este es un trastorno raro del metabolismo congénito, que se caracteriza variablemente por discapacidad mental, hipotensión y ataxia.
WARNHINWEISE
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VORSICHTSMAßNAHMEN
Depression des Zentralnervensystems
Natrii oxybutyras Kalceks ist ein zentrales Nervensystem (ZNS) depressivum. Alkohol und beruhigende Hypnotika sind bei Patienten kontraindiziert, die Natrii oxybutyras Kalceks verwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Natrii oxybutyras Kalceks mit anderen ZNS-Depressiva, einschließlich, aber nicht beschränkt auf opioidanalgetika, Benzodiazepine, sedierende Antidepressiva oder Antipsychotika, sedierende Antiepileptika, allgemeinanästhetika, Muskelrelaxantien und / oder illegale ZNS-Depressiva, kann das Risiko für Atemdepression, Hypotonie, starke Sedierung, Synkope und Tod erhöhen. Wenn die Anwendung dieser ZNS-Depressiva in Kombination mit Natrii oxybutyras Kalceks erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion oder ein absetzen eines oder mehrerer ZNS-Depressiva (einschließlich Natrii oxybutyras Kalceks) in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus, wenn Kurzfristige Verwendung eines opioids (e.g. post-oder perioperativ) erforderlich ist, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Natrii oxybutyras Kalceks in Betracht gezogen werden.
Gesundheitsdienstleister sollten Patienten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen warnen, einschließlich Autos oder Flugzeuge, bis Sie vernünftigerweise sicher sind, dass Natrii oxybutyras Kalceks Sie nicht nachteilig beeinflusst (e.g., Urteilsvermögen, denken oder Motorische Fähigkeiten beeinträchtigen). Patienten sollten mindestens 6 Stunden nach Einnahme der zweiten nächtlichen Dosis von Natrii oxybutyras Kalceks keine gefährlichen Berufe oder Aktivitäten ausüben, die vollständige geistige Wachsamkeit oder Motorische Koordination erfordern, Z. B. den Betrieb von Maschinen oder Kraftfahrzeugen oder das Fliegen eines Flugzeugs. Patienten sollten nach Beginn der Natrii oxybutyras Kalceks-Therapie und periodisch danach über ZNS-depressionsbedingte Ereignisse befragt werden.
Missbrauch und Missbrauch
Natrii oxybutyras Kalceks ist eine Schedule III kontrollierte Substanz. Der Wirkstoff von Natrii oxybutyras Kalceks, natriumoxybat oder gamma-hydroxybutyrat (GHB), ist eine Schedule I kontrollierte Substanz. Missbrauch von illegalem GHB, entweder allein oder in Kombination mit anderen ZNS-Depressiva, ist mit ZNS-Nebenwirkungen verbunden, einschließlich Anfall, Atemdepression, Abnahme des Bewusstseins, Koma und Tod. Der schnelle Beginn der Sedierung in Verbindung mit den amnestischen Merkmalen von Natrii oxybutyras Kalceks, insbesondere in Kombination mit Alkohol, hat sich für den Freiwilligen und unfreiwilligen Benutzer als gefährlich erwiesen (e.g., angriffsopfer). Da über illegalen Gebrauch und Missbrauch von GHB berichtet wurde, ärzte sollten Patienten sorgfältig auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und solchen Patienten genau Folgen, beobachten Sie Sie auf Anzeichen von Missbrauch oder Missbrauch von GHB (e.g. Zunahme der Größe oder Häufigkeit der Dosierung, drogensuchverhalten, vorgetäuschte Kataplexie).
Natrii oxybutyras Kalceks REMS-Programm
Aufgrund der Risiken von Depressionen und Missbrauch/Missbrauch des Zentralnervensystems ist Natrii oxybutyras Kalceks nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm namens Natrii oxybutyras Kalceks REMS-Programm verfügbar.
Erforderliche Komponenten des Natrii oxybutyras Kalceks REMS-Programms umfassen:
- Gesundheitsdienstleister, die Natrii oxybutyras Kalceks verschreiben, sind speziell zertifiziert
- Natrii oxybutyras Kalceks wird nur von der zentralapotheke abgegeben, die speziell zertifiziert ist
- Natrii oxybutyras Kalceks wird nur an Patienten ausgegeben und versendet, die im Natrii oxybutyras kalceks REMS-Programm eingeschrieben sind mit Dokumentation der sicheren Verwendung
Weitere Informationen finden Sie unter www.Natrii oxybutyras KalceksREMS.com oder 1-866-Natrii oxybutyras Kalceks88® (1-866-9973688).
Atemdepression Und Schlafstörungen
Natrii oxybutyras Kalceks kann den atemantrieb beeinträchtigen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion. Bei überdosierungen wurde eine lebensbedrohliche Atemdepression berichtet.
In einer Studie zur Beurteilung der respiratorisch-depressiven Wirkungen von Natrii oxybutyras Kalceks in Dosen von bis zu 9 g pro Nacht bei 21 Patienten mit Narkolepsie wurden in der gesamten Gruppe keine dosisbedingten Veränderungen der Sauerstoffsättigung nachgewiesen. Einer der vier Patienten mit vorbestehender, mittelschwerer bis schwerer Schlafapnoe hatte während der Behandlung eine signifikante Verschlechterung des Apnoe/hypopnoe-index.
In einer Studie, in der die Auswirkungen von Natrii oxybutyras Kalceks 9 g pro Nacht bei 50 Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe untersucht wurden, erhöhte Natrii oxybutyras Kalceks den Schweregrad der schlafstörten Atmung nicht und beeinträchtigte die Durchschnittliche Dauer und schwere der sauerstoffentsättigung nicht insgesamt. Es gab jedoch einen signifikanten Anstieg der Anzahl zentraler Apnoen bei Patienten, die Natrii oxybutyras Kalceks Einnahmen, und klinisch signifikante sauerstoffentsättigung (≤ 55%) wurde bei drei Patienten (6%) nach Natrii oxybutyras Kalceks-Verabreichung gemessen, wobei sich ein patient aus der Studie zurückzog und zwei nach einzelnen kurzen entsättigungsfällen fortsetzten. Verschreibende ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei der Verabreichung von Natrii oxybutyras Kalceks erhöhte zentrale Apnoen und klinisch relevante entsättigungsereignisse beobachtet wurden.
In klinischen Studien an 128 Patienten mit Narkolepsie hatten zwei Probanden eine Tiefe ZNS-depression, die sich nach unterstützenden atemwegsinterventionen auflöste. Zwei andere Patienten Gaben natriumoxybat wegen schwerer Atembeschwerden und einer Zunahme der obstruktiven Schlafapnoe ab. In zwei kontrollierten Studien zur Beurteilung polysomnographischer (PSG) Maßnahmen bei Patienten mit Narkolepsie wurden 40 von 477 Patienten mit einem baseline-Apnoe/hypopnoe-index von 16 bis 67 Ereignissen pro Stunde aufgenommen, was auf eine leichte bis schwere Schlafstörung hindeutet Atmung. Keiner der 40 Patienten hatte eine klinisch signifikante Verschlechterung der Atemfunktion, gemessen durch Apnoe / hypopnoe-index und Pulsoximetrie in Dosen von 4.5 g bis 9 g pro Nacht.
Verschreibende ärzte sollten sich bewusst sein, dass schlafbedingte Atemstörungen bei übergewichtigen Patienten und bei postmenopausalen Frauen, die keine Hormonersatztherapie erhalten, sowie bei Patienten mit Narkolepsie häufiger auftreten.
Depression Und Suizidalität
In klinischen Studien bei Patienten mit Narkolepsie (n=781) gab es zwei Selbstmorde und zwei Selbstmordversuche bei mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelten Patienten, darunter drei Patienten mit einer depressiven psychiatrischen Störung in der Vorgeschichte. Von den beiden Selbstmorden verwendete ein patient Natrii oxybutyras Kalceks in Verbindung mit anderen Medikamenten. Natrii oxybutyras Kalceks war nicht am zweiten Selbstmord beteiligt. Nebenwirkungen von Depressionen wurden von 7% der 781 mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelten Patienten mit vier Patienten (< 1%) absetzen wegen depression. In den meisten Fällen war keine änderung der Behandlung mit Natrii oxybutyras Kalceks erforderlich.
In einer kontrollierten Studie, bei der Patienten randomisiert zu festen Dosen von 3 g, 6 g oder 9 g pro Nacht Natrii oxybutyras Kalceks oder placebo, gab es ein einzelnes Ereignis von depression bei der 3 g pro Nacht Dosis. In einer anderen kontrollierten Studie mit Patienten, die ab einer Anfangsdosis von 4, 5 g pro Nacht titriert wurden, traten Depressionen auf 1 (1.7%), 1 (1.5%), 2 (3.2%), und 2 (3,6%) für das placebo, 4,5 g, 6 g und 9 g pro Nacht Dosen.
Das auftreten von Depressionen bei Patienten, die mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelt werden, erfordert eine sorgfältige und sofortige Bewertung. Patienten mit einer früheren Vorgeschichte einer depressiven Erkrankung und/oder eines selbstmordversuchs sollten sorgfältig auf das auftreten depressiver Symptome während der Einnahme von Natrii oxybutyras Kalceks überwacht werden.
andere Verhaltensbedingte oder Psychiatrische Nebenwirkungen
Während klinischer Studien mit Narkolepsie erlebten 3% der 781 mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelten Patienten Verwirrung, wobei die Inzidenz im Allgemeinen mit der Dosis zunahm.
Weniger als 1% der Patienten haben das Medikament wegen Verwirrung abgesetzt. Verwirrung wurde bei allen empfohlenen Dosen von 6 g bis 9 g pro Nacht berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der die Patienten randomisiert auf Feste tägliche gesamtdosen von 3 g, 6 g oder 9 g pro Nacht oder placebo untersucht wurden, wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Verwirrung nachgewiesen, wobei 17% der Patienten bei 9 G pro Nacht Verwirrung erlitten. In allen Fällen in dieser kontrollierten Studie löste sich die Verwirrung bald nach Beendigung der Behandlung auf. In Versuch 3, wo natriumoxybat von einer anfänglichen 4 titriert wurde.5 g pro nachtdosis, bei einem Patienten gab es ein einzelnes verwirrungsereignis bei der 9 g pro nachtdosis. In der Mehrzahl der Fälle in allen klinischen Studien bei Narkolepsie, Verwirrung gelöst entweder bald nach Beendigung der Dosierung oder mit fortgesetzter Behandlung. Patienten, die mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelt werden Und verwirrt sind, sollten jedoch vollständig bewertet und eine geeignete intervention auf individueller basis in Betracht gezogen werden.
Angst trat bei 5,8% der 874 Patienten auf, die Natrii oxybutyras Kalceks in klinischen Studien in einer anderen population erhielten. Das auftreten oder die Zunahme der Angst bei Patienten, die Natrii oxybutyras Kalceks einnehmen, sollte sorgfältig überwacht werden.
Andere neuropsychiatrische Reaktionen, die in den klinischen Studien von Natrii oxybutyras Kalceks und im post-marketing-Umfeld berichtet wurden, umfassten Halluzinationen, paranoia, Psychosen, aggression und Erregung. Das auftreten von Denkstörungen und / oder Verhaltensstörungen erfordert eine sorgfältige und sofortige Bewertung.
Parasomnien
Schlafwandeln, definiert als verwirrtes Verhalten, das nachts Auftritt und manchmal mit Wandern verbunden ist, wurde bei 6% von 781 Patienten mit Narkolepsie berichtet, die in kontrollierten und langfristigen offenen Studien mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelt wurden < 1% der Patienten, die aufgrund von Schlafwandeln absetzen. Die schlafwandlerraten waren bei Patienten, die placebo Einnahmen, und bei Patienten, die Natrii oxybutyras Kalceks in kontrollierten Studien Einnahmen, ähnlich. Es ist unklar, ob einige oder alle der berichteten schlafwandlerepisoden einem echten Somnambulismus entsprechen, bei dem es sich um eine parasomnie handelt, die während des nicht-REM-Schlafes Auftritt, oder um eine andere spezifische medizinische Störung. Fünf Fälle von signifikanten Verletzungen oder möglichen Verletzungen wurden während einer klinischen Studie mit Natrii oxybutyras Kalceks bei Patienten mit Narkolepsie mit Schlafwandeln in Verbindung gebracht.
Parasomnien einschließlich Schlafwandeln wurden in postmarketing-Erfahrungen mit Natrii oxybutyras Kalceks berichtet. Daher sollten Episoden des schlafwandelns vollständig bewertet und geeignete Interventionen in Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Patienten, die empfindlich Auf hohe Natriumaufnahme reagieren
Natrii oxybutyras Kalceks hat einen hohen Salzgehalt. Bei Patienten, die empfindlich auf Salzaufnahme reagieren (e.g., Personen mit Herzinsuffizienz, Bluthochdruck oder Nierenfunktionsstörung) berücksichtigen Sie die Menge der täglichen Natriumaufnahme in jeder Dosis von Natrii oxybutyras Kalceks. Tabelle 2 liefert den ungefähren Natriumgehalt pro Natrii oxybutyras Kalceks Dosis.
Tabelle 2 Ungefährer Natriumgehalt pro Nächtlicher Gesamtdosis von Natrii oxybutyras Kalceks (g = Gramm)
Patientenberatung Informationen
Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION ).
Natrii oxybutyras Kalceks REMS-Programm
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Natrii oxybutyras Kalceks nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm namens Natrii oxybutyras Kalceks REMS-Programm verfügbar ist.
Der Inhalt des Natrii oxybutyras Kalceks Medikationsleitfadens und der Unterrichtsmaterialien wird mit jedem Patienten vor Beginn der Behandlung mit Natrii oxybutyras Kalceks überprüft.
Patienten müssen die Materialien im Natrii oxybutyras Kalceks REMS-Programm vor Beginn der Behandlung Lesen und verstehen. Informieren Sie den Patienten, dass er Häufig vom verschreibenden Arzt aufgesucht werden sollte, um dosistitration, symptomreaktion und Nebenwirkungen zu überprüfen; eine Nachsorge alle drei Monate wird empfohlen.
Besprechen Sie die sichere und ordnungsgemäße Anwendung von Natrii oxybutyras Kalceks und dosierungsinformationen mit den Patienten vor Beginn der Behandlung. Weisen Sie die Patienten an, Natrii oxybutyras Kalceks-Flaschen und Natrii oxybutyras Kalceks-Dosen an einem sicheren Ort außerhalb der Reichweite von Kindern und Haustieren aufzubewahren.
Alkohol Oder Beruhigende Hypnotika
Raten Sie Patienten, keinen Alkohol zu trinken oder andere beruhigende Hypnotika einzunehmen, wenn Sie Natrii oxybutyras Kalceks einnehmen.
Sedierung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie nach der Einnahme von Natrii oxybutyras Kalceks wahrscheinlich schnell einschlafen (oft innerhalb von 5 und normalerweise innerhalb von 15 Minuten), aber die Zeit, die zum einschlafen benötigt wird, kann von Nacht zu Nacht variieren. Der plötzliche Beginn des Schlafes, auch im stehen oder beim aufstehen, hat zu stürzen geführt, die durch Verletzungen kompliziert sind und in einigen Fällen einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Weisen Sie die Patienten an, nach Einnahme der ersten und zweiten Dosis im Bett zu bleiben. Weisen Sie die Patienten an, Ihre zweite Dosis erst 2,5 bis 4 Stunden nach der ersten Dosis einzunehmen.
Nahrungsmitteleffekte auf Natrii oxybutyras Kalceks
Informieren Sie die Patienten, die erste Dosis mindestens 2 Stunden nach dem Essen einzunehmen.
Atemdepression
Informieren Sie Patienten, dass Natrii oxybutyras Kalceks mit Atemdepression in Verbindung gebracht werden kann.
Betrieb Gefährlicher Maschinen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Sie keine gefährlichen Maschinen, einschließlich Autos oder Flugzeuge, betreiben sollten, bis Sie einigermaßen sicher sind, dass Natrii oxybutyras Kalceks Sie nicht nachteilig beeinflusst (Z. B. das Urteilsvermögen, denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen).
Suizidalität
Weisen Sie Patienten oder Familien an, sich sofort an einen Arzt zu wenden, wenn der patient eine depressive Stimmung, ein deutlich vermindertes Interesse oder Vergnügen an üblichen Aktivitäten, eine signifikante änderung des Gewichts und/oder Appetits, Psychomotorische Erregung oder Behinderung, erhöhte Müdigkeit, Schuldgefühle oder Wertlosigkeit, verlangsamtes denken oder Konzentrationsstörungen oder Suizidgedanken entwickelt.
Schlafwandeln
Weisen Sie Patienten und Ihre Familien an, dass Natrii oxybutyras Kalceks mit Schlafwandeln in Verbindung gebracht wurde, und wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt.
Natriumaufnahme
Weisen Sie Patienten, die empfindlich auf Salzaufnahme reagieren (Z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, Bluthochdruck oder Nierenfunktionsstörung), an, dass Natrii oxybutyras Kalceks eine signifikante Menge Natrium enthält und Sie Ihre Natriumaufnahme begrenzen sollten.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Die Verabreichung von natriumoxybat an Ratten in oralen Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag über 83 (Männer) oder 104 (Frauen) Wochen führte zu keinem Anstieg der Tumoren. Die plasmaexposition (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis Betrug das zweifache der beim Menschen empfohlenen höchstdosis (MRHD) von 9 g pro Nacht.
Die Ergebnisse von 2-jährigen karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte mit gamma-Butyrolacton, einer Verbindung, die in vivo zu natriumoxybat metabolisiert wird, zeigten keine eindeutigen Hinweise auf Karzinogene Aktivität. Die plasmaaucs von natriumoxybat, die bei den höchsten in diesen Studien getesteten Dosen erreicht wurden, waren geringer als beim Menschen bei der MRHD.
Mutagenese
Natriumoxybat war im in vitro bakteriellen genmutationstest, einem in vitro chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen und in einem in vivo Ratten-mikronukleustest negativ.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Die orale Verabreichung von natriumoxybat (150, 350 oder 1.000 mg/kg / Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bei Frauen bis zur frühen Schwangerschaft führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Die höchste getestete Dosis entspricht ungefähr der MRHD auf mg / m2 - basis.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Entwicklungsrisiko vor, das mit der Verwendung von natriumoxybat bei schwangeren Frauen verbunden ist. Die orale Verabreichung von natriumoxybat an schwangere Ratten (150, 350 oder 1.000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300, 600 oder 1.200 mg/kg/Tag) während der gesamten Organogenese ergab keine eindeutigen Hinweise auf entwicklungstoxizität; die orale Verabreichung an Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit führte jedoch zu erhöhten Totgeburten und verringerter postnataler Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen in einer klinisch relevanten Dosis.
In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. Das hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.
Klinische Überlegungen
Arbeit oder Lieferung
Natrii oxybutyras Kalceks wurde nicht in Arbeit oder Lieferung untersucht. In der geburtshilflichen Anästhesie unter Verwendung einer injizierbaren Formulierung von natriumoxybat hatten Neugeborene stabile kardiovaskuläre und respiratorische Maßnahmen, waren jedoch sehr schläfrig, was zu einer leichten Abnahme der Apgar-Werte führte. Es gab einen Rückgang der rate der Uteruskontraktionen 20 Minuten nach der Injektion. Der plazentatransfer ist schnell und gamma-hydroxybutyrat (GHB) wurde bei Neugeborenen bei der Entbindung nach intravenöser Verabreichung von GHB an Mütter nachgewiesen. Nachfolgende Wirkungen von natriumoxybat auf späteres Wachstum, Entwicklung und Reifung beim Menschen sind unbekannt.
Daten
Tierdaten
Die orale Verabreichung von natriumoxybat an schwangere Ratten (150, 350 oder 1.000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300, 600 oder 1.200 mg/kg / Tag) während der gesamten Organogenese ergab keine eindeutigen Hinweise auf entwicklungstoxizität. Die höchsten Dosen, die an Ratten und Kaninchen getestet wurden, waren ungefähr das 1-bzw. 3-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 9 g pro Nacht auf einer Körperoberfläche (mg/m2) basis.
Die orale Verabreichung von natriumoxybat (150, 350 oder 1,000 mg/kg/Tag) an Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit führte zu erhöhten Totgeburten und verringerte die postnatale Lebensfähigkeit der Nachkommen und die Gewichtszunahme des Körpers bei der höchsten getesteten Dosis. Die no-effect-Dosis für Prä-und postnatale entwicklungstoxizität bei Ratten ist geringer als die MRHD auf mg / m2 - basis.
Laktation
Risikoübersicht
GHB wird nach oraler Verabreichung von natriumoxybat in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt Unzureichende Informationen über das Risiko für ein gestilltes Kind und Unzureichende Informationen über die Milchproduktion bei stillenden Müttern. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit der Mutter berücksichtigt werden’s klinische Notwendigkeit für Natrii oxybutyras Kalceks und mögliche nachteilige Auswirkungen auf den gestillten Säugling von Natrii oxybutyras Kalceks oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Leberfunktionsstörung
Die Anfangsdosis von Natrii oxybutyras Kalceks sollte bei Patienten mit leberfunktionsstörung um die Hälfte reduziert werden.
Natrii oxybutyras Kalceks Dosis | Natriumgehalt / Nächtliche Gesamtbelastung |
3 g pro Nacht | 550 mg |
4.5 g pro Nacht | 820 mg |
6 g pro Nacht | 1100 mg |
7.5 g pro Nacht | 1400 mg |
9 g pro Nacht | 1640 mg |
Die folgenden Nebenwirkungen treten in anderen Abschnitten der Kennzeichnung auf:
- ZNS-depression
- Missbrauch und Missbrauch
- Atemdepression und Schlafstörte Atmung
- Depression und Suizidalität
- Andere Verhaltens - oder Psychiatrische Nebenwirkungen
- Parasomnien
- Anwendung bei Patienten, die empfindlich auf eine Hohe Natriumaufnahme Reagieren
Klinische Studien Zeigen
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
Natrii oxybutyras Kalceks wurde in drei placebokontrollierten klinischen Studien (Studien N1, N3 und N4, beschrieben in den Abschnitten 14.1 und 14.2) an 611 Patienten mit Narkolepsie (398 Probanden, die mit Natrii oxybutyras Kalceks und 213 mit placebo behandelt wurden) untersucht. Insgesamt 781 Patienten mit Narkolepsie wurden in kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelt.
Abschnitt 6.1 und Tabelle 3 enthält Nebenwirkungen aus drei gepoolten, kontrollierten Studien (N1, N3, N4) bei Patienten mit Narkolepsie.
Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung Führen:
Von den 398 mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelten Patienten mit Narkolepsie wurden 10,3% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt, verglichen mit 2,8% der Patienten, die placebo erhielten. Die häufigste Nebenwirkung, die zum absetzen führte, war übelkeit (2,8%). Die meisten Nebenwirkungen, die zum absetzen führten, begannen in den ersten behandlungswochen.
Häufig Beobachtete Nebenwirkungen in Kontrollierten Klinischen Studien:
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5% und doppelt so hoch wie bei placebo) bei mit Natrii oxybutyras Kalceks behandelten Patienten waren übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Somnolenz, enuresis und tremor.
Nebenwirkungen, die bei einer Inzidenz von 2% oder Mehr Auftreten:
Tabelle 3 listet Nebenwirkungen auf, die in drei kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit von 2% oder mehr in einer Behandlungsgruppe auftraten und in jeder Natrii oxybutyras Kalceks-Behandlungsgruppe häufiger auftraten als mit placebo. Nebenwirkungen werden nach Dosis zu Beginn zusammengefasst. Fast alle Patienten in diesen Studien begannen die Behandlung bei 4.5 g pro Nacht. Bei Patienten, die weiterhin behandelt wurden, traten Nebenwirkungen tendenziell früh auf und nahmen mit der Zeit ab.
Tabelle 3: Nebenwirkungen bei ≥2% der Patienten und Häufiger mit Natrii oxybutyras Kalceks als Placebo In Drei Kontrollierten Studien (N1, N3, N4) nach Körpersystem Und Dosis zu Beginn
Systemorganklasse / MedDRA Bevorzugter Begriff | Placebo (n=213) % | Natrii oxybutyras Kalceks 4.max In klinischen Studien mit Narkolepsie wurde eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei übelkeit, Erbrechen, Parästhesien, Desorientierung, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen, Betrunkenheit, Schlafwandeln und enuresis beobachtet. Die Inzidenz all dieser Reaktionen war mit 9 g pro Nacht deutlich höher. In kontrollierten Studien mit Narkolepsie waren die behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei höheren Dosen von Natrii oxybutyras Kalceks größer. Postmarketing ErfahrungDie folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Natrii oxybutyras Kalceks nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen: Arthralgie, verminderter Appetit, Sturz, Flüssigkeitsretention, Kater, Kopfschmerzen, überempfindlichkeit, Bluthochdruck, Gedächtnisstörungen, nocturie, Panikattacke, verschwommenes sehen und Gewichtsabnahme |
Menschliche Erfahrung
Informationen zur überdosierung mit Natrii oxybutyras Kalceks stammen größtenteils aus berichten in der medizinischen Literatur, die Symptome und Anzeichen bei Personen beschreiben, die GHB illegal eingenommen haben. Unter diesen Umständen war die gleichzeitige Einnahme anderer Drogen und Alkohol Häufig und kann das auftreten und die schwere klinischer Manifestationen einer überdosierung beeinflusst haben.
In klinischen Studien wurden zwei Fälle von überdosierung mit Natrii oxybutyras Kalceks berichtet. Im ersten Fall führte eine geschätzte Dosis von 150 g, mehr als das 15-fache der empfohlenen höchstdosis, dazu, dass ein patient mit kurzen Apnoe-Perioden nicht reagierte und inkontinent von Urin und Kot war. Diese Person erholte sich ohne Folgen. Im zweiten Fall wurde über den Tod nach einer mehrfachen überdosierung von Medikamenten berichtet, die aus Natrii oxybutyras Kalceks und zahlreichen anderen Medikamenten Bestand.
Anzeichen und Symptome
Informationen über Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einer überdosierung mit Natrii oxybutyras Kalceks stammen aus berichten über seine illegale Verwendung. Die patientenpräsentation nach einer überdosierung wird durch die aufgenommene Dosis, die Zeit seit der Einnahme, die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente und Alkohol sowie den gefütterten oder Fastenden Zustand beeinflusst. Patienten haben ein unterschiedliches Maß an depressivem Bewusstsein gezeigt, das schnell zwischen einem verwirrenden, aufgeregten kämpferischen Zustand mit Ataxie und Koma schwanken kann. Emesis (auch wenn abgestumpft), Diaphorese, Kopfschmerzen und beeinträchtigte Psychomotorische Fähigkeiten wurden beobachtet. Es wurden keine typischen pupillenveränderungen beschrieben, um die Diagnose zu unterstützen; die pupillenreaktivität gegenüber Licht bleibt erhalten. Verschwommenes sehen wurde berichtet. Eine zunehmende Tiefe des Komas wurde bei höheren Dosen beobachtet. Myoklonus und tonisch-klonische Anfälle wurden berichtet. Die Atmung kann in Geschwindigkeit und Tiefe unberührt oder beeinträchtigt sein. Cheyne-Stokes-Atmung und Apnoe wurden beobachtet. Bradykardie und Hypothermie können Bewusstlosigkeit sowie Muskelhypotonie begleiten, aber sehnenreflexe bleiben intakt.
Empfohlene Behandlung einer Überdosierung
Eine Allgemeine symptomatische und unterstützende Behandlung sollte sofort eingeleitet werden, und eine magendekontamination kann in Betracht gezogen werden, wenn der Verdacht besteht, dass gleichzeitig eingenommen wird. Da emesis bei obtundation auftreten kann, können eine angemessene Haltung (linke laterale Liegeposition) und ein Schutz der Atemwege durch intubation gerechtfertigt sein. Obwohl der Würgereflex bei tief komatösen Patienten fehlen kann, können sogar bewusstlose Patienten gegen intubation kämpferisch werden, und eine schnelle sequenzinduktion (ohne Verwendung von Beruhigungsmitteln) sollte in Betracht gezogen werden. Vitalzeichen und Bewusstsein sollten genau überwacht werden. Die mit einer GHB-überdosierung berichtete Bradykardie reagierte auf die intravenöse Verabreichung von Atropin. Von der Verabreichung von Naloxon oder flumazenil ist keine Umkehrung der zentralen depressiven Wirkungen von Natrii oxybutyras Kalceks zu erwarten. Die Verwendung von Hämodialyse und anderen Formen der extrakorporalen arzneimittelentfernung wurde bei GHB-überdosierung nicht untersucht. Aufgrund des schnellen Metabolismus von natriumoxybat sind diese Maßnahmen jedoch nicht gerechtfertigt.
Gift-Kontrollzentrum
Wie bei der Behandlung aller Fälle von überdosierung von Medikamenten sollte die Möglichkeit einer mehrfachen Einnahme von Medikamenten in Betracht gezogen werden. Der Gesundheitsdienstleister wird aufgefordert, Urin-und Blutproben für das routinemäßige toxikologische screening zu sammeln und sich mit einem regionalen giftkontrollzentrum (1-800-222-1222) über aktuelle Behandlungsempfehlungen zu beraten.
La farmacocinética de GHB no es lineal y, después de una dosis única o repetida de Natri oxybutiras, se parece a Kalceks.
Absorción
Después de la administración oral de oxibutiras de sodio Kalceks, GHB se absorbe rápidamente en el rango de dosis clínica, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 88%. Las concentraciones plasmáticas máximas promedio (CMAX) después de la administración de las dos dosis de 2.25 g administradas a intervalos de 4 horas en condiciones de ayuno fueron similares. El tiempo promedio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) estuvo en el rango de 0.5 a 1.25 horas. Después de la administración oral de oxibutiras de sodio Kalceks, los niveles plasmáticos de GHB aumentaron más que la dosis proporcionalmente, con niveles sanguíneos que aumentaron 3.7 veces a medida que la dosis diaria total se duplicó de 4.5 ga 9 g. No se han estudiado dosis únicas superiores a 4,5 g. La administración de oxibutiras de sodio Kalceks inmediatamente después de una comida rica en grasas resultó en una absorción tardía (el Tmax promedio aumentó de 0.75 ha 2 h) y una reducción en el CMAX de GHB en un promedio de 59% y la exposición sistémica (AUC) en un 37%.
Distribución
GHB es un compuesto hidrofílico con un volumen aparente de distribución de 190 ml / kg a 384 ml / kg en promedio. A concentraciones de GHB de 3 mcg / ml a 300 mcg / ml, menos del 1% se une a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Los estudios en animales muestran que el metabolismo es la ruta de eliminación más importante para GHB y produce dióxido de carbono y agua a través del ciclo del ácido tricarboxílico (cáncer) y secundario a través de la betaoxidación. La ruta primaria incluye un NADP citosólico+ - enzima unida, la GHB deshidrogenasa, que cataliza la conversión de GHB en semialdehído succínico, que luego es biotransformado por la enzima semialdehído deshidrogenasa succínica. El ácido ámbar ingresa al ciclo del cáncer, donde se metaboliza a dióxido de carbono y agua. Una segunda enzima mitocondrial oxidorreductasa, una transhidrogenasa, también cataliza la conversión a semialdehído que contiene ámbar en presencia de α-cetoglutarato. Una forma alternativa de biotransformación incluye la oxidación β a través de 3,4-dihidroxibutirato a dióxido de carbono y agua. No se identificaron metabolitos activos.
Eliminación
El aclaramiento de GHB es casi en su totalidad a través de la biotransformación al dióxido de carbono, que luego se elimina por vencimiento. En promedio, menos del 5% del medicamento aparece en la orina humana dentro de las 6 a 8 horas posteriores a la administración. La excreción fecal es insignificante. GHB tiene una vida media de eliminación de 0.5 a 1 hora.