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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 06.04.2022
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Donepezil, Clorhidrato de Memantina
NAMZARIC está indicado para el tratamiento de la demencia moderada a grave del tipo de Alzheimer en pacientes estabilizados con 10 mg de hidrocloruro de donepezilo una vez al día.
Dosificación recomendada
La dosis recomendada de NAMZARIC es de 28 mg/10 mg una vez al día.
Para pacientes estabilizados en Donepezil y no actualmente en Memantine
Para los pacientes estabilizados en hidrocloruro de donepezilo 10 mg y que no están actualmente en hidrocloruro de memantina, la dosis inicial recomendada de NAMZARIC es de 7 mg/10 mg, tomada una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse en incrementos de 7 mg del componente de hidrocloruro de memantina hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 28 mg/10 mg una vez al día. El intervalo mínimo recomendado entre los aumentos de la dosis es de una semana. La dosis solo debe aumentarse si la dosis anterior ha sido bien tolerada. La dosis máxima es de 28 mg/10 mg una vez al día.
Para pacientes estabilizados tanto en Donepezil como en Memantine
Los pacientes estabilizados con hidrocloruro de memantina (10 mg dos veces al día o 28 mg de liberación prolongada una vez al día) e hidrocloruro de donepezilo 10 mg una vez al día pueden cambiarse a NAMZARIC 28 mg/10 mg, tomados una vez al día por la noche. Los pacientes deben iniciar NAMZARIC al día siguiente de la última dosis de clorhidrato de memantina y clorhidrato de donepezilo administrados por separado.
Si un paciente omite una dosis única de NAMZARIC, la siguiente dosis debe tomarse según lo programado, sin duplicar la dosis.
Información de administración
NAMZARIC se puede tomar con o sin alimentos. Las cápsulas de NAMZARIC pueden tomarse intactas o pueden abrirse, rociarse sobre puré de manzana y tragarse sin masticar. Se debe consumir todo el contenido de cada cápsula de NAMZARIC, la dosis no se debe dividir.
Excepto cuando se abre y se espolvorea sobre puré de manzana, como se describe anteriormente, las cápsulas de NAMZARIC deben tragarse enteras. Las cápsulas de NAMZARIC no deben dividirse, masticarse ni triturarse.
Dosificación en pacientes con deterioro renal grave
Para pacientes estabilizados en Donepezil y no actualmente en Memantine
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min, según la ecuación de Cockcroft-Gault) estabilizado con hidrocloruro de donepezilo 10 mg una vez al día y que no están actualmente en hidrocloruro de memantina, la dosis inicial recomendada de NAMZARIC es de 7 mg/10 mg tomada una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 14 mg/10 mg una vez al día por la noche después de un mínimo de una semana.
Para pacientes estabilizados tanto en Donepezil como en Memantine
Los pacientes con insuficiencia renal grave, estabilizados con hidrocloruro de memantina (5 mg dos veces al día o 14 mg de liberación prolongada una vez al día) e hidrocloruro de donepezilo 10 mg una vez al día, pueden cambiarse a NAMZARIC 14 mg/10 mg, tomados una vez al día por la noche.
NAMZARIC está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al hidrocloruro de memantina, al hidrocloruro de donepezilo, a los derivados de piperidina o a cualquier excipiente utilizado en la formulación.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Anestesia
El clorhidrato de Donepezil, un ingrediente activo en NAMZARIC, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que exagere la relajación muscular de tipo succinilcolina durante la anestesia.
Condiciones cardiovasculares
Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos en los ganglios sinoauricular y auriculoventricular. Este efecto puede manifestarse como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con y sin anomalías subyacentes conocidas de la conducción cardíaca. Se han notificado episodios sincopales en asociación con el uso de hidrocloruro de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC.
Enfermedad de úlcera péptica y sangrado gastrointestinal
A través de su acción primaria, se puede esperar que los inhibidores de la colinesterasa aumenten la secreción de ácido gástrico debido al aumento de la actividad colinérgica. Los estudios clínicos de hidrocloruro de donepezilo en una dosis de 5 mg/día a 10 mg/día no han mostrado ningún aumento, en relación con placebo, en la incidencia de enfermedad de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes tratados con NAMZARIC para detectar síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculta, especialmente aquellos con mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroideos simultáneos (AINE).
Náuseas y vómitos
Se ha demostrado que el hidrocloruro de Donepezil, un ingrediente activo en NAMZARIC, cuando se inicia, como consecuencia predecible de sus propiedades farmacológicas, produce diarrea, náuseas y vómitos. Aunque en la mayoría de los casos, estos efectos han sido leves y transitorios, a veces durando de una a tres semanas, y se han resuelto durante el uso continuado de hidrocloruro de donepezilo, los pacientes deben ser observados de cerca al inicio del tratamiento.
Condiciones genitourinarias
Aunque no se observó en ensayos clínicos de hidrocloruro de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC, los colinomiméticos pueden causar obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
Las condiciones que elevan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina, un ingrediente activo en NAMZARIC, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos de memantina.
Convulsiones
Se cree que los colinomiméticos, incluido el hidrocloruro de donepezilo, un ingrediente activo en NAMZARIC, tienen algún potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.
Condiciones pulmonares
Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben prescribirse con cuidado a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Información de dosificación
- Indique a los pacientes y a los cuidadores que tomen NAMZARIC solo una vez al día por la noche, según lo prescrito.
- Si un paciente omite una dosis única de NAMZARIC, no debe duplicar la siguiente dosis. La siguiente dosis debe tomarse según lo programado.
- Indique a los pacientes y cuidadores que las cápsulas de NAMZARIC deben tragarse enteras. Alternativamente, las cápsulas de NAMZARIC se pueden abrir y rociar sobre puré de manzana y se debe consumir todo el contenido. Las cápsulas no deben dividirse, masticarse ni triturarse. Advierta a los pacientes y cuidadores que no utilicen cápsulas de NAMZARIC que estén dañadas o muestren signos de manipulación.
Reacciones adversas comunes
Aconseje a los pacientes y cuidadores que NAMZARIC puede causar dolor de cabeza, diarrea, mareos, anorexia, vómitos, náuseas y equimosis.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Memantina
No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio oral de 113 semanas en ratones a dosis de hasta 40 mg/kg/día (7 veces la dosis de memantina a la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] de NAMZARIC [28 mg/10 mg] en base a mg/m²). Tampoco hubo evidencia de carcinogenicidad en ratas administradas por vía oral hasta 40 mg/kg/día durante 71 semanas seguidas de 20 mg/kg/día (14 y 7 veces la MRHD en una base de mg/m², respectivamente) a través de 128 semanas.
Memantina no produjo evidencia de potencial genotóxico cuando se evaluó en el Inicio S. typhimurium o E. coli ensayo de mutación inversa, un Inicio prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos, un ensayo de citogenética in vivo para el daño cromosómico en ratas y el ensayo de micronúcleo de ratón in vivo. Los resultados fueron equívocos en un Inicio ensayo de la mutación del gen usando las células chinas del hámster V79.
No se observó deterioro de la fertilidad ni del rendimiento reproductivo en ratas administradas hasta 18 mg/kg/día (6 veces la dosis de memantina en el MRHD de NAMZARIC en mg/m²) por vía oral desde 14 días antes del apareamiento hasta la gestación y la lactancia en las hembras, o durante 60 días antes del apareamiento en los machos.
Donepezil
No se obtuvieron pruebas de potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de donepezilo de 88 semanas realizado en ratones a dosis orales de hasta 180 mg/kg/día (aproximadamente 90 veces la dosis de donepezilo en el MRHD de NAMZARIC en una base de mg/m²), o en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis orales de
Donepezil fue negativo en una batería de ensayos de genotoxicidad (Inicio mutación inversa bacteriana, Inicio linfoma de ratón tk, aberración cromosómica in vitro y micronúcleo de ratón in vivo).
Donepezilo no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas a dosis orales de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis de donepezilo en el MRHD de NAMZARIC en una base de mg/m²) cuando se administró a machos y hembras antes y durante el apareamiento y continuando en hembras a través de la implantación.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen del riesgo
No hay datos adecuados sobre el riesgo para el desarrollo asociado con el uso de NAMZARIC o sus principios activos (clorhidrato de memantina e hidrocloruro de donepezilo) en mujeres embarazadas. Se observaron efectos adversos en el desarrollo (mortalidad y disminución del peso corporal y osificación esquelética) en los descendientes de ratas a las que se les administró memantina o donepezilo durante el embarazo a dosis asociadas con una toxicidad materna mínima. Estas dosis son más altas que las utilizadas en humanos a la dosis diaria recomendada de NAMZARIC.
En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la población indicada.
Datos
Datos de animales
Clorhidrato de Memantine
La administración oral de memantina (2, 6 o 18 mg/kg/día) a ratas durante el período de organogénesis dio lugar a una disminución de la osificación esquelética en los fetos a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto para los efectos adversos en el desarrollo (6 mg/kg) es 2 veces la dosis de memantina a la dosis diaria humana recomendada (DRC) de NAMZARIC (28 mg de memantina/10 mg de donepezilo) sobre una base de superficie corporal (mg/m²).
La administración oral de memantina a conejos (3, 10 o 30 mg/kg/día) durante el período de organogénesis no produjo efectos adversos para el desarrollo. La dosis más alta analizada es aproximadamente 20 veces la dosis de memantina en la ERC de NAMZARIC en una base de mg/m. En ratas, memantina (2, 6 o 18 mg/kg/día) se administró por vía oral antes y durante el apareamiento y, en las hembras, durante el período de organogénesis o continuando durante la lactancia hasta el destete. Se observó una disminución de la osificación esquelética en los fetos y una disminución del peso corporal en los cachorros a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto para los efectos adversos sobre el desarrollo (6 mg/kg/día) es 2 veces la dosis de memantina en el RHD de NAMZARIC en una base de mg/m²
La administración oral de memantina (2, 6 o 18 mg/kg/día) a ratas desde la gestación tardía a lo largo de la lactancia hasta el destete, dio como resultado una disminución del peso de las crías a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto (6 mg/kg/día) es aproximadamente 2 veces la dosis de memantina en la ERC de NAMZARIC en una base de mg/m².
Clorhidrato de Donepezil
La administración oral de donepezilo a ratas y conejos durante el período de organogénesis no produjo efectos adversos para el desarrollo. Las dosis más altas (16 y 10 mg/kg/día, respectivamente) fueron aproximadamente 15 y 7 veces, respectivamente, la dosis de donepezilo en el RHD de NAMZARIC en una base de mg/m².
La administración oral de donepezilo (1, 3 o 10 mg/kg/día) a ratas durante la gestación tardía y durante la lactancia hasta el destete dio lugar a un aumento de la mortinatalidad y la mortalidad de descendencia a la dosis más alta probada. La dosis más alta sin efecto (3 mg/kg/día) es aproximadamente 3 veces la dosis de donepezilo en el RHD de NAMZARIC en una base de mg/m².
Lactancia
Resumen del riesgo
No hay datos sobre la presencia de memantina o donepezilo en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos de NAMZARIC o sus metabolitos sobre la producción de leche.
Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de NAMZARIC y cualquier posible efecto adverso en el lactante amamantado de NAMZARIC o de la condición materna subyacente.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de NAMZARIC en pacientes pediátricos.
La memantina no pudo demostrar eficacia en dos estudios clínicos controlados de 12 semanas de duración de 578 pacientes pediátricos de 6 a 12 años con trastornos del espectro autista (TEA), incluidos autismo, trastorno de Asperger y trastorno de desarrollo pervertido - no especificado de otra manera (PDD-NOS). Memantina no se ha estudiado en pacientes pediátricos menores de 6 años o mayores de 12 años. El tratamiento con memantina se inició con 3 mg/día y la dosis se aumentó a la dosis objetivo (basada en el peso) para la semana 6. Se administraron dosis orales de memantina 3, 6, 9 o 15 mg de cápsulas de liberación prolongada una vez al día a pacientes con pesos < 20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg y ≥ 60 kg, respectivamente
En un estudio paralelo aleatorizado, doble ciego de 12 semanas, controlado con placebo (Estudio A) en pacientes con autismo, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la puntuación bruta total de la Escala de Respuesta Social (SRS) entre los pacientes aleatorizados a memantina (n = 54) y los aleatorizados a placebo (n = 53). En un estudio de abstinencia aleatorizado enriquecido con respuesta de 12 semanas (Estudio B) en 471 pacientes con TEA, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la pérdida de las tasas de respuesta terapéutica entre los pacientes aleatorizados para permanecer en dosis completas de memantina (n=153) y los aleatorizados para cambiar a placebo (n=158).
El perfil de riesgo global de memantina en pacientes pediátricos fue generalmente consistente con el perfil de riesgo conocido en adultos.
En el estudio A, las reacciones adversas en el grupo de memantina (n=56) que se notificaron en al menos el 5% de los pacientes y al menos el doble de la frecuencia del grupo placebo (N=58) se enumeran en la Tabla 3:
Tabla 3: Estudio de una reacción adversa comúnmente notificada con una frecuencia ≥ 5% y el doble de la de Placebo
Reacción adversa | Memantina N=56 | Placebo N=58 |
Tos | 8.9% | 3.4% |
Gripe | 7.1% | 3.4% |
Rinorrea | 5.4% | 0% |
Agitación | 5.4% | 1.7% |
Interrupciones debidas a reacciones adversasNaciones | ||
Agresión | 3.6% | 1.7% |
Irritabilidad | 1.8% | 3.4% |
Naciones Reacciones adversas notificadas que llevaron a la interrupción en más de un paciente en cualquiera de los grupos de tratamiento. |
Las reacciones adversas que se notificaron en al menos el 5% de los pacientes en el estudio abierto de 12 a 48 semanas para identificar a los respondedores para inscribirse en el Estudio B se enumeran en la Tabla 4:
Tabla 4: Estudio de entrada de etiqueta abierta de 12 a 48 semanas al estudio B Reacciones adversas comúnmente notificadas con una frecuencia ≥ 5%
Reacción adversa | Memantina N=903 |
Dolor | 8.0% |
Nasofaringitis | 6.3% |
Pirexia | 5.8% |
Irritabilidad | 5.4% |
Interrupciones debidas a reacciones adversasNaciones | |
Irritabilidad | 1.2% |
Agresión | 1.0% |
NacionesAl menos 1% de incidencia de reacciones adversas que conducen a la interrupción prematura. |
En el estudio de retirada aleatorizado (Estudio B), la reacción adversa en pacientes aleatorizados a placebo (n = 160) y notificada en al menos el 5% de los pacientes y al doble de la frecuencia del grupo de tratamiento con memantina a dosis completas (n = 157) fue irritabilidad (5,0% frente a 2,5%).
En un estudio en animales juveniles, se administró memantina a ratas juveniles macho y hembra (15, 30 y 45 mg/kg/día) a partir del día postnatal (PND) 14 hasta PND 70. El peso corporal se redujo a 45 mg/kg/día. Se observaron retrasos en la maduración sexual en ratas macho y hembra a dosis ≥ 30 mg/kg/día. La memantina indujo lesiones neuronales en varias áreas del cerebro en PND 15 y 17 a dosis ≥ 30 mg/kg/día. Se observó toxicidad conductual (disminución del porcentaje de habituación por sobresalto auditivo) en los animales del grupo de dosis de 45 mg/kg/día. La dosis de 15 mg/kg/día se consideró el nivel de efecto adverso sin observación (NOAEL) para este estudio.
En un segundo estudio de toxicidad en ratas juveniles, a las ratas juveniles machos y hembras se les administró memantina (1, 3, 8, 15, 30 y 45 mg/kg/día) a partir del día postnatal (PND) 7 hasta PND 70. Debido a la mortalidad temprana relacionada con la memantina, los grupos de dosis de 30 y 45 mg/kg/día se interrumpieron sin evaluación adicional. Memantina indujo apoptosis o degeneración neuronal en varias áreas del cerebro en PND 8, 10 y 17 a una dosis de 15 mg / kg / día. El NOAEL para la apoptosis y la degeneración neuronal fue de 8 mg/kg/día. Se observó toxicidad conductual (efectos sobre la actividad motora, la habituación del sobresalto auditivo y el aprendizaje y la memoria) a dosis ≥ 3 mg/kg/día durante el tratamiento, pero no se observó después de la interrupción del fármaco. Por lo tanto, la dosis de 1 mg/kg/día se consideró el NOAEL para el efecto neuroconductual en este estudio
Uso geriátrico
Clorhidrato de Memantine
La mayoría de las personas con la enfermedad de Alzheimer tienen 65 años o más. En el estudio clínico de clorhidrato de memantina de liberación prolongada, la edad media de los pacientes fue de aproximadamente 77 años, más del 91% de los pacientes tenían 65 años de edad y mayores, el 67% tenían 75 años de edad y mayores, y el 14% tenían 85 años de edad y mayores. Los datos de eficacia y seguridad presentados en la sección de ensayos clínicos se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los acontecimientos adversos notificados por pacientes ≥ 65 años y < 65 años.
Clorhidrato de Donepezil
La edad media de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos con hidrocloruro de donepezilo fue de 73 años, el 80% de estos pacientes tenían entre 65 y 84 años de edad y el 49% de los pacientes de 75 años de edad o más. Los datos de eficacia y seguridad presentados en la sección de ensayos clínicos se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los acontecimientos adversos notificados por pacientes ≥ 65 años y < 65 años.
Insuficiencia Renal
Se recomienda una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Deterioro hepático
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. NAMZARIC no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten a continuación y en otras partes del etiquetado.
- Condiciones cardiovasculares
- Enfermedad de úlcera péptica y sangrado gastrointestinal
- Náuseas y vómitos
- Condiciones genitourinarias
- Convulsiones
- Condiciones pulmonares
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Clorhidrato de Memantine
El clorhidrato de memantina de liberación prolongada se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, en 676 pacientes con demencia moderada a grave del tipo de Alzheimer (341 pacientes tratados con memantina 28 mg/día y 335 pacientes tratados con placebo) durante un período de tratamiento de hasta 24 semanas. De los pacientes aleatorizados, 236 tratados con memantina 28 mg/día y 227 tratados con placebo recibieron una dosis estable de donepezilo durante 3 meses antes del cribado.
Reacciones adversas que conducen a la interrupción del clorhidrato de memantina
En el ensayo clínico controlado con placebo de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada, la proporción de pacientes en el grupo de dosis de 28 mg/día de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada y en el grupo de placebo que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 10% y 6%, respectivamente. La reacción adversa más frecuente en el grupo tratado con hidrocloruro de memantina de liberación prolongada que provocó la interrupción del tratamiento fue mareos, a una tasa de 1,5%.
Reacciones adversas más comunes con el clorhidrato de memantina
Las reacciones adversas más frecuentes con el hidrocloruro de memantina de liberación prolongada en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, definidas como las que ocurren a una frecuencia de al menos el 5% en el grupo de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada y con una frecuencia mayor que el placebo, fueron dolor de cabeza, diarrea y mareos.
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que se produjeron a una incidencia de ≥ 2% en el grupo tratado con hidrocloruro de memantina de liberación prolongada y que se produjeron a una tasa mayor que el placebo.
Tabla 1: Reacciones adversas con hidrocloruro de memantina de liberación prolongada en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave
Reacción adversa | Placebo (n = 335) % | Clorhidrato de memantina de liberación prolongada 28 mg (n = 341) % |
Trastornos gastrointestinales | ||
Diarrea | 4 | 5 |
Estreñimiento | 1 | 3 |
Dolor Abdominal | 1 | 2 |
Vomitar | 1 | 2 |
Infecciones e infestaciones | ||
Gripe | 3 | 4 |
Investigaciones | ||
Aumento de peso | 1 | 3 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||
Dolor de espalda | 1 | 3 |
Trastornos del sistema nervioso | ||
Dolor | 5 | 6 |
Mareos | 1 | 5 |
Somnolencia | 1 | 3 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Ansiedad | 3 | 4 |
Depresión | 1 | 3 |
Agresión | 1 | 2 |
Trastornos renales y urinarios | ||
Incontinencia urinaria | 1 | 2 |
Trastornos vasculares | ||
Hipertensión | 2 | 4 |
Hipotensión | 1 | 2 |
Clorhidrato de Donepezil
Reacciones adversas que conducen a la interrupción del tratamiento con Donepezil Hydrochloride
En ensayos clínicos controlados de hidrocloruro de donepezilo, la tasa de interrupción debido a reacciones adversas para pacientes tratados con hidrocloruro de donepezilo fue de aproximadamente 12%, en comparación con 7% para pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción, definidas como las que ocurren en al menos el 2% de los pacientes con hidrocloruro de donepezilo y al doble o más de la incidencia observada con placebo, fueron anorexia (2%), náuseas (2%), diarrea (2%) e infección del tracto urinario (2%).
Reacciones adversas más comunes con Donepezil Hydrochloride
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con el hidrocloruro de donepezilo en ensayos clínicos controlados en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave, definidas como las que ocurren a una frecuencia de al menos el 5% en el grupo de hidrocloruro de donepezilo y al doble o más de la tasa de placebo, fueron diarrea, anorexia, vómitos, náuseas y equimosis. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con hidrocloruro de donepezilo en ensayos clínicos controlados en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada fueron insomnio, calambres musculares y fatiga.
La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron a una incidencia de ≥ 2% en el grupo de hidrocloruro de donepezilo y a una tasa mayor que el placebo en ensayos controlados en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.
Tabla 2: Reacciones adversas con hidrocloruro de donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave
Sistema corporal / Evento adverso | Placebo (n = 392) % | Clorhidrato de Donepezil 10 mg/día (n = 501) % |
Porcentaje de pacientes con cualquier evento adverso | 73 | 81 |
Cuerpo como un todo | ||
Accidente | 12 | 13 |
Infección | 9 | 11 |
Dolor | 3 | 4 |
Dolor | 2 | 3 |
Dolor de espalda | 2 | 3 |
Fiebre | 1 | 2 |
Dolor en el pecho | < 1 | 2 |
Sistema cardiovascular | ||
Hipertensión | 2 | 3 |
Hemorragia | 1 | 2 |
Síncope | 1 | 2 |
Sistema digestivo | ||
Diarrea | 4 | 10 |
Vomitar | 4 | 8 |
Anorexia | 4 | 8 |
Náuseas | 2 | 6 |
Sistema hemático y linfático | ||
Equimosis | 2 | 5 |
Sistemas metabólicos y nutricionales | ||
Aumento de la creatina fosfoquinasa | 1 | 3 |
Deshidratación | 1 | 2 |
Hiperlipemia | < 1 | 2 |
Sistema nervioso | ||
Inicio | 4 | 5 |
Hostilidad | 2 | 3 |
Nervios | 2 | 3 |
Alucinación | 1 | 3 |
Somnolencia | 1 | 2 |
Mareos | 1 | 2 |
Depresión | 1 | 2 |
Confusión | 1 | 2 |
Labilidad emocional | 1 | 2 |
Trastorno de la personalidad | 1 | 2 |
Piel y Apéndices | ||
Eczema | 2 | 3 |
Sistema Urogenital | ||
Incontinencia urinaria | 1 | 2 |
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de hidrocloruro de memantina e hidrocloruro de donepezilo. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Clorhidrato de Memantine
Insuficiencia renal aguda, agranulocitosis, insuficiencia cardíaca congestiva, hepatitis, leucopenia (incluso neutropenia), pancreatitis, pancitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, ideación suicida, trombocitopenia y púrpura trombocitopénica trombótica.
Clorhidrato de Donepezil
Dolor abdominal, agitación, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, bloqueo cardíaco (todos los tipos), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno, pancreatitis y erupción cutánea.
El clorhidrato de memantina y el clorhidrato de donepezilo son los dos ingredientes activos de NAMZARIC. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis del hidrocloruro de memantine, sin embargo, la eliminación de memantine se puede aumentar por la acidificación de la orina. Los anticolinérgicos terciarios como la atropina se pueden usar como antídoto para la sobredosis de hidrocloruro de donepezilo. En el manejo de casos de sobredosis, considere la posibilidad de participación múltiple de medicamentos. En caso de sobredosis, llame al Centro de Control de Envenenamiento al 1-800- 222-1222 para obtener la última recomendación. En general, se deben utilizar medidas de apoyo y el tratamiento debe ser sintomático.
Clorhidrato de Memantine
Los signos y síntomas que con mayor frecuencia acompañan a la sobredosis con otras formulaciones de memantina en ensayos clínicos y de la experiencia de marketing mundial, solo o en combinación con otras drogas y / o alcohol, incluyen agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareos, cambios en el ECG, aumento de la presión arterial, letargo, pérdida de conciencia, psicosis, inquietud, movimiento lento, somnolencia, estupor, marcha inestable,. La mayor ingestión conocida de memantina en todo el mundo fue de 2 gramos en un individuo que tomó memantina junto con medicamentos antidiabéticos no especificados. Esta persona experimentó coma, diplopía y agitación, pero posteriormente se recuperó
Un paciente que participó en un ensayo clínico de liberación prolongada con hidrocloruro de memantina tomó involuntariamente 112 mg de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada al día durante 31 días y experimentó elevación de ácido úrico sérico, elevación de fosfatasa alcalina sérica y bajo recuento de plaquetas.
No se han observado muertes con sobredosis de memantina sola. Muy raramente se ha notificado un desenlace fatal cuando se ha ingerido memantina como parte de una sobredosis con múltiples fármacos, en esos casos, la relación entre memantina y un desenlace fatal no ha sido clara.
Clorhidrato de Donepezil
La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede provocar una crisis colinérgica caracterizada por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede resultar en la muerte si los músculos respiratorios están involucrados. Los anticolinérgicos terciarios como la atropina se pueden usar como antídoto para la sobredosis de hidrocloruro de donepezilo. Se recomienda el sulfato de atropina intravenoso titulado al efecto: una dosis inicial de 1.De 0 a 2.0 mg IV con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clínica. Se han notificado respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando se administran de forma conjunta con anticolinérgicos cuaternarios como el glicopirrolato. No se sabe si el hidrocloruro de donepezilo y / o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración)
Los signos de toxicidad relacionados con la dosis en animales incluyeron movimiento espontáneo reducido, posición prona, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores, fasciculación y temperatura de la superficie corporal inferior.
NAMZARIC
NAMZARIC fue bioequivalente a la administración conjunta de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada individual e hidrocloruro de donepezilo.
La exposición (AUC y Cmax) de memantina y donepezilo después de la administración de NAMZARIC en estado alimentado o en ayunas fue similar. Además, la exposición de memantina y donepezilo después de la administración de NAMZARIC como cápsula intacta o contenido de cápsula rociada sobre puré de manzana fue similar en sujetos sanos.
Clorhidrato de Memantine
La memantina se absorbe bien después de la administración oral y tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente sin cambios en la orina y tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 60-80 horas. En un estudio que comparó 28 mg de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada una vez al día con 10 mg de hidrocloruro de memantina dos veces al día, los valores de Cmax y AUC0-24 fueron 48% y 33% más altos para el régimen de dosificación de liberación prolongada de hidrocloruro de memantina, respectivamente.
Absorción
Después de la administración de dosis múltiples de hidrocloruro de memantina de liberación prolongada, las concentraciones máximas de memantina ocurren alrededor de 9-12 horas después de la dosis. No hay diferencia en la absorción de clorhidrato de memantina de liberación prolongada cuando la cápsula se toma intacta o cuando el contenido se rocía sobre puré de manzana.
Después de la administración de dosis única, no hay diferencia en la exposición de memantina, basada en Cmax o AUC, para el clorhidrato de memantina de liberación prolongada cuando el medicamento se administra con alimentos o con el estómago vacío. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 18 horas después de la administración con alimentos frente a aproximadamente 25 horas después de la administración con el estómago vacío.
Distribución
El volumen medio de distribución de memantina es de 9-11 L/kg y la unión a proteínas plasmáticas es baja (45%).
Metabolismo
La memantina sufre un metabolismo hepático parcial. El sistema de enzimas CYP450 microsomal hepático no juega un papel importante en el metabolismo de la memantina.
Erradicación
Memantine se excreta predominantemente en la orina, sin cambios, y tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 60-80 horas. Alrededor del 48% del fármaco administrado se excreta sin cambios en la orina, el resto se convierte principalmente en tres metabolitos polares que poseen una actividad antagonista del receptor NMDA mínima: el conjugado de N-glucurónido, 6-hidroxi memantina y 1-nitroso-deaminated memantine. Un total del 74% de la dosis administrada se excreta como la suma del fármaco original y el conjugado de N-glucurónido. El aclaramiento renal implica la secreción tubular activa moderada por la reabsorción tubular dependiente del pH.