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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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Fludarabina Actavis
Fludarabina
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B en pacientes adultos con reservas suficientes de médula ósea.
El tratamiento de primera línea con fludarabina Actavis sólo debe iniciarse en pacientes adultos con enfermedad avanzada, estadios Rai III / IV (Estadio Binet C) o estadios Rai I/II (Estadio Binet A/B) cuando el paciente presente síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B en pacientes adultos con reservas suficientes de médula ósea.
El tratamiento de primera línea con fludarabina sólo debe iniciarse en pacientes adultos con enfermedad avanzada, estadios Rai III / IV (Estadio Binet C) o estadios Rai I/II (Estadio Binet A/B) cuando el paciente presente síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de progresión de la enfermedad.
Posología
La dosis recomendada es de 25 mg de fludarabina Actavisbina fosfato/m2 Superficie corporal administrada diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días por vía intravenosa. Cada vial debe contenerse en 2 ml de agua para preparaciones inyectables. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fludarabina actavisbina fosfato.
La dosis necesaria (calculada en función de la superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se introduce en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye posteriormente en 10 ml de cloro sódico 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para la perfusión, la dosis necesaria extraída en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloro sódico 9 mg/ml (0,9%) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.
La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y la tolerancia del fármaco.
En pacientes con LLC, se debe administrar fludarabina Actavis hasta el logro de la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y luego se debe suspender el medicamento.
Pacientes con insuficiencia renal
Las dosis deben ajustarse en pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50% y debe realizarse una estrecha monitorización hematológica para evaluar la toxicidad.
El tratamiento con fludarabina Actavis está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml / min.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se dispone de datos sobre el uso de fludarabina Actavis en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, fludarabina Actavis debe utilizarse con precaución.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de fludarabina Actavis en niños menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de fludarabina Actavis en niños.
Mayores
Forma de administración
Fludarabina Actavis debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de terapia antineoplásica.
Se recomienda encarecidamente que fludarabina Actavis sólo se administre por vía intravenosa. No se han notificado casos en los que la administración paravenosa de fludarabina Actavis haya producido reacciones adversas locales graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa no intencional.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular el medicamento
Posología
La dosis necesaria (calculada en función de la superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se introduce en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye posteriormente en 10 ml de cloro sódico 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para la perfusión, la dosis necesaria extraída en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloro sódico 9 mg/ml (0,9%) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.
La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y la tolerancia del fármaco.
En pacientes con Llc, la fludarabina se debe administrar hasta el logro de la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y luego se debe suspender el medicamento.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Las dosis deben ajustarse en pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50% y debe realizarse una estrecha monitorización hematológica para evaluar la toxicidad.
El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml / min.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se dispone de datos sobre el uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática.).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de fludarabina en niños menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de fludarabina en niños.
Anciano
Dado que existen datos limitados sobre el uso de fludarabina en pacientes de edad avanzada (>75 años), se debe tener anticipación con la administración de fludarabina en estos pacientes.
Forma de administración
Fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de terapia antineoplásica.
Fludarabina sólo debe administrarse por vía intravenosa. No se han notificado casos en los que la administración paravenosa de fludarabina haya producido reacciones adversas locales graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa no intencional.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular el medicamento
- Insuficiencia Renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml / min.
- Anemia hemolítica descompensada.
- Lactancia.
- Insuficiencia Renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml / min.
- Anemia hemolítica descompensada.
- Lactancia.
Mielosupresión
Se ha notificado supresión grave de la médula ósea, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia, en pacientes tratados con fludarabina Actavis. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta el nadir fue de 13 días (rango 3 - 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango 2 - 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes presentaban insuficiencia hematológica basal como consecuencia de la enfermedad o como resultado de un tratamiento mielosupresor previo.
Se puede observar mielosupresión acumulativa. Aunque la mielosupresión inducida por quimioterapia suele ser reversible, la administración de fludarabina actavisbina fosfato requiere una cuidada monitorización hematológica.
Fludarabina actavisbina fosfato es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes en tratamiento deben ser vigilados estrechamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda la evaluación periódica de los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
En pacientes adultos se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de la médula ósea de trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte. La duración de la citopenia clínicamente significativa en los casos notificados ha oscilado entre aproximadamente 2 meses y aproximadamente 1 año. Estos episodios se han producido tanto en pacientes tratados previamente como en pacientes no tratados.
Al igual que con otros citotóxicos, se debe tener precaución con el fosfato de fludarabina Actavisbina cuando se considere la posibilidad de tomar más muestras de células madre hematopoyéticas.
Trastornos autoinmunes
Independientemente de cualquier historia previa de procesos autoinmunes o del Estado de la prueba de Coombs, se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y a veces mortales durante o después del tratamiento con fludarabina Actavis. La mayoría de los pacientes que experimentaron anemia hemolítica desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico después de la reexposición con fludarabina Actavis. Los pacientes tratados con fludarabina Actavis deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de hemólisis.
Se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina Actavis en caso de hemólisis. Las medidas de tratamiento más comunes para la anemia hemolítica autoinmune son la transfusión de sangre (irradiada, ver más adelante) y los preparados adrenocorticoides.
Neurotoxicidad
Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina Actavis sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos estudios los pacientes toleraron la dosis recomendada durante períodos de tratamiento relativamente largos (hasta 26 ciclos de tratamiento).
Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de efectos neurológicos.
Cuando se utilizó a dosis altas En estudios de rango de dosis en pacientes con leucemia aguda, La fludarabina Actavis intravenosa se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron de 21 a 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave para el sistema nervioso central se produjo en el 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis aproximadamente cuatro veces superiores (96 mg/m2/día durante 5-7 días) a la dosis recomendada. En pacientes tratados con dosis dentro del intervalo de dosis recomendado para LLC, se produjo toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o con poca frecuencia (confusión).
En la experiencia postcomercialización se ha notificado que la neurotoxicidad se produce antes o después que en los ensayos clínicos.
La administración de fludarabina Actavis puede asociarse con leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (ATL) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).
Estos pueden ocurrir:
- a la dosis recomendada
o cuando se administra fludarabina Actavis siguiendo, o en combinación con, medicamentos conocidos por estar asociados con LE, ATL o RPLS,
o cuando se administra fludarabina Actavis en pacientes con otros factores de riesgo como irradiación craneal o corporal total, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad injerto contra huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática.
- en dosis superiores a la dosis recomendada
Los síntomas de LE, ATL o RPLS pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, trastornos visuales como pérdida de la visión, sensorio alterado y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/ cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia.
LE / ATL / RPLS puede ser irreversible, potencialmente mortal o Mortal.
Siempre que se sospeche LE, ATL o RPLS, debe interrumpirse el tratamiento con fludarabina Actavisbina. Los pacientes deben ser monitorizados y deben someterse a imágenes cerebrales, preferentemente utilizando RMN. Si se confirma el diagnóstico, el tratamiento con fludarabina Actavisbina debe interrumpirse de forma permanente.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC con cargas tumorales grandes. Dado que la fludarabina Actavis puede inducir una respuesta ya en la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y se puede recomendar la hospitalización de estos pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones
Se ha observado enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transferidos al huésped) tras transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina Actavis. Se han notificado con alta frecuencia casos mortales como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones, los pacientes que requieren transfusión de sangre y que estén recibiendo, o que hayan recibido tratamiento con fludarabina Actavis deben recibir únicamente sangre irradiada.
Cáncer de piel
En algunos pacientes, durante o después del tratamiento con fludarabina Actavis, se ha notificado el empeoramiento o la exacerbación de lesiones preexistentes de cáncer de piel, así como la aparición de cáncer de piel de Nueva aparición.
Deterioro del Estado de salud
En pacientes con deterioro del Estado de salud, fludarabina Actavis debe administrarse con anticipación y tras una cuidadosa consideración de riesgo/beneficio. Esto se aplica especialmente a pacientes con insuficiencia grave de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento corporal total del metabolito plasmático principal 2-F-ara-a muestra una correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con función renal reducida demostraron un aumento de la exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 70 ml/min) son limitados.
Fludarabina Actavis debe administrarse con anticipación en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), se debe reducir la dosis hasta en un 50% y se debe monitorear estrechamente al paciente. El tratamiento con fludarabina Actavis está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
Mayores
Embarazo
Fludarabina Actavis no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (p. ej., situación potencialmente mortal, no hay un tratamiento alternativo más seguro disponible sin comprometer el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar daño fetal. Los prescriptores sólo pueden considerar el uso de fludarabina Actavis, si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto.
Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con fludarabina Actavis.
Las mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil o los hombres fértiles deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante y al menos durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento.
Vacunación
Durante y después del tratamiento con fludarabina Actavis debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.
Opciones de retratamiento después del tratamiento inicial con fludarabina Actavis
Se debe evitar el cruce del tratamiento inicial con fludarabina Actavis al clorambucilo para los pacientes que no responden a la fludarabina Actavis, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a la fludarabina Actavis han mostrado resistencia al clorambucilo.
Excipientes
Cada vial de Fludarabin Actavis 50 mg POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE Y PARA PERFUSIÓN contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), esto es, esencialmente "exento de sodio".
Mielosupresión
En pacientes tratados con fludarabina se ha notificado supresión grave de la médula ósea, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta el nadir fue de 13 días (rango 3 - 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango 2 - 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes presentaban insuficiencia hematológica basal como consecuencia de la enfermedad o como resultado de un tratamiento mielosupresor previo.
Se puede observar mielosupresión acumulativa. Aunque la mielosupresión inducida por quimioterapia es a menudo reversible, la administración de fludarabina Actavis requiere una cuidada monitorización hematológica.
Fludarabina Actavis es un potente agente antineoplásico con efectos adversos tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes en tratamiento deben ser vigilados estrechamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda la evaluación periódica de los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
En pacientes adultos se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de la médula ósea de trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte. La duración de la citopenia clínicamente significativa en los casos notificados ha oscilado entre aproximadamente 2 meses y aproximadamente 1 año. Estos episodios se han producido tanto en pacientes tratados previamente como en pacientes no tratados.
Al igual que con otros citotóxicos, se debe tener anticipación con fludarabina Actavis cuando se considere la posibilidad de tomar más muestras de células madre hematopoyéticas.
Trastornos autoinmunes
Independientemente de cualquier historia previa de procesos autoinmunes o del Estado de la prueba de Coombs, se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y a veces mortales durante o después del tratamiento con fludarabina. La mayoría de los pacientes que experimentaron anemia hemolítica desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico después de la reexposición con fludarabina. Los pacientes tratados con fludarabina deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de hemólisis.
Se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina en caso de hemólisis. Las medidas de tratamiento más comunes para la anemia hemolítica autoinmune son la transfusión de sangre (irradiada, ver más adelante) y los preparados adrenocorticoides.
- Insuficiencia hepática
Fludarabina Actavis debe utilizarse con anticipación en pacientes con insuficiencia hepática debido al riesgo de toxicidad hepática. Fludarabina Actavis sólo debe administrarse si el beneficio percibido supera cualquier riesgo potencial. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes para detectar signos de aumento de la toxicidad y se debe modificar la dosis o interrumpir el tratamiento si está indicado.
Neurotoxicidad
Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos estudios los pacientes toleraron la dosis recomendada durante períodos de tratamiento relativamente largos (hasta 26 ciclos de tratamiento).
Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de efectos neurológicos.
Cuando se utilizó a dosis altas en estudios de rango de dosis en pacientes con leucemia aguda, la fludarabina intravenosa se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron de 21 a 60 días desde la última dosis. Esta toxicidad grave para el sistema nervioso central se produjo en el 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis aproximadamente cuatro veces mayores (96 mg / m2/ día durante 5 - 7 días) que la dosis recomendada. En pacientes tratados con dosis dentro del intervalo de dosis recomendado para LLC, se produjo toxicidad grave en el sistema nervioso central en raras ocasiones (coma, convulsiones y agitación) o con poca frecuencia (confusión).
En la experiencia postcomercialización se ha notificado que la neurotoxicidad se produce antes o después que en los ensayos clínicos.
La administración de fludarabina puede asociarse con leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (ATL) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR).
Estos pueden ocurrir:
- a la dosis recomendada
- cuando se administra fludarabina después, o en combinación con, medicamentos conocidos por estar asociados con LE, ATL o RPLS,
- o cuando se administra fludarabina a pacientes con otros factores de riesgo como irradiación craneal o corporal total, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad de injerto contra huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática.
- en dosis superiores a la dosis recomendada
Los síntomas de LE, ATL o RPLS pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, trastornos visuales como pérdida de la visión, sensorio alterado y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/ cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia.
LE / ATL / RPLS puede ser irreversible, potencialmente mortal o Mortal.
Siempre que se sospeche LE, ATL o RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con fludarabina. Los pacientes deben ser monitorizados y deben someterse a imágenes cerebrales, preferentemente utilizando RMN. Si se confirma el diagnóstico, el tratamiento con fludarabina debe interrumpirse de forma permanente.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC con cargas tumorales grandes. Dado que la fludarabina puede inducir una respuesta desde la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y se puede recomendar la hospitalización de estos pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones
Se ha observado enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transferidos al huésped) después de transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. Se han notificado con alta frecuencia casos mortales como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones, los pacientes que requieren transfusión de sangre y que estén recibiendo, o que hayan recibido tratamiento con fludarabina, deben recibir únicamente sangre irradiada.
Cáncer de piel
En algunos pacientes, durante o después del tratamiento con fludarabina, se ha notificado el empeoramiento o la exacerbación de lesiones preexistentes de cáncer de piel, así como la aparición de cáncer de piel de Nueva aparición.
Deterioro del Estado de salud
En pacientes con deterioro del Estado de salud, fludarabina debe administrarse con anticipación y tras una cuidadosa consideración de riesgo/beneficio. Esto se aplica especialmente a pacientes con insuficiencia grave de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento corporal total del metabolito plasmático principal 2-F-ara-a muestra una correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con función renal reducida demostraron un aumento de la exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 70 ml/min) son limitados.
Fludarabina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), se debe reducir la dosis hasta en un 50% y se debe monitorear estrechamente al paciente. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
Anciano
Embarazo
Fludarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (p. ej., situación potencialmente mortal, no hay un tratamiento alternativo más seguro disponible sin comprometer el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar daño fetal. Los prescriptores sólo pueden considerar el uso de fludarabina, si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto.
Las mujeres deben evitar quedar embarazadas mientras estén en tratamiento con fludarabina.
Las mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil o los hombres fértiles deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante y al menos durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento.
Vacunación
Durante y después del tratamiento con fludarabina se debe evitar la vacunación con vacunas vivas.
Opciones de retratamiento después del tratamiento inicial con fludarabina
Se debe evitar un cambio del tratamiento inicial con fludarabina al clorambucilo para los pacientes que no responden a la fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a la fludarabina han mostrado resistencia al clorambucilo.
Excipientes
Cada vial de fludarabina Actavis 25 mg / ml concentrado para solución inyectable y para perfusión contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), esto es, esencialmente "exento de sodio".
Fludarabina Actavis puede reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que, por ejemplo, se han observado fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.
Fludarabina puede reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que, por ejemplo, se han observado fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.
Resumen del perfil de seguridad
En base a la experiencia con el uso de fludarabina Actavis, las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infección incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otros acontecimientos notificados con frecuencia incluyen escalofríos, edema, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupción cutánea. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con fludarabina Actavis. Se han notificado casos mortales como consecuencia de reacciones adversas graves.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla informa de las reacciones adversas según la clasificación de órganos y sistemas MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos de los ensayos clínicos independientemente de la relación causal con fludarabina Actavis. Las reacciones adversas Raras se identificaron principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.
Se incluye el término MedDRA más apropiado para describir un determinado acontecimiento adverso. Sinónimos o condiciones relacionadas no se enumeran, pero deben tenerse en cuenta también. La representación de los Términos de eventos adversos se basa en la versión 12.0 de MedDRA.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Experiencia postcomercialización con frecuencia desconocida
- Trastornos del sistema nervioso
o hemorragia Cerebral
o Leucoencefalopatía
o leucoencefalopatía tóxica aguda
o síndrome de leucoencefalopatía posterior Reversible (SLPR)
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
o hemorragia Pulmonar
- Trastornos renales y urinarios
o cistitis Hemorrágica
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en:: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Resumen del perfil de seguridad
En base a la experiencia con el uso de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infección incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otros acontecimientos notificados con frecuencia incluyen escalofríos, edema, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupción cutánea. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con fludarabina. Se han notificado casos mortales como consecuencia de reacciones adversas graves.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla informa de las reacciones adversas según la clasificación de órganos y sistemas MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datos de los ensayos clínicos independientemente de la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas Raras se identificaron principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.
Se incluye el término MedDRA más apropiado para describir un determinado acontecimiento adverso. Sinónimos o condiciones relacionadas no se enumeran, pero deben tenerse en cuenta también. La representación de los Términos de eventos adversos se basa en la versión 16.1 de MedDRA
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Dosis altas de fludarabina Actavis se han asociado con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, trastornos visuales como pérdida de la visión, alteraciones sensoriales y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/ cuadriparesia, espasticidad muscular, incontinencia, toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. Las dosis altas también se asocian con trombocitopenia y neutropenia graves debido a la supresión de la médula ósea.
No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de fludarabina Actavis. El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento y la terapia de apoyo.
Dosis altas de fludarabina se han asociado con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, trastornos visuales como pérdida de la visión, alteraciones sensoriales y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/ cuadriparesia, espasticidad muscular, incontinencia, toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. Las dosis altas también se asocian con trombocitopenia y neutropenia graves debido a la supresión de la médula ósea.
No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de fludarabina. El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento y la terapia de apoyo.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análisis de purina
Código ATC L01B B05
Mecanismo de acción
Fludarabina Actavis contiene fludarabina actavisbina fosfato, un análisis de nucleótido fluorado soluble en agua del agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-a) que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa.
El fosfato de fludarabina Actavisbina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-a que es absorbido por las células y luego fosforilado intracelularmente por la desoxicitidina quinasa al trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa α / Î y ε, la ADN primasa y la ADN ligasa inhibiendo así la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción en la síntesis de proteínas.
Mientras que algunos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP todavía no están claros, se supone que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular con la inhibición de la síntesis de ADN siendo el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC a 2F-ara-a desencadena una fragmentación extensa del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.
Eficacia clínica y seguridad
En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica B crónica no tratada previamente, en el que se comparó el tratamiento con fludarabina Actavis frente a clorambucilo (40 mg / m2 cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observó el siguiente resultado: tasas de respuesta global superiores estadísticamente significativas y tasas de respuesta completa después de 1ST línea de tratamiento con fludarabina Actavis comparado con clorambucilo (61.1% vs. 37.6% y 14.9% vs. 3.4%, respectivamente), mayor duración estadísticamente significativa de la respuesta (19 vs. 12.2 meses) y el tiempo hasta la progresión (17 vs. 13.2 meses) para los pacientes del grupo de fludarabina Actavis. La mediana de supervivencia de los dos grupos de pacientes fue de 56.1 mes para fludarabina Actavis y 55.1 mes para el clorambucilo, también se mostró una diferencia no significativa con el estado funcional. La proporción de pacientes que presentaron toxicidades fue comparable entre los pacientes con fludarabina Actavis (89.7%) y pacientes con clorambucilo (89.9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidades hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, proporciones significativamente mayores de pacientes con fludarabina Actavis experimentaron leucocitos (p = 0.0054) y linfocitos (p = 0.0240) toxicidades que los pacientes con clorambucilo. Las proporciones de pacientes que experimentaron náuseas, vómitos y diaria fueron significativamente menores para los pacientes con fludarabina Actavis (p<0.0001, p<0.0001, y p = 0.0489, respectivamente) que los pacientes con clorambucilo. También se notificaron toxicidades hepáticas de forma significativa (p = 0.0487) menor proporción de pacientes en el grupo de fludarabina Actavis que en el grupo de clorambucilo
Los pacientes que responden inicialmente a fludarabina Actavis tienen la posibilidad de responder de nuevo a la monoterapia con fludarabina Actavis.
Un ensayo aleatorio de fludarabina Actavis frente a ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en Estadio B O C de Binet reveló los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes tratados previamente: la tasa de respuesta global y la tasa de respuesta completa fueron mayores con fludarabina Actavis en comparación con CAP (45% frente a 26% y 13% frente a 6%, respectivamente), la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares con fludarabina Actavis y Cap. Dentro del periodo de tratamiento estirado de 6 meses, el número de muertes fue de 9 (fludarabina Actavis) frente a 4 (NAC).
Los análisis Post-hoc utilizando únicamente datos de hasta 6 meses después del inicio del tratamiento revelaron una diferencia entre las curvas de supervivencia de fludarabina Actavis y NAC a favor de NAC en el subgrupo de pacientes pretratados en Estadio C de Binet.
- Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análisis de purina
Código ATC L01B B05
Mecanismo de acción
Fludarabina Actavis 25 mg / ml concentrado para solución inyectable o para perfusión contiene fludarabina Actavis un análisis de nucleótido fluorado soluble en agua del agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-a) que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosina deaminasa..
La fludarabina Actavis se defosforila rápidamente a 2F-ara-a, que es absorbida por las células y luego fosforilada intracelularmente por la desoxicitidina quinasa al trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa α / Î y ε, la ADN primasa y la ADN ligasa inhibiendo así la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción en la síntesis de proteínas.
Mientras que algunos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP todavía no están claros, se supone que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular con la inhibición de la síntesis de ADN siendo el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC a 2F-ara-a desencadena una fragmentación extensa del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.
Eficacia clínica y seguridad
En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica B crónica no tratada previamente, en el que se comparó el tratamiento con fludarabina frente a clorambucilo (40 mg / m2 cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observó el siguiente resultado: tasas de respuesta global superiores estadísticamente significativas y tasas de respuesta completa después de 1ST línea de tratamiento con fludarabina en comparación con clorambucilo (61.1% vs. 37.6% y 14.9% vs. 3.4%, respectivamente), mayor duración estadísticamente significativa de la respuesta (19 vs. 12.2 meses) y el tiempo hasta la progresión (17 vs. 13.2 meses) para los pacientes del grupo de fludarabina. La mediana de supervivencia de los dos grupos de pacientes fue de 56.1 mes para fludarabina y 55.1 mes para el clorambucilo, también se mostró una diferencia no significativa con el estado funcional. La proporción de pacientes con toxicidades notificadas fue comparable entre los pacientes con fludarabina (89.7%) y pacientes con clorambucilo (89.9%). Mientras que la diferencia en la incidencia global de toxicidades hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, proporciones significativamente mayores de pacientes con fludarabina experimentaron leucocitos (p = 0.0054) y linfocitos (p = 0.0240) toxicidades que los pacientes con clorambucilo. Las proporciones de pacientes que experimentaron náuseas, vómitos y diaria fueron significativamente menores para los pacientes con fludarabina (p<0.0001, p<0.0001, y p = 0.0489, respectivamente) que los pacientes con clorambucilo. También se notificaron toxicidades hepáticas de forma significativa (p = 0.0487) menor proporción de pacientes en el grupo de fludarabina que en el grupo de clorambucilo.
Los pacientes que responden inicialmente a la fludarabina tienen la posibilidad de responder de nuevo a la monoterapia con fludarabina.
Un ensayo aleatorio de fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC en Estadio B O C de Binet reveló los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes tratados previamente: la tasa de respuesta global y la tasa de respuesta completa fueron mayores con fludarabina en comparación con CAP (45% frente a 26% y 13% frente a 6%, respectivamente), la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares con fludarabina y Cap. Dentro del período de tratamiento estirado de 6 meses, el número de muertes fue de 9 (fludarabina) frente a 4 (NAC).
Los análisis Post-hoc utilizando únicamente datos de hasta 6 meses después del inicio del tratamiento revelaron una diferencia entre las curvas de supervivencia de fludarabina y NAC a favor de NAC en el subgrupo de pacientes pretratados en Estadio C de Binet.
Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina Actavisbina (2F-ara-a)
Se ha estudiado la farmacocinética de fludarabina Actavisbina (2F-ara-A) después de la administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo y perfusión a corto plazo, así como después de la perfusión continua y después de la administración por vía oral de fludarabina actavisbina fosfato (fludarabina Actavis, 2F-ara-AMP).
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-a y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.
Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad de fludarabina actavisbina fosfato deprime la hematopoyesis de forma dosis-dependiente.
Distribución y metabolismo
2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua de fludarabina Actavisbina (2F-ara-a), que se defosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina Actavisbina (2F-ara-a).
Otro metabolito, la 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito principal en el perro, se observó en humanos solo en menor medida.
Después de una perfusión de dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con LLC durante 30 minutos, 2F-ara-a alcanzó concentraciones máximas medias en plasma de 3.5 - 3.7 μM al final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara - a después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos medios de 4.4 - 4.8 µm al final de la perfusión. Durante un esquema de tratamiento de 5 días, los niveles Valle plasmáticos de 2F-ara - a aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Puede excluirse una acumulación de 2F-ara-a durante varios ciclos de tratamiento. Los niveles postmáximos decayeron en tres fases de disposición con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1 a 2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas
Una comparación entre estudios de la farmacocinética de 2F-ara - a dio como resultado un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una alta variabilidad interindividual. Después de la administración intravenosa y peroral de fosfato de fludarabina Actavisbina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-a y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal de la dosis
Erradicación
La eliminación de 2F-ara-a se produce principalmente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina. Los estudios de balance de masas en animales de laboratorio con Â3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de sustancias radiomarcadas en la orina.
Características en pacientes
Los individuos con insuficiencia renal mostraron un aclaramiento corporal total reducido, lo que indica la necesidad de una reducción de la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron una tendencia pronunciada a la unión a proteínas 2F-ara-A.
Farmacocinética celular de fludarabina actavisbina trifosfato
2F-ara - a es transportado activamente a las células leucémicas, con lo cual es refhosphorylated al monofosfato y posteriormente al di-y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito conocido por tener actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observaron en una mediana de 4 horas y mostraron una variación considerable con una mediana de concentración máxima de aproximadamente 20 µm. Los niveles de 2F-ara-ATP en las células leucémicas siempre fueron considerablemente más altos que los niveles máximos de 2F-ara-A En el plasma, lo que indica una acumulación en los lugares Diana. La incubación In vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara - a (producto de la concentración de 2F-ara-a y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana mostró valores medios de semivida de 15 y 23 horas
Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-a)
Se ha estudiado la farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) después de la administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo y perfusión a corto plazo, así como después de la perfusión continua y después de la administración por vía oral de fludarabina Actavis (fludarabina, 2F-ara-AMP).
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-a y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.
Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad de fludarabina Actavis priva la hematopoyesis de forma dosis-dependiente.
Distribución y metabolismo
2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua de fludarabina (2F-ara-a), que se defosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).
Otro metabolito, la 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito principal en el perro, se observó en humanos solo en menor medida.
Después de una perfusión de dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con LLC durante 30 minutos, 2F-ara-a alcanzó concentraciones máximas medias en plasma de 3.5 - 3.7 μM al final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara - a después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos medios de 4.4 - 4.8 µm al final de la perfusión. Durante un esquema de tratamiento de 5 días, los niveles Valle plasmáticos de 2F-ara - a aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Puede excluirse una acumulación de 2F-ara-a durante varios ciclos de tratamiento. Los niveles postmáximos decayeron en tres fases de disposición con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1 a 2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.
Una comparación entre estudios de la farmacocinética de 2F-ara - a dio como resultado un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79± 40 ml/min/m2 (2,2± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83± 55 l/m2 (2,4± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una alta variabilidad interindividual. Después de la administración intravenosa y peroral de fludarabina Actavis, los niveles plasmáticos de 2F-ara-a y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo que indica un comportamiento línea de la dosis.
Erradicación
La eliminación de 2F-ara-a se produce principalmente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina. Los estudios de balance de masas en animales de laboratorio con Â3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de sustancias radiomarcadas en la orina.
Características en pacientes
Los individuos con insuficiencia renal mostraron un aclaramiento corporal total reducido, lo que indica la necesidad de una reducción de la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron una tendencia pronunciada a la unión a proteínas 2F-ara-A.
Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina
2F-ara - a es transportado activamente a las células leucémicas, con lo cual es refhosphorylated al monofosfato y posteriormente al di-y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito conocido por tener actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observaron en una mediana de 4 horas y mostraron una variación considerable con una mediana de concentración máxima de aproximadamente 20 µm. Los niveles de 2F-ara-ATP en las células leucémicas siempre fueron considerablemente más altos que los niveles máximos de 2F-ara-A En el plasma, lo que indica una acumulación en los lugares Diana. La incubación In vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara - a (producto de la concentración de 2F-ara-a y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana mostró valores medios de semivida de 15 y 23 horas.
Agentes antineoplásicos, análogos de purina
Toxicidad sistémica
En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fludarabina actavisbina fosfato produjeron síntomas graves de intoxicación o la muerte a dosis aproximadamente dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas se vieron afectados. En los pacientes, los efectos adversos graves se observaron más cerca de la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en parte con resultado letal.
Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración repetida de fludarabina actavisbina fosfato mostraron también los efectos esperados en tejidos de rápida proliferación por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la administración, y los cambios observados se consideraron generalmente reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico de fludarabina Actavis apunta a un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se observaron efectos adversos adicionales como neurotoxicidad en pacientes.
Embriotoxicidad
Los resultados de estudios de embriotoxicidad intravenosa en animales en ratas y conejos indicaron un potencial embrioletal y teratogénico de fludarabina actavisbina fosfato manifestado en malformaciones esqueléticas, pérdida de peso fetal y pérdida post implantación. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se supone interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de fludarabina Actavis se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos.
Potencial genotóxico, tumorigenicidad
Se ha demostrado que la fludarabina actavisbina fosfato causa daño al ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induce aberraciones cromosómicas en un ensayo citogenético in vitro y aumenta la tasa de micronúcleos en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, pero fue negativa en los ensayos de mutación génica y en la prueba letal dominante en ratones machos. Por lo tanto, el potencial mutagénico se demostró en las células somáticas, pero no se pudo demostrar en las células germinales.
La actividad conocida de la fludarabina actavisbina fosfato a nivel del ADN y los resultados de la prueba de mutagenicidad constituyen la base para la sospecha de potencial tumor. No se han realizado estudios en animales que abordan directamente la cuestión de la carcinogenicidad, ya que la sospecha de un aumento del riesgo de segundos tumores debido al tratamiento con fludarabina Actavis puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.
La Tolerancia Local
De acuerdo con los resultados de experimentos con animales tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina Actavisbina, no cabe esperar una irritación local notable en el lugar de inyección. Incluso en caso de inyecciones fuera de lugar, no se observó irritación local relevante después de la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa que contenía 7,5 mg de fludarabina actavisbina fosfato/ml.
La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de la administración intravenosa o intragástrica en experimentos con animales apoya la suposición de que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina Actavisbina es un efecto sistémico.
Toxicidad sistémica
En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fludarabina Actavis produjeron síntomas graves de intoxicación o la muerte a dosis aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas se vieron afectados. En los pacientes, los efectos adversos graves se observaron más cerca de la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en parte con resultado letal.
Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración repetida de fludarabina Actavis mostraron también los efectos esperados en tejidos en rápida proliferación por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la administración, y los cambios observados se consideraron generalmente reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico de fludarabina apunta a un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se observaron efectos adversos adicionales como neurotoxicidad en pacientes.
Embriotoxicidad
Los resultados de estudios de embriotoxicidad intravenosa en animales en ratas y conejos indicaron un potencial embrioletal y teratogénico de fludarabina Actavis manifestado en malformaciones esqueléticas, pérdida de peso fetal y pérdida post implantación. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica humana, así como en analogía con otros antimetabolitos que se supone interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de fludarabina se asocia con un riesgo importante de efectos teratogénicos en humanos.
Potencial genotóxico, tumorigenicidad
Se ha demostrado que la fludarabina Actavis causa daño al ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induce aberraciones cromosómicas en un ensayo citogenético in vitro y aumenta la tasa de micronúcleos en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, pero fue negativa en ensayos de mutación génica y en la prueba letal dominante en ratones machos. Por lo tanto, el potencial mutagénico se demostró en las células somáticas, pero no se pudo demostrar en las células germinales.
La actividad conocida de fludarabina Actavis a nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad constituyen la base para la sospecha de potencial tumor. No se han realizado estudios en animales que abordan directamente la cuestión de la carcinogenicidad, ya que la sospecha de un aumento del riesgo de segundos tumores debido al tratamiento con fludarabina puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.
La Tolerancia Local
De acuerdo con los resultados de experimentos con animales tras la administración intravenosa de fludarabina Actavis, no es de esperar una irritación local notable en el lugar de inyección. Incluso en caso de inyecciones fuera de lugar, no se observó irritación local relevante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa que contiene 7,5 mg de fludarabina Actavis/ml.
La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de la administración intravenosa o intragástrica en experimentos con animales apoya la suposición de que la enteritis inducida por fludarabina Actavis es un efecto sistémico.
En ausencia de estudios de Compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Reconstitución
Fludarabina Actavis debe prepararse para uso parenteral añadiendo asépticamente agua esteril para preparaciones inyectables. Cuando se reconstituye con 2 ml de agua estéril para inyección, el polvo debe disolverse completamente en 15 segundos o menos. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina Actavisbina, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio (para ajustar el pH a 7,7). El rango de pH para el producto final es de 7.2-8.2.
Dilución
La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se extrae en una jeringa.
Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye en 10 ml de cloro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloro sódico de 9 mg/ml (0,9%) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.
En ensayos clínicos, el producto se ha diluido en 100 ml o 125 ml de inyección de dextrosa al 5% o cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%).
Inspección previa al uso
La solución reconstituida es transparente e incolora. Debe inspeccionarse visualmente antes de su uso.
Sólo deben utilizarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. Fludarabina Actavis no debe utilizarse en caso de que el envase esté defectuoso.
Manipulación y eliminación
Fludarabina Actavis no debe ser manipulada por personal embarazada.
Se deben seguir los procedimientos para una manipulación adecuada de acuerdo con los requisitos locales para los fármacos citotóxicos.
Se debe tener anticipación en la manipulación y preparación de la solución de fludarabina Actavis. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona debe lavarse bien con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, enjuáguelos bien con cantidades abundantes de agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.
El medicamento es para un solo uso. La porción de los productos medicinales, vertidos o residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con los requisitos locales.
- Dilución
La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se extrae en una jeringa.
Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye en 10 ml de cloro sódico de 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloro sódico de 9 mg/ml (0,9%) y perfundirse durante aproximadamente 30 minutos.
En ensayos clínicos, el producto se ha diluido en 100 ml o 125 ml de inyección de dextrosa al 5% o cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%).
- Inspección previa al uso
La solución diluida es transparente, incolora o ligeramente amarilla pardusca. Debe inspeccionarse visualmente antes de su uso.
Sólo deben utilizarse soluciones transparentes, incoloras o ligeramente amarillas parduzcas sin partículas. La inyección de fludarabina Actavis no debe utilizarse en caso de que el envase esté defectuoso.
- Manipulación y eliminación
La fludarabina no debe ser manipulada por personal embarazada.
Se deben seguir los procedimientos para una manipulación adecuada de acuerdo con los requisitos locales para los fármacos citotóxicos.
Se debe tener anticipación en la manipulación y preparación de la solución de fludarabina Actavis. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, la zona debe lavarse bien con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, enjuáguelos bien con cantidades abundantes de agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.
El medicamento es para un solo uso. Cualquier producto no utilizado, derrames o residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con los requisitos locales.