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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Alcover
Oxibato De Sodio
Limitaciones De Uso
Alcover solo se puede dispensar a pacientes inscritos en el programa REMS de Alcover.
Cataplejía En La Narcolepsia
Alcover (oxibato de sodio) solución oral está indicado para el tratamiento de la cataplejía en la narcolepsia.
Somnolencia Excesiva Durante El Día En La Narcolepsia
Alcover (oxibato de sodio) solución oral está indicado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva (EDS) en la narcolepsia.
Los profesionales sanitarios que prescriben Alcover deben inscribirse en el programa REMS de Alcover y cumplir con los requisitos para garantizar un uso seguro de Alcover.
Información De Dosificación
La dosis inicial recomendada es de 4,5 gramos (g) por noche administrados por vía oral en dos dosis iguales, divididas: 2,25 g a la hora de acostarse y 2,25 g tomados de 2,5 a 4 horas más tarde (Ver Tabla 1). Aumentar la dosis en 1,5 g por noche a intervalos semanales (0,75 g adicionales a la hora de acostarse y 0,75 g tomados de 2,5 a 4 horas más tarde) hasta el rango de dosis efectiva de 6 g a 9 g por noche por vía oral. No se han estudiado dosis superiores a 9 g por noche y normalmente no deben administrarse.
Tabla 1: régimen posológico de Alcover (g = gramos)
Si la dosis total nocturna de un paciente es: | La hora de acostarse: | Tomar de 2,5 a 4 horas más tarde: |
4,5 g por noche | 2,25 g | 2,25 g |
6 g por noche | 3 g | 3 g |
7.5 g por noche | 3,75 g | 3,75 g |
9 g por noche | 4,5 g | 4,5 g |
Instrucciones De Administración Importantes
Tome la primera dosis de Alcover al menos 2 horas después de comer, ya que los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad del oxibato de sodio.
Prepare ambas dosis de Alcover antes de acostarse. Antes de la ingestión, cada dosis de Alcover debe diluirse con aproximadamente ¼ de taza (aproximadamente 60 mL) de agua en los viales vacíos de la farmacia proporcionados. Los pacientes deben tomar ambas dosis de Alcover mientras están en cama y acostarse inmediatamente después de la administración, ya que Alcover puede hacer que se duerman abruptamente sin sentir primero somnolencia. Los pacientes a menudo se quedan dormidos dentro de los 5 minutos de tomar Alcover, y por lo general se quedan dormidos dentro de los 15 minutos, aunque el tiempo que toma cualquier paciente individual para quedarse dormido puede variar de noche a noche. Los pacientes deben permanecer en cama después de la ingestión de la primera y segunda dosis, y no deben tomar la segunda dosis hasta el 2.5 a 4 horas después de la primera dosis. Los pacientes pueden necesitar configurar una alarma para que se despierte la segunda dosis. En raras ocasiones, los pacientes pueden tardar hasta 2 horas en dormirse
Modificación De La Dosis En Pacientes Con Insuficiencia Hepática
La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 2,25 g por noche administrados por vía oral en dos dosis iguales divididas: aproximadamente 1,13 g a la hora de acostarse y aproximadamente 1,13 g tomados entre 2,5 y 4 horas después.
Ajuste De La Dosis Con La Administración Concomitante De Divalproex Sódico
Se han observado interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas cuando Alcover se administra conjuntamente con divalproex sódico. En pacientes ya estabilizados con Alcover, se recomienda que la adición de divalproex sódico vaya acompañada de una reducción inicial de la dosis nocturna de Alcover en al menos un 20%. Para los pacientes que ya están tomando divalproex sódico, se recomienda que los prescriptores utilicen una dosis inicial más baja de Alcover cuando introduzcan Alcover. Los prescriptores deben controlar la respuesta del paciente y ajustar la dosis en consecuencia.
- Alcover está contraindicado en pacientes tratados con hipnóticos sedantes.
- Los pacientes no deben beber alcohol durante el tratamiento con Alcover.
- Alcover está contraindicado en pacientes con deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa. Este es un trastorno raro de error innato del metabolismo caracterizado de manera variable por retraso mental, hipótesis y ataxia.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado
PRECAUCIONES
Depresión Del Sistema Nervioso Central
Alcover es un depresor del sistema nervioso central (SNC) . El Alcohol y los hipnóticos sedantes están contraindicados en pacientes que están usando Alcover. El uso simultáneo de Alcover con otros depresores del SNC, incluidos, entre otros, analgésicos opioides, benzodiazepinas, antidepresivos sedantes o antipsicóticos, fármacos antiepilépticos sedantes, anestésicos generales, relajantes musculares y / o depresores ilícitos del SNC, puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, síncope y muerte. Si se requiere el uso de estos depresores del SNC en combinación con Alcover, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de uno o más depresores del SNC (incluyendo Alcover) . Además, si el uso a corto plazo de un opioide (e.g. postoperatorio o perioperatorio), se debe considerar la interrupción del tratamiento con Alcover
Los proveedores de atención médica deben advertir a los pacientes sobre el uso de maquinaria peligrosa, incluidos automóviles o aviones, hasta que estén razonablemente seguros de que Alcover no los afecta negativamente (por ejemplo, menoscaba el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras). Los pacientes no deben participar en ocupaciones o actividades peligrosas que requieran un estado de alerta mental completo o coordinación motora, como operar maquinaria o un vehículo motorizado o volar un avión, durante al menos 6 horas después de tomar la segunda dosis nocturna de Alcover. Se debe consultar a los pacientes acerca de los acontecimientos relacionados con la depresión del SNC al inicio del tratamiento con Alcover y periódicamente a partir de entonces.
Abuso Y Uso Indebido
Alcover es una sustancia controlada de la lista III. El ingrediente activo de Alcover, oxibato de sodio o gamma-hidroxibutirato (GHB), es una sustancia controlada de Lista I. El uso indebido de GHB ilícito, solo o en combinación con otros depresores del SNC, se asocia con reacciones adversas del SNC, como convulsiones, depresión respiratoria, disminución del nivel de conciencia, coma y muerte. El rápido inicio de la sedación, junto con las características amnésicas de Alcover, particularmente cuando se combina con alcohol, ha demostrado ser peligroso para el usuario voluntario e involuntario (e.g., víctima de agresión). Debido a que se ha informado de uso ilícito y abuso de GHB, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes por antecedentes de abuso de drogas y seguirlos de cerca, observándolos en busca de signos de uso indebido o abuso de GHB (e.g. aumento de tamaño o frecuencia de dosificación, comportamiento de búsqueda de drogas, cataplejía fingida)
Programa REMS de Alcover
Debido a los riesgos de depresión del sistema nervioso central y abuso/mal uso, Alcover solo está disponible a través de un programa de distribución restringida llamado Programa REMS de Alcover.
Los componentes necesarios del programa Rems de Alcover incluyen:
- Los proveedores de atención médica que recetan Alcover están especialmente certificados
- Alcover será dispensado solo por la farmacia central que está especialmente certificada
- Alcover se dispensará y enviará solo a pacientes que estén inscritos en el programa REMS de Alcover con documentación de uso seguro
Más información en: www.AlcoverREMS.com o 1-866-Alcover88® (1-866-9973688).
Depresión Respiratoria Y Trastornos Respiratorios Del Sueño
Alcover puede alterar el impulso respiratorio, especialmente en pacientes con la función respiratoria comprometida. En sobredosis, se han notificado casos de depresión respiratoria potencialmente mortal.
En un estudio que evaluó los efectos depresores respiratorios de Alcover a dosis de hasta 9 g por noche en 21 pacientes con narcolepsia, no se demostraron cambios relacionados con la dosis en la saturación de oxígeno en el grupo en su conjunto. Uno de los cuatro pacientes con apnea del sueño preexistente de moderada a grave presentó un empeoramiento significativo del índice de apnea/hipopnea durante el tratamiento.
En un estudio que evaluó los efectos de Alcover 9 g por noche en 50 pacientes con apnea obstructiva del sueño, Alcover no aumentó la gravedad de los trastornos respiratorios del sueño y no afectó negativamente la duración media y la gravedad de la desaturación de oxígeno en general. Sin embargo, hubo un aumento significativo en el número de apneas centrales en los pacientes que tomaron Alcover, y se midió una desaturación clínicamente significativa de oxígeno (≤ 55%) en tres pacientes (6%) después de la administración de Alcover, un paciente se retiró del estudio y dos continuaron después de casos breves de desaturación. Los prescriptores deben ser conscientes de que se ha observado un aumento de las apneas centrales y acontecimientos de desaturación clínicamente relevantes con la administración de Alcover
En ensayos clínicos en 128 pacientes con narcolepsia, dos sujetos presentaron depresión profunda del SNC, que se resolvió después de una intervención respiratoria de apoyo. Otros dos pacientes suspendieron el oxibato de sodio debido a una dificultad grave para respirar y un aumento de la apnea obstructiva del sueño. En dos ensayos controlados que evaluaron medidas polisomnográficas (PSG) en pacientes con narcolepsia, se incluyó a 40 de 477 pacientes con un índice basal de apnea/hipopnea de 16 a 67 eventos por hora, indicativo de trastornos respiratorios del sueño leves a graves. Ninguno de los 40 pacientes presentó un empeoramiento clínicamente significativo de la función respiratoria medido por el índice de apnea / hipopnea y oximetría de pulso a dosis de 4.5 g a 9 g por noche
Los prescriptores deben ser conscientes de que los trastornos respiratorios relacionados con el sueño tienden a ser más prevalentes en pacientes obesos y en mujeres posmenopáusicas que no reciben terapia de reemplazo hormonal, así como entre los pacientes con narcolepsia.
Depresión Y Suicidio
En ensayos clínicos en pacientes con narcolepsia (n=781), hubo dos suicidios y dos intentos de suicidio en pacientes tratados con Alcover, incluidos tres pacientes con antecedentes de trastorno psiquiátrico depresivo. De los dos suicidios, un paciente usó Alcover junto con otras drogas. Alcover no estuvo involucrado en el segundo suicidio. Se notificaron reacciones adversas de depresión en el 7% de los 781 pacientes tratados con Alcover, y cuatro pacientes (< 1%) interrumpieron el tratamiento debido a depresión. En la mayoría de los casos, no se requirió ningún cambio en el tratamiento con Alcover.
En un ensayo controlado, con pacientes aleatorizados a dosis fijas de 3 g, 6 g o 9 g por noche de Alcover o placebo, hubo un único evento de depresión a la dosis de 3 g por noche. En otro ensayo controlado, con pacientes titulados a partir de una dosis inicial de 4,5 g por noche, las incidencias de depresión fueron 1 (1.7%), 1 (1.5%), 2 (3.2%), y 2 (3,6%) para el placebo, 4,5 g, 6 g y 9 g por dosis nocturnas, respectivamente.
La aparición de depresión en pacientes tratados con Alcover requiere una evaluación cuidadosa e inmediata. Los pacientes con antecedentes de enfermedad depresiva y / o intento de suicidio deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar la aparición de síntomas depresivos durante el tratamiento con Alcover.
Otras Reacciones Adversas Conductuales O Psiquiátricas
Durante los ensayos clínicos en narcolepsia, el 3% de los 781 pacientes tratados con Alcover experimentaron confusión, con una incidencia que generalmente aumentaba con la dosis.
Menos del 1% de los pacientes suspendieron el medicamento debido a confusión. Se notificó confusión con todas las dosis recomendadas de 6 g a 9 g por noche. En un ensayo controlado en el que los pacientes fueron aleatorizados a dosis diarias totales fijas de 3 g, 6 g o 9 g por noche o placebo, se demostró una relación dosis-respuesta para la confusión, con 17% de los pacientes a 9 g por noche experimentando confusión. En todos los casos de ese ensayo controlado, la confusión se resolvió poco después de la terminación del tratamiento. En el ensayo 3, donde el oxibato de sodio se tituló a partir de un valor inicial de 4.Dosis de 5 g por noche, hubo un solo evento de confusión en un paciente con la dosis de 9 g por noche. En la mayoría de los casos de todos los ensayos clínicos en narcolepsia, la confusión se resolvió poco después de finalizar el tratamiento o con la continuación del mismo. Sin embargo, los pacientes tratados con Alcover que se confundan deben ser evaluados completamente, y se debe considerar la intervención adecuada de forma individual
La ansiedad se produjo en el 5,8% de los 874 pacientes que recibieron Alcover en ensayos clínicos en otra población. Se debe controlar cuidadosamente la aparición o el aumento de la ansiedad en los pacientes que toman Alcover.
Otras reacciones neuropsiquiátricas notificadas en los ensayos clínicos de Alcover y en la fase post-comercialización incluyeron alucinaciones, paranoia, psicosis, agresión y agitación. La aparición de trastornos del pensamiento y/o anormalidades del comportamiento requiere una evaluación cuidadosa e inmediata.
Parasomnias
El sonambulismo, definido como comportamiento confuso que ocurre durante la noche y en momentos asociados con la deambulación, se notificó en el 6% de los 781 pacientes con narcolepsia tratados con Alcover en ensayos controlados y abiertos a largo plazo, con < 1% de pacientes que interrumpieron debido al sonambulismo. Las tasas de sonambulismo fueron similares para los pacientes que tomaron placebo y los pacientes que tomaron Alcover en ensayos controlados. No está claro si algunos o todos los episodios de sonambulismo reportados corresponden a un verdadero sonambulismo, que es una parasomnia que ocurre durante el sueño no REM, o a cualquier otro trastorno médico específico. Cinco casos de lesión significativa o lesión potencial se asociaron con sonambulismo durante un ensayo clínico de Alcover en pacientes con narcolepsia
Se han notificado Parasomnias incluyendo sonambulismo en la experiencia postcomercialización con Alcover. Por lo tanto, los episodios de sonambulismo deben evaluarse completamente y se deben considerar las intervenciones apropiadas.
Uso En Pacientes Sensibles A Una Ingesta Elevada De Sodio
Alcover tiene un alto contenido de sal. En pacientes sensibles a la ingesta de sal (por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardíaca, hipertensión o insuficiencia renal) considere la cantidad de ingesta diaria de sodio en cada dosis de Alcover. La tabla 2 proporciona el contenido aproximado de sodio por dosis de Alcover.
Tabla 2 Contenido aproximado de sodio por dosis total nocturna de Alcover (g = gramos)
Dosis De Alcover | Contenido De Sodio / Exposición Nocturna Total |
3 g por noche | 550 mg |
4,5 g por noche | 820 mg |
6 g por noche | 1100 mg |
7.5 g por noche | 1400 mg |
9 g por noche | 1640 mg |
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE).
Programa REMS de Alcover
Informar a los pacientes que Alcover solo está disponible a través de un programa de distribución restringida llamado Programa REMS de Alcover.
El contenido de la Guía del medicamento Alcover y los materiales educativos se revisan con cada paciente antes de iniciar el tratamiento con Alcover.
Los pacientes deben leer y comprender los materiales del programa REMS de Alcover antes de iniciar el tratamiento. Informe al paciente de que el médico le debe consultar con frecuencia para revisar el ajuste de la dosis, la respuesta de los síntomas y las reacciones adversas, se recomienda un seguimiento cada tres meses.
Discutir con los pacientes el uso seguro y adecuado de Alcover y la información posológica antes de iniciar el tratamiento. Indique a los pacientes que almacenen los frascos y las dosis de Alcover en un lugar seguro, fuera del alcance de los niños y las mascotas.
Alcohol O Sedantes Hipnóticos
Aconseje a los pacientes que no beban alcohol ni tomen otros hipnóticos sedantes si están tomando Alcover.
Sedación
Informe a los pacientes de que después de tomar Alcover es probable que se duerman rápidamente (a menudo dentro de los 5 y generalmente dentro de los 15 minutos), pero el tiempo que tarda en dormirse puede variar de noche a noche. El inicio repentino del sueño, incluso estando de pie o levantándose de la cama, ha provocado caídas complicadas por lesiones, que en algunos casos requieren hospitalización. Indicar a los pacientes que permanezcan en cama después de la ingestión de la primera y segunda dosis. Indique a los pacientes que no tomen su segunda dosis hasta 2,5 a 4 horas después de la primera dosis.
Efectos De Los Alimentos En Alcover
Informar a los pacientes que tomen la primera dosis al menos 2 horas después de comer.
Depresión Respiratoria
Informar a los pacientes que Alcover puede estar asociado con depresión respiratoria.
Manejo De Maquinaria Peligrosa
Informar a los pacientes que hasta que estén razonablemente seguros de que Alcover no los afecta negativamente (por ejemplo, menoscaba el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras) no deben operar maquinaria peligrosa, incluidos automóviles o aviones.
Suicidio
Indique a los pacientes o familiares que se comuniquen con un proveedor de atención médica inmediatamente si el paciente desarrolla un estado de ánimo deprimido, un interés o placer marcadamente disminuido en las actividades habituales, un cambio significativo en el peso y/o el apetito, agitación psicomotora o retraso, aumento de la fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, disminución del pensamiento o disminución de la concentración, o ideación suicida.
Sonambulismo
Indique a los pacientes y a sus familias que Alcover se ha asociado con el sonambulismo y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si esto ocurre.
Ingesta De Sodio
Indique a los pacientes sensibles a la ingesta de sal (por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardíaca, hipertensión o insuficiencia renal) que Alcover contiene una cantidad significativa de sodio y que deben limitar su ingesta de sodio.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
CARCINOGÉNESIS
La administración de oxibato de sodio a ratas en dosis orales de hasta 1.000 mg/kg/día durante 83 (machos) o 104 (Hembras) semanas no produjo aumento de tumores. La exposición plasmática (AUC) a la dosis más alta estudiada fue 2 veces mayor que en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 9 g por noche.
Los resultados de estudios de carcinogenicidad a 2 años en ratones y ratas con gamma-butirolactona, un compuesto que se metaboliza a oxibato de sodio in vivo, no mostró evidencia clara de actividad cancerígena. Los AUCs plasmáticos de oxibato de sodio alcanzados a las dosis más altas probadas en estos estudios fueron menores que en humanos a la Dmrh.
MUTAGÉNESIS
El oxibato de sodio fue negativo en el in vitro ensayo de mutación génica bacteriana, an in vitro ensayo de aberración cromosómica en células de mamíferos, y in vivo ensayo de micronúcleos de rata.
Deterioro De La Fertilidad
La administración Oral de oxibato de sodio (150, 350 o 1.000 mg/kg/día) a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento y continuando en las hembras hasta la gestación temprana no produjo efectos adversos sobre la fertilidad. La dosis más alta estudiada es aproximadamente igual a la MRHD en un mg / m2 base.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Resumen De Riesgos
No existen datos suficientes sobre el riesgo de desarrollo asociado al uso de oxibato de sodio en mujeres embarazadas. La administración Oral de oxibato de sodio a ratas gestantes (150, 350 o 1.000 mg/kg/día) o conejos (300, 600 o 1.200 mg/kg/día) a lo largo de la organogénesis no produjo evidencia clara de toxicidad para el desarrollo; sin embargo, la administración oral a ratas durante la gestación y la lactancia produjo un aumento de los mortinatos y una disminución de la viabilidad y el crecimiento postnatal de las crías, a una dosis clínicamente relevante.
En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada.
Consideraciones Clínicas
Trabajo de parto o parto
Alcover no se ha estudiado en el trabajo de parto o el parto. En la anestesia obstétrica con una formulación inyectable de oxibato de sodio, los recién nacidos tenían medidas cardiovasculares y respiratorias estables, pero estaban muy somnolientos, causando una ligera disminución en las puntuaciones de Apgar. Hubo una caída en la tasa de contracciones uterinas 20 minutos después de la inyección. La transferencia placentaria es rápida y se ha detectado gamma hidroxibutirato (GHB) en recién nacidos en el parto después de la administración intravenosa de GHB a las madres. Se desconocen los efectos posteriores del oxibato de sodio en el crecimiento, desarrollo y maduración posteriores en humanos.
Datos
Datos De Animales
La administración Oral de oxibato de sodio a ratas preñadas (150, 350 o 1.000 mg/kg/día) o conejos (300, 600 o 1.200 mg/kg/día) a lo largo de la organogénesis no produjo evidencia clara de toxicidad para el desarrollo. Las dosis más altas probadas en ratas y conejos fueron aproximadamente 1 y 3 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 9 g por noche en una superficie corporal (mg / m2) base.
La administración Oral de oxibato de sodio (150, 350 o 1.000 mg/kg/día) a ratas durante la gestación y la lactancia dio lugar a un aumento de los mortinatos y a una disminución de la viabilidad postnatal y del aumento de peso corporal de las crías con la dosis más alta ensayada. La dosis sin efecto para la toxicidad del desarrollo pre y postnatal en ratas es menor que la MRHD en mg / m2 base.
Lactancia
Resumen De Riesgos
El GHB se excreta en la leche materna tras la administración oral de oxibato de sodio. No se dispone de información suficiente sobre el riesgo para un lactante, ni sobre la producción de leche en las madres lactantes. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de Alcover de la madre y cualquier posible efecto adverso de Alcover o de la enfermedad materna subyacente en el lactante amamantado.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
Los ensayos clínicos de Alcover en pacientes con narcolepsia no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En ensayos controlados en otra población, 39 (5%) de 874 pacientes tenían 65 años o más. Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas se incrementaron en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos más jóvenes (20.5% v. 18.9%). La frecuencia de dolores de cabeza aumentó notablemente en los ancianos (38.5% v. 18.9%). Las reacciones adversas más frecuentes fueron similares en ambas categorías de edad. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico
Insuficiencia Hepática
La dosis inicial de Alcover debe reducirse a la mitad en pacientes con insuficiencia hepática.
Las siguientes reacciones adversas aparecen en otras secciones de la etiqueta:
- Depresión del SNC
- Abuso y uso indebido
- Depresión respiratoria y Trastornos Respiratorios del sueño
- Depresión y suicidio
- Otras reacciones adversas conductuales o psiquiátricas
- Parasomnias
- Uso en pacientes sensibles a una ingesta elevada de sodio
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Alcover se estudió en tres ensayos clínicos controlados con placebo (ensayos N1, N3 y N4, descritos en las secciones 14.1 y 14.2) en 611 pacientes con narcolepsia (398 sujetos tratados con Alcover y 213 con placebo). Un total de 781 pacientes con narcolepsia fueron tratados con Alcover en ensayos clínicos controlados y no controlados.
La sección 6.1 y la Tabla 3 presentan las reacciones adversas de tres ensayos controlados agrupados (N1, N3, N4) en pacientes con narcolepsia.
Reacciones Adversas Que Llevaron A La Interrupción Del Tratamiento:
De los 398 pacientes con narcolepsia tratados con Alcover, el 10,3% de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 2,8% de los pacientes que recibieron placebo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento fue náuseas (2,8%). La mayoría de las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento comenzaron durante las primeras semanas de tratamiento.
Reacciones Adversas Observadas Frecuentemente En Ensayos Clínicos Controlados:
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 5% y el doble de la tasa observada con placebo) en los pacientes tratados con Alcover fueron náuseas, mareos, vómitos, somnolencia, enuresis y temblor.
Reacciones Adversas Con Una Incidencia Del 2% O Superior:
La Tabla 3 enumera las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 2% o más en cualquier grupo de tratamiento en tres ensayos controlados y fueron más frecuentes en cualquier grupo de tratamiento con Alcover que con placebo. Las reacciones adversas se resumen por dosis al inicio. Casi todos los pacientes de estos estudios iniciaron el tratamiento con 4,5 g por noche. En los pacientes que permanecieron en tratamiento, las reacciones adversas tendieron a producirse de forma precoz y a disminuir con el tiempo.
Tabla 3: reacciones adversas observadas en ≥2% de los pacientes y más frecuentemente con Alcover que con Placebo en tres ensayos controlados (N1, N3, N4) por sistema corporal y dosis al inicio
Sistema De Clasificación De Órganos / Término Preferido MedDRA | Placebo (n = 213) % | Alcover 4,5 g (n = 185) % | Alcover 6g (n = 258) % | Alcover 9g (n = 178) % |
CUALQUIER REACCIÓN ADVERSA | 62 | 45 | 55 | 70 |
TRASTORNOS GASTROINTESTINALES | ||||
Náuseas | 3 | 8 | 13 | 20 |
Vomitar | 1 | 2 | 4 | 11 |
Diarrea | 2 | 4 | 3 | 4 |
Dolor Abdominal superior | 2 | 3 | 1 | 2 |
Boca seca | 2 | 1 | 2 | 1 |
TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN | ||||
Dolor | 1 | 1 | <1 | 3 |
Sensación de embriaguez | 1 | 0 | <1 | 3 |
Edema periférico | 1 | 3 | 0 | 0 |
TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO | ||||
Dolor en las extremidades | 1 | 3 | 1 | 1 |
Cataplexia | 1 | 1 | 1 | 2 |
Espasmos musculares | 2 | 2 | <1 | 2 |
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO | ||||
Mareos | 4 | 9 | 11 | 15 |
Somnolencia | 4 | 1 | 3 | 8 |
Temblor | 0 | 0 | 2 | 5 |
Parestesia | 1 | 2 | 1 | 3 |
Alteración de la atención | 0 | 1 | 0 | 4 |
Análisis del sueño | 1 | 0 | 1 | 3 |
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS | ||||
Desorientación | 1 | 1 | 2 | 3 |
Ansiedad | 1 | 1 | 1 | 2 |
Irritabilidad | 1 | 0 | <1 | 3 |
Sonambulismo | 0 | 0 | 0 | 3 |
TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS | ||||
Enuresis | 1 | 3 | 3 | 7 |
TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO | ||||
Hiperhidrosis | 0 | 1 | 1 | 3 |
Información Sobre La Dosis Y La Respuesta
En ensayos clínicos en narcolepsia, se observó una relación dosis-respuesta para náuseas, vómitos, parestesia, desorientación, irritabilidad, alteración de la atención, sensación de ebriedad, sonambulismo y enuresis. La incidencia de todas estas reacciones fue notablemente mayor a los 9 g por noche.
En ensayos controlados en narcolepsia, las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas fueron mayores con dosis más altas de Alcover.
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso Post-aprobación de Alcover. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento:
Artralgia, disminución del apetito, caída, retención de líquidos, resaca, dolor de cabeza, hipersensibilidad, hipertensión, deterioro de la memoria, nicturia, ataque de pánico, visión borrosa y pérdida de peso
Experiencia Humana
La información relativa a la sobredosis de Alcover se deriva en gran medida de informes publicados en la literatura médica que describen síntomas y signos en individuos que han ingerido GHB ilícitamente. En estas circunstancias, la ingestión conjunta de otras drogas y alcohol fue frecuente y puede haber influido en la presentación y gravedad de las manifestaciones clínicas de sobredosis.
En los ensayos clínicos se notificaron dos casos de sobredosis con Alcover. En el primer caso, una dosis estimada de 150 g, más de 15 veces La dosis máxima recomendada, provocó que un paciente no respondiera con breves períodos de apnea e incontinencia de orina y heces. Este individuo se recuperó sin secuelas. En el segundo caso, se notificó la muerte tras una sobredosis múltiple de Alcover y otras muchas drogas.
Signos Y Síntomas
La información sobre los signos y síntomas asociados con la sobredosis de Alcover proviene de informes de su uso ilícito. La presentación del paciente después de la sobredosis está influenciada por la dosis ingerida, el tiempo transcurrido desde la ingestión, la ingestión conjunta de otras drogas y alcohol, y el estado de alimentación o ayuno. Los pacientes han mostrado diversos grados de conciencia deprimida que pueden fluctuar rápidamente entre un estado combativo confusional y agitado con ataxia y coma. Emesis (incluso cuando torpe), diaforesis, dolor de cabeza, y las habilidades psicomotoras deterioradas se han observado. No se han descrito cambios pupilares típicos para ayudar en el diagnóstico, la reactividad pupilar a la luz se mantiene. Se han notificado casos de visión borrosa. Se ha observado un aumento de la profundidad del coma a dosis más altas. Se han notificado crisis mioclónicas y tónico-clónicas. La respiración puede no verse afectada o comprometida en velocidad y profundidad. Se ha observado respiración y apnea de Cheyne-Stokes. La bradicardia y la hipotermia pueden acompañar la inconsciencia, así como la hipotonía muscular, pero los reflejos tendinosos permanecen intactos
Tratamiento Recomendado De La Sobredosis
Se deben instaurar inmediatamente cuidados sintomáticos generales y de apoyo, y se puede considerar la descontaminación gástrica si se sospecha la presencia de co-ingestantes. Debido a que la emesis puede ocurrir en presencia de torpeza, se puede garantizar una postura adecuada (posición recostada lateral izquierda) y la protección de las vías respiratorias mediante intubación. Aunque el reflejo nauseoso puede estar ausente en pacientes profundamente comatosos, incluso los pacientes inconscientes pueden volverse combativos a la intubación, y se debe considerar la inducción de secuencia rápida (sin el uso de sedantes) . Los signos vitales y la conciencia deben monitorizarse estrechamente. La bradicardia notificada con sobredosis de GHB ha respondido a la administración intravenosa de atropina. No se puede esperar una reversión de los efectos depresores centrales de Alcover por la administración de naloxona o flumazenilo. El uso de hemodiálisis y otras formas de eliminación extracorpórea de medicamentos no se han estudiado en sobredosis de GHB. Sin embargo, debido al rápido metabolismo del oxibato de sodio, estas medidas no están justificadas
Poison Control Center
Al igual que con el manejo de todos los casos de sobredosis de drogas, se debe considerar la posibilidad de ingestión múltiple de drogas. Se recomienda al proveedor de atención médica que recoja muestras de orina y sangre para exámenes toxicológicos de rutina y que consulte con un centro regional de control de intoxicaciones (1-800-222-1222) para obtener recomendaciones de tratamiento actuales.
La farmacocinética del GHB no es lineal y es similar tras la administración única o repetida de Alcover.
Absorción
Tras la administración oral de Alcover, el GHB se absorbe rápidamente en todo el rango de dosis clínica, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 88%. Las concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) tras la administración de cada uno de los dos 2.Las dosis de 25 g administradas en ayunas con 4 horas de diferencia fueron similares. El tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) osciló entre 0.5 a 1.25 horas. Tras la administración oral de Alcover, los niveles plasmáticos de GHB aumentaron más que proporcionalmente a la dosis, aumentando los niveles séricos 3.7 veces, ya que la dosis diaria total se duplica desde 4.5 g a 9 g. Dosis únicas superiores a 4.No se han estudiado 5 g. La administración de Alcover inmediatamente después de una comida rica en grasas produjo un retraso en la absorción (el Tmax medio aumentó de 0.75 H A 2 h) y una reducción de la Cmax de GHB en una media del 59% y de la exposición sistémica (AUC) en un 37%
Distribución
El GHB es un compuesto hidrofílico con un volumen aparente de distribución promedio de 190 mL/kg a 384 mL / kg. A concentraciones de GHB que oscilan entre 3 mcg / mL y 300 mcg / mL, menos del 1% se une a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Los estudios en animales indican que el metabolismo es la principal vía de eliminación del GHB, produciendo dióxido de carbono y agua a través del ciclo del ácido tricarboxílico (Krebs) y secundariamente por beta-oxidación. La vía primaria involucra un NADP citosólico - enzima vinculada, GHB deshidrogenasa, que cataliza la conversión de GHB en succínico semialdehído, que luego se biotransforma en ácido succínico por la enzima succínico semialdehído deshidrogenasa. El ácido succínico entra en el ciclo de Krebs donde se metaboliza a dióxido de carbono y agua. Una segunda enzima oxidorreductasa mitocondrial, una transhidrogenasa, también cataliza la conversión a semialdehído succínico en presencia de α-cetoglutarato. Una vía alternativa de biotransformación implica β-oxidación a través de 3,4-dihidroxibutirato a dióxido de carbono y agua. No se han identificado metabolitos activos.
Erradicación
El aclaramiento de GHB es casi enteramente por biotransformación a dióxido de carbono, que luego se elimina por expiración. En promedio, menos del 5% del medicamento sin cambios aparece en la orina humana dentro de 6 a 8 horas después de la dosificación. La excreción Fecal es insignificante. El GHB tiene una semivida de eliminación de 0,5 a 1 hora.