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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 29.03.2022
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NAMZARIC está indicado para el tratamiento de la demencia moderada a severa del tipo de Alzheimer en pacientes estabilizados con 10 mg de clorhidrato de donepezilo una vez al día.
Dosis recomendada
La dosis recomendada de NAMZARIC es de 28 mg / 10 mg una vez al día.
Para pacientes estabilizados con donepezilo y actualmente no con memantina
Para los pacientes estabilizados con clorhidrato de donepezilo de 10 mg y que actualmente no están en clorhidrato de memantina, la dosis inicial recomendada de NAMZARIC es de 7 mg / 10 mg, tomada una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse en incrementos de 7 mg del componente de clorhidrato de memantina a la dosis de mantenimiento recomendada de 28 mg / 10 mg una vez al día. El intervalo mínimo recomendado entre aumentos de dosis es de una semana. La dosis solo debe aumentarse si la dosis anterior ha sido bien tolerada. La dosis máxima es de 28 mg / 10 mg una vez al día.
Para pacientes estabilizados tanto en donepezilo como en memantina
Los pacientes estabilizados con clorhidrato de memantina (10 mg dos veces al día o 28 mg de liberación prolongada una vez al día) y el clorhidrato de donepezilo 10 mg una vez al día se pueden cambiar a NAMZARIC 28 mg / 10 mg, una vez al día por la noche. Los pacientes deben comenzar NAMZARIC el día siguiente a la última dosis de clorhidrato de memantina y clorhidrato de donepezilo administrado por separado.
Si un paciente omite una dosis única de NAMZARIC, la siguiente dosis debe tomarse según lo programado, sin duplicar la dosis.
Información Administrativa
NAMZARIC puede tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas NAMZARIC se pueden tomar intactas o se pueden abrir, rociar sobre puré de manzana y tragar sin masticar. Se debe consumir todo el contenido de cada cápsula NAMZARIC; La dosis no debe dividirse.
Excepto cuando se abren y se rocían sobre puré de manzana, como se describió anteriormente, las cápsulas NAMZARIC deben tragarse enteras. Las cápsulas NAMZARIC no deben dividirse, masticarse ni triturarse.
Dosificación en pacientes con insuficiencia renal grave
Para pacientes estabilizados con donepezilo y actualmente no con memantina
Para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml / min, basado en la ecuación de Cockcroft-Gault) estabilizado con clorhidrato de donepezilo 10 mg una vez al día y actualmente no con clorhidrato de memantina, la dosis inicial recomendada de NAMZARIC es de 7 mg / 10 mg tomado una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 14 mg / 10 mg una vez al día por la noche después de un mínimo de una semana.
Para pacientes estabilizados tanto en donepezilo como en memantina
Los pacientes con insuficiencia renal grave, estabilizados con clorhidrato de memantina (5 mg dos veces al día o 14 mg de liberación prolongada una vez al día) y clorhidrato de donepezilo 10 mg una vez al día, pueden cambiarse a NAMZARIC 14 mg / 10 mg, una vez al día por la noche.
NAMZARIC está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de memantina, clorhidrato de donepezilo, derivados de piperidina o a cualquier excipiente utilizado en la formulación.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Anestesia
Es probable que el clorhidrato de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC, como inhibidor de la colinesterasa, exagere la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.
Condiciones cardiovasculares
Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos en los ganglios sinoauriculares y auriculoventriculares. Este efecto puede manifestarse como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con y sin anomalías subyacentes conocidas de la conducción cardíaca. Se han informado episodios sincopales en asociación con el uso de clorhidrato de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC
Enfermedad de la úlcera péptica y sangrado gastrointestinal
A través de su acción primaria, se puede esperar que los inhibidores de la colinesterasa aumenten la secreción de ácido gástrico debido al aumento de la actividad colinérgica. Los estudios clínicos de clorhidrato de donepezilo en una dosis de 5 mg / día a 10 mg / día no han mostrado aumento, en relación con el placebo, en la incidencia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal. Los pacientes tratados con NAMZARIC deben ser monitoreados de cerca para detectar síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculta, especialmente aquellos con mayor riesgo de desarrollar úlceras, p., aquellos con antecedentes de enfermedad de úlcera o aquellos que reciben medicamentos antiinflamatorios no esteroideos concurrentes (AINE).
Náuseas y vómitos
Se ha demostrado que el clorhidrato de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC, cuando se inicia, como consecuencia predecible de sus propiedades farmacológicas, produce diarrea, náuseas y vómitos. Aunque en la mayoría de los casos, estos efectos han sido leves y transitorios, a veces durando de una a tres semanas, y se han resuelto durante el uso continuo del clorhidrato de donepezilo, los pacientes deben ser observados de cerca al inicio del tratamiento.
Condiciones genitourinarias
Aunque no se observó en ensayos clínicos de clorhidrato de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC, los colinomiméticos pueden causar obstrucción del flujo de la vejiga.
Las condiciones que aumentan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de la memantina, un ingrediente activo en NAMZARIC, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos de memantina.
Convulsiones
Se cree que los colinomiméticos, incluido el clorhidrato de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC, tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad de las convulsiones también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.
Condiciones pulmonares
Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben recetarse con cuidado a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).
Información de dosificación
- Indique a los pacientes y cuidadores que tomen NAMZARIC solo una vez al día por la noche, según lo prescrito.
- Si un paciente omite una dosis única de NAMZARIC, ese paciente no debe duplicar la siguiente dosis. La siguiente dosis debe tomarse según lo programado.
- Indique a los pacientes y cuidadores que las cápsulas NAMZARIC deben tragarse enteras. Alternativamente, las cápsulas NAMZARIC se pueden abrir y rociar sobre puré de manzana y se debe consumir todo el contenido. Las cápsulas no deben dividirse, masticarse ni triturarse. Advierta a los pacientes y cuidadores que no usen cápsulas de NAMZARIC que estén dañadas o muestren signos de manipulación.
Reacciones adversas comunes
Informe a los pacientes y cuidadores que NAMZARIC puede causar dolor de cabeza, diarrea, mareos, anorexia, vómitos, náuseas y equimosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Memantina
No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio oral de 113 semanas en ratones a dosis de hasta 40 mg / kg / día (7 veces la dosis de memantina a la dosis humana máxima recomendada [MRHD] de NAMZARIC [28 mg / 10 mg] en una base de mg / m²). Tampoco hubo evidencia de carcinogenicidad en ratas dosificadas por vía oral a hasta 40 mg / kg / día durante 71 semanas seguidas de 20 mg / kg / día (14 y 7 veces el MRHD en mg / m², respectivamente) durante 128 semanas.
La memantina no produjo evidencia de potencial genotóxico cuando se evaluó en el in vitro S. typhimurium o E. coli ensayo de mutación inversa, an in vitro prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, un ensayo citogenético in vivo para daño cromosómico en ratas y el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Los resultados fueron equívocos en an in vitro ensayo de mutación genética utilizando células V79 de hámster chino.
No se observó deterioro de la fertilidad o rendimiento reproductivo en ratas administradas hasta 18 mg / kg / día (6 veces la dosis de memantina en el MRHD de NAMZARIC en mg / m²) por vía oral a partir de los 14 días anteriores al apareamiento a través de la gestación y la lactancia en las hembras, o durante 60 días antes del apareamiento en machos.
Donepezil
No se obtuvo evidencia de potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 88 semanas de donepezilo realizado en ratones a dosis orales de hasta 180 mg / kg / día (aproximadamente 90 veces la dosis de donepezilo en el MRHD de NAMZARIC en mg / m²) o en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis orales de hasta 30 mg / kg / día (aproximadamente 30 veces la dosis de donepezilo en el MRHD de NAMZARIC en mg / m²).
El donepezilo fue negativo en una batería de ensayos de genotoxicidad (in vitro mutación inversa bacteriana in vitro linfoma de ratón tk, aberración cromosómica in vitro y micronúcleo de ratón in vivo).
El donepezilo no tuvo efecto sobre la fertilidad en ratas a dosis orales de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 10 veces la dosis de donepezilo en el MRHD de NAMZARIC en mg / m²) cuando se administró a machos y hembras antes y durante el apareamiento y continuando en hembras a través de la implantación.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
No existen datos adecuados sobre el riesgo de desarrollo asociado con el uso de NAMZARIC o sus ingredientes activos (clorhidrato de memantina e clorhidrato de donepezilo) en mujeres embarazadas. Se observaron efectos adversos para el desarrollo (mortalidad y disminución del peso corporal y osificación esquelética) en la descendencia de ratas a las que se les administró memantina o donepezilo durante el embarazo a dosis asociadas con una toxicidad materna mínima. Estas dosis son más altas que las utilizadas en humanos con la dosis diaria recomendada de NAMZARIC
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada.
Datos
Datos animales
Clorhidrato de memantina
La administración oral de memantina (2, 6 o 18 mg / kg / día) a ratas durante el período de organogénesis resultó en una disminución de la osificación esquelética en los fetos a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto para los efectos adversos del desarrollo (6 mg / kg) es 2 veces la dosis de memantina a la dosis diaria humana recomendada (RHD) de NAMZARIC (28 mg de memantina / 10 mg de donepezilo) en un área de superficie corporal (mg / m²) base.
La administración oral de memantina a conejos (3, 10 o 30 mg / kg / día) durante el período de organogénesis no produjo efectos adversos para el desarrollo. La dosis más alta probada es aproximadamente 20 veces la dosis de memantina en el RHD de NAMZARIC en mg / m. En ratas, la memantina (2, 6 o 18 mg / kg / día) se administró por vía oral antes y durante todo el apareamiento y, en las hembras, durante el período de organogénesis o continuando durante toda la lactancia hasta el destete. Se observó una disminución de la osificación esquelética en los fetos y una disminución del peso corporal en los cachorros a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto para los efectos adversos del desarrollo (6 mg / kg / día) es 2 veces la dosis de memantina en el RHD de NAMZARIC en mg / m².
La administración oral de memantina (2, 6 o 18 mg / kg / día) a ratas desde la gestación tardía durante la lactancia hasta el destete, resultó en una disminución del peso de las crías en la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto (6 mg / kg / día) es aproximadamente 2 veces la dosis de memantina en el RHD de NAMZARIC en mg / m².
Clorhidrato de donepezilo
La administración oral de donepezilo a ratas y conejos durante el período de organogénesis no produjo efectos adversos para el desarrollo. Las dosis más altas (16 y 10 mg / kg / día, respectivamente) fueron aproximadamente 15 y 7 veces, respectivamente, la dosis de donepezilo en el RHD de NAMZARIC en mg / m².
La administración oral de donepezilo (1, 3 o 10 mg / kg / día) a ratas durante la gestación tardía y durante toda la lactancia hasta el destete resultó en un aumento en la muerte fetal y la mortalidad de la descendencia a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto (3 mg / kg / día) es aproximadamente 3 veces la dosis de donepezilo en el RHD de NAMZARIC en mg / m².
Lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de memantina o donepezilo en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos de NAMZARIC o sus metabolitos sobre la producción de leche.
Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de NAMZARIC y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de NAMZARIC o de la afección materna subyacente.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de NAMZARIC en pacientes pediátricos.
La memantina no demostró la eficacia en dos estudios clínicos controlados de 12 semanas de 578 pacientes pediátricos de 6 a 12 años con trastornos del espectro autista (TEA), incluido el autismo, el trastorno de Asperger y el trastorno del desarrollo generalizado, no especificado de otra manera (PDD-NOS). La memantina no se ha estudiado en pacientes pediátricos menores de 6 años o mayores de 12 años. El tratamiento con memantina se inició a 3 mg / día y la dosis se intensificó a la dosis objetivo (basada en peso) en la semana 6. Se administraron dosis orales de memantina 3, 6, 9 o 15 mg cápsulas de liberación prolongada una vez al día a pacientes con pesos <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg y ≥ 60 kg, respectivamente.
En un estudio paralelo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas (Estudio A) en pacientes con autismo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la puntuación bruta total de la Escala de Capacidad Social (SRS) entre pacientes asignados al azar a memantina (n = 54) y los asignados al azar a placebo (n = 53). En un estudio de retiro aleatorio enriquecido con respondedor de 12 semanas (Estudio B) en 471 pacientes con TEA, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la pérdida de las tasas de respuesta terapéutica entre los pacientes asignados al azar para permanecer en dosis completas de memantina (n = 153) y aquellos aleatorizado para cambiar a placebo (n = 158).
El perfil de riesgo general de memantina en pacientes pediátricos fue generalmente consistente con el perfil de riesgo conocido en adultos.
En el Estudio A, las reacciones adversas en el grupo memantina (n = 56) que se informaron en al menos el 5% de los pacientes y al menos el doble de la frecuencia del grupo placebo (N = 58) se enumeran en la Tabla 3 :
Tabla 3: Estudie las reacciones adversas notificadas comúnmente con una frecuencia ≥ 5% y dos veces la de Placebo
Reacción adversa | Memantina N = 56 | Placebo N = 58 |
Tos | 8.9% | 3.4% |
Influenza | 7.1% | 3.4% |
Rhinorrhea | 5.4% | 0% |
Agitación | 5.4% | 1.7% |
Discontinuaciones debido a reacciones adversasa | ||
Agresión | 3.6% | 1.7% |
Irritabilidad | 1.8% | 3.4% |
a Reacciones adversas notificadas que conducen a la interrupción en más de un paciente en cualquiera de los grupos de tratamiento. |
Las reacciones adversas que se informaron en al menos el 5% de los pacientes en el estudio abierto de 12 a 48 semanas para identificar a los respondedores para inscribirse en el Estudio B se enumeran en la Tabla 4 :
Tabla 4: Estudio inicial de etiqueta abierta de 12-48 semanas para estudiar B Reacciones adversas notificadas comúnmente con una frecuencia ≥ 5%
Reacción adversa | Memantina N = 903 |
Dolor de cabeza | 8.0% |
Nasofaringitis | 6.3% |
Pirexia | 5.8% |
Irritabilidad | 5.4% |
Discontinuaciones debido a reacciones adversasa | |
Irritabilidad | 1.2% |
Agresión | 1.0% |
aAl menos 1% de incidencia de reacciones adversas que conducen a la interrupción prematura. |
En el estudio de abstinencia aleatorizado (Estudio B), la reacción adversa en pacientes asignados al azar a placebo (n = 160) e informados en al menos el 5% de los pacientes y al doble de la frecuencia del grupo de tratamiento con dosis completas de memantina (n = 157) fue irritabilidad (5.0% vs 2.5%).
En un estudio en animales juveniles, a las ratas juveniles machos y hembras se les administró memantina (15, 30 y 45 mg / kg / día) a partir del día postnatal (PND) 14 a PND 70. Los pesos corporales se redujeron a 45 mg / kg / día. Se observaron retrasos en la maduración sexual en ratas macho y hembra a dosis ≥ 30 mg / kg / día. Las lesiones neuronales inducidas por memantina en varias áreas del cerebro con PND 15 y 17 a dosis ≥ 30 mg / kg / día. Se observó toxicidad conductual (disminución del porcentaje de habituación auditiva del sobresalto) para animales en el grupo de dosis de 45 mg / kg / día. La dosis de 15 mg / kg / día se consideró el nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para este estudio.
En un segundo estudio de toxicidad en ratas juveniles, a las ratas juveniles machos y hembras se les administró memantina (1, 3, 8, 15, 30 y 45 mg / kg / día) a partir del día postnatal (PND) 7 a PND 70. Debido a la mortalidad temprana relacionada con la memantina, los grupos de dosis de 30 y 45 mg / kg / día se terminaron sin una evaluación adicional. La apoptosis inducida por memantina o la degeneración neuronal en varias áreas del cerebro en PND 8, 10 y 17 a una dosis de 15 mg / kg / día. El NOAEL para la apoptosis y la degeneración neuronal fue de 8 mg / kg / día. Se observó toxicidad conductual (efectos sobre la actividad motora, habituación auditiva del sobresalto y aprendizaje y memoria) a dosis ≥ 3 mg / kg / día durante el tratamiento, pero no se observó después de la interrupción del fármaco. Por lo tanto, la dosis de 1 mg / kg / día se consideró el NOAEL para el efecto neuroconductual en este estudio.
Uso geriátrico
Clorhidrato de memantina
La mayoría de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen 65 años o más. En el estudio clínico de la liberación prolongada de clorhidrato de memantina, la edad media de los pacientes fue de aproximadamente 77 años; más del 91% de los pacientes tenían 65 años de edad y mayores, el 67% tenían 75 años de edad y más, y el 14% tenían 85 años de edad y más. Los datos de eficacia y seguridad presentados en la sección de ensayos clínicos se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los eventos adversos informados por pacientes ≥ 65 años y <65 años.
Clorhidrato de donepezilo
La edad media de los pacientes inscritos en los estudios clínicos con clorhidrato de donepezilo fue de 73 años; El 80% de estos pacientes tenían entre 65 y 84 años de edad, y el 49% de los pacientes de 75 años de edad y mayores. Los datos de eficacia y seguridad presentados en la sección de ensayos clínicos se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los eventos adversos informados por pacientes ≥ 65 años y <65 años.
Deterioro renal
Se recomienda una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. NAMZARIC no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan a continuación y en otra parte del etiquetado.
- Condiciones cardiovasculares
- Enfermedad de la úlcera péptica y sangrado gastrointestinal
- Náuseas y vómitos
- Condiciones genitourinarias
- Convulsiones
- Condiciones pulmonares
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Clorhidrato de memantina
La liberación prolongada de clorhidrato de memantina se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo en 676 pacientes con demencia moderada a severa del tipo de Alzheimer (341 pacientes tratados con dosis de memantina 28 mg / día y 335 pacientes tratados con placebo) durante un tratamiento período de hasta 24 semanas. De los pacientes asignados al azar, 236 tratados con memantina 28 mg / día y 227 tratados con placebo recibieron una dosis estable de donepezilo durante 3 meses antes del examen.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción con clorhidrato de memantina
En el ensayo clínico controlado con placebo de la liberación prolongada de clorhidrato de memantina, la proporción de pacientes en el grupo de dosis de 28 mg / día de liberación prolongada de clorhidrato de memantina y en el grupo placebo que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 10% y 6%, respectivamente. La reacción adversa más común en el grupo tratado de liberación prolongada de clorhidrato de memantina que condujo a la interrupción del tratamiento fue mareos, a una tasa del 1,5%.
Reacciones adversas más comunes con clorhidrato de memantina
Las reacciones adversas más comunes con la liberación prolongada de clorhidrato de memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, definidas como las que ocurren con una frecuencia de al menos 5% en el grupo de liberación prolongada de clorhidrato de memantina y con una frecuencia más alta que el placebo, fueron dolor de cabeza, diarrea y mareos.
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de ≥ 2% en el grupo tratado de liberación prolongada de clorhidrato de memantina y ocurrieron a una tasa mayor que el placebo.
Tabla 1: Reacciones adversas con clorhidrato de memantina de liberación prolongada en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave
Reacción adversa | Placebo (n = 335)% | Clorhidrato de memantina de liberación prolongada 28 mg (n = 341)% |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 4 | 5 |
Estreñimiento | 1 | 3 |
Dolor abdominal | 1 | 2 |
Vómitos | 1 | 2 |
Infecciones e infestaciones | ||
Influenza | 3 | 4 |
Investigaciones | ||
Aumento de peso | 1 | 3 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Dolor de espalda | 1 | 3 |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Dolor de cabeza | 5 | 6 |
Mareo | 1 | 5 |
Somnolencia | 1 | 3 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Ansiedad | 3 | 4 |
Depresión | 1 | 3 |
Agresión | 1 | 2 |
Trastornos renales y urinarios | ||
Incontinencia urinaria | 1 | 2 |
Trastornos vasculares | ||
Hipertensión | 2 | 4 |
Hipotensión | 1 | 2 |
Clorhidrato de donepezilo
Reacciones adversas que conducen a la interrupción con clorhidrato de donepezilo
En ensayos clínicos controlados con clorhidrato de donepezilo, la tasa de interrupción debido a reacciones adversas para pacientes tratados con clorhidrato de donepezilo fue aproximadamente del 12%, en comparación con el 7% para pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción, definidas como las que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes con clorhidrato de donepezilo y al doble o más de la incidencia observada con placebo, fueron anorexia (2%), náuseas (2%), diarrea (2%) e infección del tracto urinario (2%).
Reacciones adversas más comunes con clorhidrato de donepezilo
Las reacciones adversas más comunes informadas con clorhidrato de donepezilo en ensayos clínicos controlados en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave, definidos como los que ocurren con una frecuencia de al menos 5% en el grupo de clorhidrato de donepezilo y al doble o más de la tasa de placebo, fueron diarrea, anorexia, vómitos, náuseas, y equimosis. Las reacciones adversas más comunes informadas con clorhidrato de donepezilo en ensayos clínicos controlados en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada fueron insomnio, calambres musculares y fatiga.
La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de ≥ 2% en el grupo de clorhidrato de donepezilo y a una tasa mayor que el placebo en ensayos controlados en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
Tabla 2: Reacciones adversas con clorhidrato de donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave
Sistema del cuerpo / evento adverso | Placebo (n = 392)% | Clorhidrato de donepezilo 10 mg / día (n = 501)% |
Porcentaje de pacientes con cualquier evento adverso | 73 | 81 |
El cuerpo como un todo | ||
Accidente | 12 | 13 |
Infección | 9 | 11 |
Dolor de cabeza | 3 | 4 |
Dolor | 2 | 3 |
Dolor de espalda | 2 | 3 |
Fiebre | 1 | 2 |
Dolor en el pecho | <1 | 2 |
Sistema cardiovascular | ||
Hipertensión | 2 | 3 |
Hemorragia | 1 | 2 |
Síncope | 1 | 2 |
Sistema digestivo | ||
Diarrea | 4 | 10 |
Vómitos | 4 | 8 |
Anorexia | 4 | 8 |
Náuseas | 2 | 6 |
Sistema Hemico y Linfático | ||
Equimosis | 2 | 5 |
Sistemas metabólicos y nutricionales | ||
Aumento de creatina fosfoquinasa | 1 | 3 |
Deshidratación | 1 | 2 |
Hiperlipemia | <1 | 2 |
Sistema nervioso | ||
Insomnio | 4 | 5 |
Hostilidad | 2 | 3 |
Nerviosismo | 2 | 3 |
Alucinaciones | 1 | 3 |
Somnolencia | 1 | 2 |
Mareo | 1 | 2 |
Depresión | 1 | 2 |
Confusión | 1 | 2 |
Labilidad emocional | 1 | 2 |
Trastorno de personalidad | 1 | 2 |
Piel y apéndices | ||
Eczema | 2 | 3 |
Sistema urogenital | ||
Incontinencia urinaria | 1 | 2 |
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del clorhidrato de memantina y el clorhidrato de donepezilo. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Clorhidrato de memantina
Insuficiencia renal aguda, agranulocitosis, insuficiencia cardíaca congestiva, hepatitis, leucopenia (incluida neutropenia), pancreatitis, pancitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, ideación suicida, trombocitopenia y púrpura trombocitopénica trombótica.
Clorhidrato de donepezilo
Dolor abdominal, agitación, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, bloqueo cardíaco (todo tipo), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno, pancreatitis y erupción cutánea.
El clorhidrato de memantina y el clorhidrato de donepezilo son los dos ingredientes activos de NAMZARIC. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de clorhidrato de memantina; sin embargo, la eliminación de memantina puede aumentarse mediante la acidificación de la orina. Los anticolinérgicos terciarios como la atropina pueden usarse como antídoto para la sobredosis de clorhidrato de donepezilo. En el manejo de casos de sobredosis, considere la posibilidad de participación múltiple en medicamentos. En caso de sobredosis, llame al Centro de control de venenos al 1-800-222-1222 para obtener la última recomendación. En general, se deben utilizar medidas de apoyo y el tratamiento debe ser sintomático.
Clorhidrato de memantina
Los signos y síntomas con mayor frecuencia acompañan la sobredosis con otras formulaciones de memantina en ensayos clínicos y desde la experiencia mundial en marketing, solo o en combinación con otras drogas y / o alcohol, incluir agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareo, Cambios de ECG, aumento de la presión arterial, letargo, pérdida de conciencia, psicosis, inquietud, movimiento lento, somnolencia, estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos, y debilidad. La mayor ingestión conocida de memantina en todo el mundo fue de 2 gramos en un individuo que tomó memantina junto con medicamentos antidiabéticos no especificados. Esta persona experimentó coma, diplopía y agitación, pero posteriormente se recuperó.
Un paciente que participó en un ensayo clínico de liberación prolongada de clorhidrato de memantina tomó involuntariamente 112 mg de clorhidrato de memantina de liberación prolongada diariamente durante 31 días y experimentó ácido úrico en suero elevado, fosfatasa alcalina en suero elevada y un recuento bajo de plaquetas.
No se han observado muertes con sobredosis de memantina sola. Raramente se ha informado un desenlace fatal cuando se ha ingerido memantina como parte de una sobredosis con múltiples medicamentos; En esos casos, la relación entre la memantina y un desenlace fatal no ha sido clara.
Clorhidrato de donepezilo
La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica caracterizada por náuseas severas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede provocar la muerte si hay músculos respiratorios involucrados. Los anticolinérgicos terciarios como la atropina pueden usarse como antídoto para la sobredosis de clorhidrato de donepezilo. Se recomienda el sulfato de atropina intravenosa titulado a efecto: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg IV con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han informado respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando se administran conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. No se sabe si el clorhidrato de donepezilo y / o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).
Los signos de toxicidad relacionados con la dosis en animales incluyeron movimiento espontáneo reducido, posición propensa, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores, fasciculación y temperatura superficial del cuerpo inferior.
NAMZARIC
NAMZARIC fue bioequivalente a la administración conjunta de la liberación prolongada de clorhidrato de memantina individual y el clorhidrato de donepezilo.
La exposición (AUC y Cmax) de memantina y donepezilo después de la administración de NAMZARIC en estado alimentado o en ayunas fue similar. Además, la exposición de memantina y donepezilo después de la administración de NAMZARIC como contenido intacto de cápsulas o cápsulas rociadas en puré de manzana fue similar en sujetos sanos.
Clorhidrato de memantina
La memantina se absorbe bien después de la administración oral y tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente sin cambios en la orina y tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 60-80 horas. En un estudio que comparó 28 mg de liberación prolongada de clorhidrato de memantina una vez al día con 10 mg de clorhidrato de memantina dos veces al día, los valores de Cmax y AUC0-24 fueron 48% y 33% más altos para el régimen de dosificación de liberación prolongada de clorhidrato de memantina, respectivamente.
Absorción
Después de la administración de dosis múltiples de clorhidrato de memantina de liberación prolongada, las concentraciones máximas de memantina ocurren alrededor de las 9-12 horas posteriores a la dosis. No hay diferencia en la absorción de clorhidrato de memantina de liberación prolongada cuando la cápsula se toma intacta o cuando el contenido se rocía sobre puré de manzana.
Después de la administración de una dosis única, no hay diferencia en la exposición a memantina, basada en Cmax o AUC, para la liberación prolongada de clorhidrato de memantina cuando el medicamento se administra con alimentos o con el estómago vacío. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 18 horas después de la administración con alimentos versus aproximadamente 25 horas después de la administración con el estómago vacío.
Distribución
El volumen medio de distribución de memantina es de 9-11 L / kg y la unión a proteínas plasmáticas es baja (45%).
Metabolismo
La memantina sufre metabolismo hepático parcial. El sistema enzimático microsomal hepático CYP450 no juega un papel significativo en el metabolismo de la memantina.
Eliminación
La memantina se excreta predominantemente en la orina, sin cambios, y tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 60-80 horas. Alrededor del 48% del fármaco administrado se excreta sin cambios en la orina; el resto se convierte principalmente en tres metabolitos polares que poseen una actividad antagónica mínima del receptor NMDA: el conjugado de N-glucurónido, 6-hidroxi memantina y 1-nitroso-deaminado memantina. Un total del 74% de la dosis administrada se excreta como la suma del fármaco original y el conjugado de N-glucurónido. El aclaramiento renal implica la secreción tubular activa moderada por reabsorción tubular dependiente del pH.