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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 09.04.2022
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Asoleudox
Fludarabina
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes adultos con suficientes reservas de médula ósea.
El tratamiento de primera línea con Asoleudox solo debe iniciarse en pacientes adultos con enfermedad avanzada, estadios Rai III/IV (Binet estadio C) o estadios Rai I/II (Binet estadio A/B) en los que el paciente presente síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes adultos con suficientes reservas de médula ósea.
El tratamiento de primera línea con Fludarabina solo debe iniciarse en pacientes adultos con enfermedad avanzada, estadios Rai III/IV (Binet estadio C) o estadios Rai I/II (Binet estadio A/B) en los que el paciente presente síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.
Posología
La dosis recomendada es de 25 mg de fosfato de Asoleudoxbina/m² de superficie corporal administrada diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días por vía intravenosa. Cada vial debe prepararse en 2 ml de agua para inyección. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de Asoleudoxbina.
La dosis requerida (calculada sobre la base del área de superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se elabora en una jeringa. Para la inyección en bolo intravenoso, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida elaborada en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) e infundirse durante aproximadamente 30 minutos.
La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y la tolerabilidad del fármaco.
En pacientes con LLC, Asoleudox debe administrarse hasta el logro de la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y luego debe suspenderse el medicamento.
Pacientes con insuficiencia renal
Las dosis deben ajustarse para pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50% y se debe realizar una estrecha monitorización hematológica para evaluar la toxicidad.
El tratamiento con Asoleudox está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se dispone de datos sobre el uso de Asoleudox en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, Asoleudox debe usarse con precaución.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Asoleudox en niños menores de 18 años. Por lo tanto, Asoleudox no se recomienda para su uso en niños.
Mayores
Método de administración
Asoleudox debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de terapia antineoplásica.
Se recomienda encarecidamente que Asoleudox se administre solo por vía intravenosa. No se han notificado casos en los que la administración paraveno de Asoleudox provocó reacciones adversas locales graves. Sin embargo, se debe evitar la administración paravenosa involuntaria.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular el medicamento
Posología
La dosis requerida (calculada sobre la base del área de superficie corporal del paciente) de la solución reconstituida se elabora en una jeringa. Para la inyección en bolo intravenoso, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida elaborada en una jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) e infundirse durante aproximadamente 30 minutos.
La duración del tratamiento depende del éxito del tratamiento y la tolerabilidad del fármaco.
En pacientes con LLC, Fludarabine debe administrarse hasta el logro de la mejor respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos) y luego se debe suspender el medicamento.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Las dosis deben ajustarse para pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatinina está entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en un 50% y se debe realizar una estrecha monitorización hematológica para evaluar la toxicidad.
El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se dispone de datos sobre el uso de Fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática.).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Fludarabine en niños menores de 18 años. Por lo tanto, Fludarabine no se recomienda para su uso en niños.
Anciano
Dado que hay datos limitados sobre el uso de Fludarabine en personas mayores (>75 años), se debe tener precaución con la administración de Fludarabine en estos pacientes.
Método de administración
La fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de terapia antineoplásica.
La fludarabina solo debe administrarse por vía intravenosa. No se han notificado casos en los que la administración paraveno Fludarabina provocó reacciones adversas locales graves. Sin embargo, se debe evitar la administración paravenosa involuntaria.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular el medicamento
- Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
- Anemia hemolítica descompensada.
- Lactancia.
- Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
- Anemia hemolítica descompensada.
- Lactancia.
Mielosupresión
Se ha notificado supresión grave de la médula ósea, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia en pacientes tratados con Asoleudox. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta el recuento de nadir fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes tenían insuficiencia hematológica al inicio como resultado de una enfermedad o como resultado de un tratamiento mielosupresor previo.
Se puede observar mielosupresión acumulativa. Si bien la mielosupresión inducida por la quimioterapia es a menudo reversible, la administración de fosfato de Asoleudoxbina requiere una cuidadosa monitorización hematológica.
El fosfato de asoleudoxbina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Se debe observar de cerca a los pacientes sometidos a tratamiento para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda una evaluación periódica de los recuentos sanguíneos periféricos para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Se han notificado en pacientes adultos varios casos de hipoplasia o aplasia de la médula ósea trilineage que resulta en pancitopenia, que a veces resulta en la muerte. La duración de la citopenia clínicamente significativa en los casos notificados ha variado de aproximadamente 2 meses a aproximadamente 1 año. Estos episodios se han producido tanto en pacientes tratados previamente como no tratados.
Al igual que con otros citotóxicos, se debe tener precaución con el fosfato de Asoleudoxbina, cuando se considere un muestreo adicional de células madre hematopoyéticas.
Trastornos autoinmunes
Independientemente de cualquier historia previa de procesos autoinmunes o de estado de prueba de Coombs, se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y, a veces, mortales durante o después del tratamiento con Asoleudox. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico después de la reexacción con Asoleudox. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes tratados con Asoleudox para detectar signos de hemólisis.
Se recomienda la interrupción del tratamiento con Asoleudox en caso de hemólisis. La transfusión de sangre (irradiada, ver más abajo) y las preparaciones de adrenocorticoides son las medidas de tratamiento más comunes para la anemia hemolítica autoinmune.
Neurotoxicidad
El efecto de la administración crónica de Asoleudox en el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios para tiempos de tratamiento relativamente largos (para hasta 26 cursos de terapia).
Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de efectos neurológicos.
Cuando se utiliza a dosis altas en estudios de rango de dosis en pacientes con leucemia aguda, Asoleudox intravenoso se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron de 21 a 60 días desde la última dosis. Esta grave toxicidad del sistema nervioso central se produjo en el 36 % de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis aproximadamente cuatro veces mayores (96 mg/m²/día durante 5 - 7 días) que la dosis recomendada. En pacientes tratados en dosis dentro del rango de la dosis recomendada para la LLC, la toxicidad severa del sistema nervioso central ocurrió raramente (coma, convulsiones y agitación) o infrecuentemente (confusión).
En la experiencia posterior a la comercialización, se ha notificado que la neurotoxicidad ocurre antes o después que en los ensayos clínicos.
La administración de Asoleudox puede estar asociada con leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (ATL) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS).
Estos pueden ocurrir:
- a la dosis recomendada
o cuando Asoleudox se administra después de, o en combinación con, medicamentos que se sabe que están asociados con LE, ATL o RPLS,
o cuando Asoleudox se administra en pacientes con otros factores de riesgo, como irradiación craneal o corporal completa, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad de injerto versus huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática.
- en dosis superiores a la dosis recomendada
Los síntomas de LE, ATL o RPLS pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de visión, alteración del sensorio y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia / cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia.
LE/ ATL/ RPLS puede ser irreversible, potencialmente mortal o fatal.
Siempre que se sospeche LE, ATL o RPLS, se debe suspender el tratamiento con Asoleudoxbina. Los pacientes deben ser monitoreados y deben someterse a imágenes cerebrales, preferiblemente utilizando MRI. Si se confirma el diagnóstico, la terapia con Asoleudoxbina debe suspenderse permanentemente.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC con grandes cargas tumorales. Dado que Asoleudox puede inducir una respuesta tan pronto como la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y se puede recomendar la hospitalización para estos pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
Enfermedad injerto contra huésped asociada a la transfusión
Se ha observado una enfermedad injerto contra huésped asociada a la transfusión (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) después de la transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con Asoleudox. El resultado fatal como consecuencia de esta enfermedad se ha informado con una alta frecuencia. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de enfermedad injerto contra huésped asociada a la transfusión, los pacientes que requieran una transfusión de sangre y que se estén sometiendo o que hayan recibido tratamiento con Asoleudox solo deben recibir sangre irradiada.
Cáncer de piel
En algunos pacientes, durante o después del tratamiento con Asoleudox, se ha notificado el empeoramiento o el estallido de las lesiones de cáncer de piel preexistentes, así como una nueva aparición de cáncer de piel.
Estado de salud deteriorado
En pacientes con deterioro del estado de salud, Asoleudox debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa consideración del riesgo/beneficio. Esto se aplica especialmente a pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento corporal total del metabolito plasmático principal 2-F-ara-A muestra una correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con función renal reducida demostraron un aumento de la exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos disponibles son limitados en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 70 ml/min).
Asoleudox debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse hasta en un 50% y se debe controlar estrechamente al paciente. El tratamiento con Asoleudox está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
Mayores
Embarazo
Asoleudox no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (por ejemplo, situación potencialmente mortal, no se dispone de un tratamiento alternativo más seguro sin comprometer el beneficio terapéutico, no se puede evitar el tratamiento). Tiene el potencial de causar daño fetal. Los recetadores sólo pueden considerar el uso de Asoleudox, si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto.
Las mujeres deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con Asoleudox.
Las mujeres en edad fértil deben tener conocimiento del riesgo potencial para el feto.
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil o varones fértiles deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante y al menos durante 6 meses después del cese del tratamiento.
Vacunación
Durante y después del tratamiento con Asoleudox se debe evitar la vacunación con vacunas vivas.
Opciones de retratamiento después del tratamiento inicial con Asoleudox
Se debe evitar un cruce del tratamiento inicial con Asoleudox al clorambucilo para los no respondedores a Asoleudox porque la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Asoleudox han mostrado resistencia al clorambucilo.
Excipientes
Cada vial Asoleudox 50 mg polvo para solución inyectable/infusión contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, esencialmente "exento de sodio".
Mielosupresión
Se ha notificado supresión grave de la médula ósea, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia en pacientes tratados con Fludarabina. En un estudio intravenoso de fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, la mediana del tiempo hasta el recuento de nadir fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes tenían insuficiencia hematológica al inicio como resultado de una enfermedad o como resultado de un tratamiento mielosupresor previo.
Se puede observar mielosupresión acumulativa. Si bien la mielosupresión inducida por la quimioterapia es a menudo reversible, la administración de Asoleudox requiere una cuidadosa monitorización hematológica.
Asoleudox es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Se debe observar de cerca a los pacientes sometidos a tratamiento para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda una evaluación periódica de los recuentos sanguíneos periféricos para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Se han notificado en pacientes adultos varios casos de hipoplasia o aplasia de la médula ósea trilineage que resulta en pancitopenia, que a veces resulta en la muerte. La duración de la citopenia clínicamente significativa en los casos notificados ha variado de aproximadamente 2 meses a aproximadamente 1 año. Estos episodios se han producido tanto en pacientes tratados previamente como no tratados.
Al igual que con otros citotóxicos, se debe tener precaución con Asoleudox, cuando se considere un muestreo adicional de células madre hematopoyéticas.
Trastornos autoinmunes
Independientemente de cualquier historia previa de procesos autoinmunes o de estado de prueba de Coombs, se han notificado fenómenos autoinmunes potencialmente mortales y, a veces, mortales durante o después del tratamiento con fludarabina. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica desarrollaron una recurrencia en el proceso hemolítico después de la reexacción con fludarabina. Los pacientes tratados con fludarabina deben ser estrechamente monitoreados para detectar signos de hemólisis.
Se recomienda la interrupción del tratamiento con fludarabina en caso de hemólisis. La transfusión de sangre (irradiada, ver más abajo) y las preparaciones de adrenocorticoides son las medidas de tratamiento más comunes para la anemia hemolítica autoinmune.
- Deterioro hepático
Asoleudox debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido al riesgo de toxicidad hepática. Asoleudox sólo debe administrarse si el beneficio percibido supera cualquier riesgo potencial. Se debe observar estrechamente a estos pacientes para detectar signos de aumento de la toxicidad y se debe modificar la dosificación o suspender el tratamiento si está indicado.
Neurotoxicidad
Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina en el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios para tiempos de tratamiento relativamente largos (para hasta 26 cursos de terapia).
Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de efectos neurológicos.
Cuando se utiliza a dosis altas en estudios de rango de dosis en pacientes con leucemia aguda, fludarabina intravenosa se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron de 21 a 60 días desde la última dosis. Esta grave toxicidad del sistema nervioso central se produjo en el 36 % de los pacientes tratados por vía intravenosa con dosis aproximadamente cuatro veces mayores (96 mg/m2(día durante 5 - 7 días) que la dosis recomendada. En pacientes tratados en dosis dentro del rango de la dosis recomendada para la LLC, la toxicidad severa del sistema nervioso central ocurrió raramente (coma, convulsiones y agitación) o infrecuentemente (confusión).
En la experiencia posterior a la comercialización, se ha notificado que la neurotoxicidad ocurre antes o después que en los ensayos clínicos.
La administración de Fludarabina puede estar asociada con leucoencefalopatía (LE), leucoencefalopatía tóxica aguda (ATL) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS).
Estos pueden ocurrir:
- a la dosis recomendada
- cuando Fludarabine se administra después de, o en combinación con, medicamentos que se sabe que están asociados con LE, ATL o RPLS,
- o cuando Fludarabina se administra a pacientes con otros factores de riesgo, como irradiación cránica o corporal total, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad de injerto versus huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática.
- en dosis superiores a la dosis recomendada
Los síntomas de LE, ATL o RPLS pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de visión, alteración del sensorio y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia / cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia.
LE/ ATL/ RPLS puede ser irreversible, potencialmente mortal o fatal.
Siempre que se sospeche LE, ATL o RPLS, se debe suspender el tratamiento con fludarabina. Los pacientes deben ser monitoreados y deben someterse a imágenes cerebrales, preferiblemente utilizando MRI. Si se confirma el diagnóstico, la terapia con Fludarabina debe suspenderse permanentemente.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha notificado síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC con grandes cargas tumorales. Dado que fludarabina puede inducir una respuesta tan pronto como la primera semana de tratamiento, se deben tomar precauciones en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar esta complicación, y se puede recomendar la hospitalización para estos pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
Enfermedad injerto contra huésped asociada a la transfusión
La enfermedad injerto contra huésped asociada a la transfusión (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped) se ha observado después de la transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. El resultado fatal como consecuencia de esta enfermedad se ha informado con una alta frecuencia. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de enfermedad injerto contra huésped asociada a la transfusión, los pacientes que requieren transfusión de sangre y que se están sometiendo a tratamiento con fludarabina o que hayan recibido tratamiento con fludarabina deben recibir sangre irradiada únicamente.
Cáncer de piel
En algunos pacientes, durante o después del tratamiento con fludarabina, se ha notificado el empeoramiento o estallido de las lesiones de cáncer de piel preexistentes, así como un nuevo inicio de cáncer de piel.
Estado de salud deteriorado
En pacientes con deterioro del estado de salud, fludarabina debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa consideración del riesgo/beneficio. Esto se aplica especialmente a pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento corporal total del metabolito plasmático principal 2-F-ara-A muestra una correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación del compuesto. Los pacientes con función renal reducida demostraron un aumento de la exposición corporal total (AUC de 2F-ara-A). Los datos clínicos disponibles son limitados en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 70 ml/min).
Fludarabina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse hasta en un 50% y se debe controlar estrechamente al paciente. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
Anciano
Embarazo
Fludarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario (por ejemplo, situación potencialmente mortal, no se dispone de un tratamiento alternativo más seguro sin comprometer el beneficio terapéutico, no se puede evitar el tratamiento). Tiene el potencial de causar daño fetal. Los recetadores sólo pueden considerar el uso de Fludarabina, si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto.
Las mujeres deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con Fludarabina.
Las mujeres en edad fértil deben tener conocimiento del riesgo potencial para el feto.
Anticoncepción
Las mujeres en edad fértil o varones fértiles deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante y al menos durante 6 meses después del cese del tratamiento.
Vacunación
Durante y después del tratamiento con Fludarabine se debe evitar la vacunación con vacunas vivas.
Opciones de retratamiento después del tratamiento inicial con Fludarabina
Se debe evitar un cruce del tratamiento inicial con Fludarabina al clorambucilo para los no respondedores a Fludarabina porque la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a Fludarabina han mostrado resistencia al clorambucilo.
Excipientes
Cada vial de Asoleudox 25 mg/ml concentrado para solución inyectable/infusión contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, esencialmente "exento de sodio".
Asoleudox puede reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que, por ejemplo, se han observado fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.
La fludarabina puede reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que, por ejemplo, se han observado fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.
Resumen del perfil de seguridad
Basándose en la experiencia con el uso de Asoleudox, los acontecimientos adversos más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infección incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otros eventos comúnmente reportados incluyen escalofríos, edema, malestar general, neuropatía periférica, alteración visual, anorexia, mucositis, estomatitis y erupción cutánea. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con Asoleudox. Se han notificado mortalidades como consecuencia de acontecimientos adversos graves.
Lista tabulada de reacciones adversas
La siguiente tabla informa los eventos adversos por clases de órganos del sistema MedDRA (MedDRA SOC). Las frecuencias se basan en los datos de ensayos clínicos independientemente de la relación causal con Asoleudox. Las raras reacciones adversas se identificaron principalmente a partir de la experiencia posterior a la comercialización.
Se enumera el término MedDRA más apropiado para describir un determinado evento adverso. Los sinónimos o condiciones relacionadas no se enumeran, pero también deben tenerse en cuenta. La representación de términos de eventos adversos se basa en la versión 12.0 de MedDRA.
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Experiencia post-marketing con frecuencia desconocida
- Trastornos del sistema nervioso
o Hemorragia cerebral
o Leucoencefalopatía
o Leucoencefalopatía tóxica aguda
o Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
o hemorragia Pulmonar
- Trastorno renal y urinario
o cistitis Hemorrágica
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del esquema de tarjeta amarilla en: Método de codificación de datos:
Resumen del perfil de seguridad
Basándose en la experiencia con el uso de Fludarabine, los acontecimientos adversos más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infección incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otros eventos comúnmente reportados incluyen escalofríos, edema, malestar general, neuropatía periférica, alteración visual, anorexia, mucositis, estomatitis y erupción cutánea. Se han producido infecciones oportunistas graves en pacientes tratados con Fludarabina. Se han notificado mortalidades como consecuencia de acontecimientos adversos graves.
Lista tabulada de reacciones adversas
La siguiente tabla informa los eventos adversos por clases de órganos del sistema MedDRA (MedDRA SOC). Las frecuencias se basan en los datos de ensayos clínicos independientemente de la relación causal con Fludarabina. Las raras reacciones adversas se identificaron principalmente a partir de la experiencia posterior a la comercialización.
Se enumera el término MedDRA más apropiado para describir un determinado evento adverso. Los sinónimos o condiciones relacionadas no se enumeran, pero también deben tenerse en cuenta. La representación de términos de eventos adversos se basa en la versión 16.1 de MedDRA
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Las dosis altas de Asoleudox se han asociado con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la visión, alteración del sensorio y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular, incontinencia, toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. Las dosis altas también se asocian con trombocitopenia severa y neutropenia debido a la supresión de la médula ósea.
No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de Asoleudox. El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento y la terapia de apoyo.
Las dosis altas de Fludarabine se han asociado con la leucoencefalopatía, la leucoencefalopatía tóxica aguda, o el síndrome posterior reversible de la leucoencefalopatía (RPLS). Los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la visión, alteración del sensorio y déficits neurológicos focales. Los efectos adicionales pueden incluir neuritis óptica y papilitis, confusión, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular, incontinencia, toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. Las dosis altas también se asocian con trombocitopenia severa y neutropenia debido a la supresión de la médula ósea.
No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de Fludarabina. El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento y la terapia de apoyo.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análogos de purina
Código ATC L01B B05
Mecanismo de acción
Asoleudox contiene fosfato de Asoleudoxbina, un análogo de nucleótido fluorado soluble en agua del agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) que es relativamente resistente a la desaminación por adenosina desaminasa.
El fosfato de asoleudoxbina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A que es absorbido por las células y luego fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinasa al trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa α/δ y ε, la ADN primasa y la ADN ligasa inhibiendo la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción en la síntesis de proteínas.
Si bien algunos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP aún no están claros, se supone que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de linfocitos CLL a 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte celular característica de la apoptosis.
Eficacia clínica y seguridad
Un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica B no tratada previamente comparando el tratamiento con Asoleudox vs. clorambucilo (40 mg / m² q4 semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente, mostró el siguiente resultado: tasas de respuesta global más altas estadísticamente significativas y tasas de respuesta completa después de 1ST línea de tratamiento con Asoleudox en comparación con clorambucilo (61.1% vs. 37.6% y 14.9% vs. 3.4%, respectivamente), una mayor duración de la respuesta estadísticamente significativa (19 vs. 12.2 meses) y tiempo de progresión (17 vs. 13.2 meses) para los pacientes del grupo Asoleudox. La mediana de supervivencia de los dos grupos de pacientes fue de 56.1 meses para Asoleudox y 55.1 mes para el clorambucilo, también se mostró una diferencia no significativa con el estado de rendimiento. La proporción de pacientes notificados de toxicidad fue comparable entre los pacientes con Asoleudox (89.7%) y pacientes con clorambucilo (89.9%). Si bien la diferencia en la incidencia global de toxicidades hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, las proporciones significativamente mayores de pacientes con Asoleudox experimentaron glóbulos blancos (p=0.0054) y linfocitos (p=0.0240) toxicidades que los pacientes con clorambucilo. Las proporciones de pacientes que experimentaron náuseas, vómitos y diarrea fueron significativamente menores para los pacientes con Asoleudox (p<0.Nivel de Cifrado WEP.0001, y p=0.0489, respectivamente) que los pacientes con clorambucilo. También se notificaron toxicidades del hígado de manera significativa (p=0.0487) menos proporciones de pacientes en el grupo Asoleudox que en el grupo chlorambucil
Los pacientes que inicialmente responden a Asoleudox tienen la posibilidad de responder de nuevo a Asoleudox en monoterapia.
Un ensayo aleatorizado de Asoleudox vs. ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC Binet estadio B o C reveló los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes tratados previamente: la tasa de respuesta global y la tasa de respuesta completa fueron mayores con Asoleudox en comparación con CAP (45% vs. 26% y 13% vs.6%,(Asoleudox) vs. 4 (CAP), la duración Dentro del período de tratamiento estipulado de 6 meses, el número de defunciones fue de 9 (Asoleudox) vs. 4 (CAP).
Los análisis post-hoc utilizando únicamente datos de hasta 6 meses después del inicio del tratamiento revelaron una diferencia entre las curvas de supervivencia de Asoleudox y CAP a favor de CAP en el subgrupo de pacientes en estadio C de Binet pretratados.
- Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, análogos de purina
Código ATC L01B B05
Mecanismo de acción
Asoleudox 25 mg/ml concentrado para solución inyectable o para perfusión contiene Asoleudox un análogo de nucleótido fluorado soluble en agua del agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) que es relativamente resistente a la desaminación por adenosina desaminasa..
Asoleudox se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A que es absorbido por las células y luego fosforilado intracelularmente por la desoxicitidina quinasa al trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa α/δ y ε, la ADN primasa y la ADN ligasa inhibiendo la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción en la síntesis de proteínas.
Si bien algunos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP aún no están claros, se supone que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis de proteínas contribuyen a la inhibición del crecimiento celular siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor dominante. Además, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de linfocitos CLL a 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte celular característica de la apoptosis.
Eficacia clínica y seguridad
Un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica B no tratada previamente comparando el tratamiento con Fludarabina vs. clorambucilo (40 mg / m² q4 semanas) en 195 y 199 pacientes, respectivamente, mostró el siguiente resultado: tasas de respuesta globales más altas estadísticamente significativas y tasas de respuesta completa después de 1ST línea de tratamiento con Fludarabina en comparación con clorambucilo (61.1% vs. 37.6% y 14.9% vs. 3.4%, respectivamente), una mayor duración de la respuesta estadísticamente significativa (19 vs. 12.2 meses) y tiempo de progresión (17 vs. 13.2 meses) para los pacientes en el grupo de Fludarabine. La mediana de supervivencia de los dos grupos de pacientes fue de 56.1 meses para Fludarabine y 55.1 mes para el clorambucilo, también se mostró una diferencia no significativa con el estado de rendimiento. La proporción de pacientes notificados de toxicidad fue comparable entre los pacientes con Fludarabina (89.7%) y pacientes con clorambucilo (89.9%). Si bien la diferencia en la incidencia global de toxicidades hematológicas no fue significativa entre los dos grupos de tratamiento, las proporciones significativamente mayores de pacientes con Fludarabina experimentaron glóbulos blancos (p=0.0054) y linfocitos (p=0.0240) toxicidades que los pacientes con clorambucilo. Las proporciones de pacientes que experimentaron náuseas, vómitos y diarrea fueron significativamente menores para los pacientes con Fludarabina (p<0.Nivel de Cifrado WEP.0001, y p=0.0489, respectivamente) que los pacientes con clorambucilo. También se notificaron toxicidades del hígado de manera significativa (p=0.0487) menos proporciones de pacientes en el grupo de Fludarabine que en el grupo de chlorambucil.
Los pacientes que responden inicialmente a Fludarabine tienen una oportunidad de responder nuevamente a Fludarabine en monoterapia.
Un ensayo aleatorizado de Fludarabina vs. ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC Binet estadio B o C reveló los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes tratados previamente: la tasa de respuesta global y la tasa de respuesta completa fueron más altas con Fludarabina en comparación con CAP (45% vs. 26% y 13%El número de defunciones fue de 9 (Fludarabina) vs.6%, respectivamente), la duración Dentro del período de tratamiento estipulado de 6 meses, el número de defunciones fue de 9 (Fludarabina) vs. 4 (CAP).
Los análisis post-hoc utilizando únicamente datos de hasta 6 meses después del inicio del tratamiento revelaron una diferencia entre las curvas de supervivencia de Fludarabina y PAC a favor de PAC en el subgrupo de pacientes en estadio C de Binet pretratados.
Plasma y farmacocinética urinario de Asoleudoxbine (2F-ara-A)
La farmacocinética de Asoleudoxbina (2F-ara-A) se ha estudiado tras la administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo y perfusión a corto plazo, así como tras la perfusión continua y tras la administración peroral de fosfato de Asoleudoxbina (Asoleudox, 2F-ara-AMP).
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.
Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicó que la citotoxicidad del fosfato de Asoleudoxbina inhibe la hematopoyesis de manera dependiente de la dosis.
Distribución y metabolismo
2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua de Asoleudoxbine (2F-ara-A), que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido Asoleudoxbine (2F-ara-A).
Otro metabolito, 2F-ara-hypoxanthine, que representa el metabolito principal en el perro, se observó en humanos sólo en un grado menor.
Después de la infusión de dosis única de 25 mg 2F-ara-AMP por m² a pacientes con LLC durante 30 minutos 2F-ara-A alcanzó concentraciones máximas medias en el plasma de 3.5 - 3.¼ M de 7 Î al final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos medios de 4.4 - 4.8 µM al final de la infusión. Durante un programa de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos mínimos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Se puede excluir una acumulación de 2F-ara-A durante varios ciclos de tratamiento. Los niveles posmáximos se deterioraron en tres fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1 a 2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas
Una comparación entre estudios de la farmacocinética de 2F-ara-A dio como resultado un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen medio de distribución (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una alta variabilidad interindividual. Después de la administración intravenosa y peroral de fosfato de asoleudoxbina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo de nivel plasmático aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución se mantuvieron constantes independientemente de la dosisIndabaun comportamiento lineal de la dosis
Erradicación
La eliminación de 2F-ara-A es en gran parte por excreción renal. 40 a 60 % de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina. Los estudios de balance de masa en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de sustancias marcadas por radio en la orina.
Características en pacientes
Los individuos con insuficiencia renal mostraron un aclaramiento corporal total reducido, lo que indica la necesidad de una reducción de la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron una tendencia pronunciada a la unión a proteínas 2F-ara-A.
Farmacocinética celular del trifosfato de Asoleudoxbina
2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, con lo cual se rephosphorylated al monofosfato y posteriormente al di- y al trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito conocido por tener actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observaron a una mediana de 4 horas y mostraron una variación considerable con una mediana de concentración máxima de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en las células leucémicas siempre fueron considerablemente más altos que los niveles máximos de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular a 2F-ara-ATP. La eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana mostró valores medios de semivida de 15 y 23 horas
Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-A)
La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado tras la administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo y perfusión a corto plazo, así como tras la perfusión continua y tras la administración peroral de Asoleudox (Fludarabina, 2F-ara-AMP).
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.
Sin embargo, la aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicó que la citotoxicidad de Asoleudox deprime la hematopoyesis de manera dependiente de la dosis.
Distribución y metabolismo
2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua de fludarabina (2F-ara-A), que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).
Otro metabolito, 2F-ara-hypoxanthine, que representa el metabolito principal en el perro, se observó en humanos sólo en un grado menor.
Después de la infusión de dosis única de 25 mg 2F-ara-AMP por m² a pacientes con LLC durante 30 minutos 2F-ara-A alcanzó concentraciones máximas medias en el plasma de 3.5 - 3.¼ M de 7 Î al final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos medios de 4.4 - 4.8 µM al final de la infusión. Durante un programa de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos mínimos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Se puede excluir una acumulación de 2F-ara-A durante varios ciclos de tratamiento. Los niveles posmáximos se deterioraron en tres fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1 a 2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas.
Una comparación entre estudios de la farmacocinética de 2F-ara-A dio como resultado un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen medio de distribución (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una alta variabilidad interindividual. Después de la administración intravenosa y peroral de Asoleudox, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo el nivel plasmático, las curvas de tiempo aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución se mantuvieron constantes independientemente de la dosis que indicabaUnComportamiento lineal de la dosis.
Erradicación
La eliminación de 2F-ara-A es en gran parte por excreción renal. 40 a 60 % de la dosis intravenosa administrada se excretó en la orina. Los estudios de balance de masa en animales de laboratorio con ³H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de sustancias marcadas por radio en la orina.
Características en pacientes
Los individuos con insuficiencia renal mostraron un aclaramiento corporal total reducido, lo que indica la necesidad de una reducción de la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron una tendencia pronunciada a la unión a proteínas 2F-ara-A.
Farmacocinética celular del trifosfato de fludarabina
2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, con lo cual se rephosphorylated al monofosfato y posteriormente al di- y al trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito conocido por tener actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observaron a una mediana de 4 horas y mostraron una variación considerable con una mediana de concentración máxima de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en las células leucémicas siempre fueron considerablemente más altos que los niveles máximos de 2F-ara-A en el plasma, lo que indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular a 2F-ara-ATP. La eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana mostró valores medios de semivida de 15 y 23 horas.
Agentes antineoplásicos, análogos de purina
Toxicidad sistémica
En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de Asoleudoxbina produjeron síntomas de intoxicación grave o muerte a dosis aproximadamente dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas se vieron afectadas. En pacientes, se observaron efectos secundarios graves más cercanos a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en parte con resultado letal.
Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración repetida de fosfato de Asoleudoxbina mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos que proliferan rápidamente por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la dosificación y los cambios observados generalmente se consideraron reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico de Asoleudox apunta a un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se observaron efectos indeseables adicionales tales como neurotoxicidad en pacientes.
Embriotoxicidad
Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales intravenosos en ratas y conejos indicaron un potencial embriotalal y teratogénico del fosfato de Asoleudoxbina como se manifiesta en malformaciones esqueléticas, pérdida de peso fetal y pérdida posterior a la implantación. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se supone que interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de Asoleudox se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos.
Potencial genotóxico, tumorigenicidad
Se ha demostrado que el fosfato de asoleudoxbina causa daños en el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induce aberraciones cromosómicas en un ensayo citogenético in vitro y aumenta la tasa de micronúcleos en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, pero fue negativo en los ensayos de mutación genética y en la prueba de micronúcleos de ratónpruebaletal dominante en ratones machos. Por lo tanto, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas, pero no se pudo mostrar en células germinales.
La actividad conocida del fosfato de Asoleudoxbina a nivel de ADN y los resultados de la prueba de mutagenicidad forman la base para la sospecha de un potencial tumorigénico. No se han realizado estudios en animales que aborden directamente la cuestión de la tumorigenicidad, ya que la sospecha de un mayor riesgo de segundos tumores debido al tratamiento con Asoleudox puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.
Tolerancia Local
De acuerdo con los resultados de experimentos con animales tras la administración intravenosa de fosfato de Asoleudoxbina, no debe esperarse una irritación local notable en el lugar de la inyección. Incluso en caso de inyecciones fuera de lugar, no se observó irritación local relevante después de la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa que contenía 7,5 mg de fosfato de Asoleudoxbina/ml.
La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de la administración intravenosa o intragástrica en experimentos con animales respalda la suposición de que la enteritis inducida por fosfato de Asoleudoxbina es un efecto sistémico.
Toxicidad sistémica
En estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de Asoleudox produjeron síntomas graves de intoxicación o muerte a dosis aproximadamente dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica. Como era de esperar para un compuesto citotóxico, la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas se vieron afectadas. En pacientes, se observaron efectos secundarios graves más cercanos a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4) e incluyeron neurotoxicidad grave en parte con resultado letal.
Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración repetida de Asoleudox mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos que proliferan rápidamente por encima de una dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la dosificación y los cambios observados generalmente se consideraron reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico de Fludarabine apunta a un perfil toxicológico comparable en seres humanos, aunque se observaron efectos indeseables adicionales tales como neurotoxicidad en pacientes.
Embriotoxicidad
Los resultados de los estudios de embriotoxicidad en animales intravenosos en ratas y conejos indicaron un potencial embriotalal y teratogénico de Asoleudox como se manifiesta en malformaciones esqueléticas, pérdida de peso fetal y pérdida posterior a la implantación. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se supone que interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de Fludarabina se asocia con un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos.
Potencial genotóxico, tumorigenicidad
Se ha demostrado que Asoleudox causa daños en el ADN en una prueba de intercambio de cromátidas hermanas, induce aberraciones cromosómicas en un ensayo citogenético in vitro y aumenta la tasa de micronúcleos en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, pero fue negativo en los ensayos de mutación genética y en la prueba letal dominante en ratonesMásPor lo tanto, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas, pero no se pudo mostrar en células germinales.
La actividad conocida de Asoleudox a nivel de ADN y los resultados de la prueba de mutagenicidad forman la base para la sospecha de un potencial tumogénico. No se han realizado estudios en animales que aborden directamente la cuestión de la tumorigenicidad, ya que la sospecha de un mayor riesgo de segundos tumores debido al tratamiento con Fludarabina puede verificarse exclusivamente mediante datos epidemiológicos.
Tolerancia Local
De acuerdo con los resultados de experimentos con animales tras la administración intravenosa de Asoleudox, no debe esperarse una irritación local notable en el lugar de la inyección. Incluso en caso de inyecciones fuera de lugar, no se observó irritación local relevante después de la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa que contenía 7,5 mg de Asoleudox/ml.
La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de la administración intravenosa o intragástrica en experimentos con animales respalda la suposición de que la enteritis inducida por Asoleudox es un efecto sistémico.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
Reconstitución
Asoleudox debe prepararse para uso parenteral mediante la adición aséptica de agua estéril para inyección. Cuando se reconstituye con 2 ml de agua estéril para inyección, el polvo debe disolverse completamente en 15 segundos o menos. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de Asoleudoxbina, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio (para ajustar el pH a 7.7). El rango de pH para el producto final es 7.2 - 8.2.
Dilución
La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se elabora en una jeringa.
Para la inyección en bolo intravenoso, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico 9 mg / ml (0.9%). Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) e infundirse durante aproximadamente 30 minutos.
En estudios clínicos, el producto se ha diluido en 100 ml o 125 ml de inyección de dextrosa al 5 % o cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%).
Inspección antes del uso
La solución reconstituida es transparente e incolora. Debe ser inspeccionado visualmente antes de su uso.
Solo se deben usar soluciones transparentes e incoloras sin partículas. Asoleudox no debe utilizarse en caso de un envase defectuoso.
Manejo y eliminación
Asoleudox no debe ser manejado por personal embarazado.
Se deben seguir los procedimientos para un manejo adecuado de acuerdo con los requisitos locales para los medicamentos citotóxicos.
Se debe tener precaución en la manipulación y preparación de la solución de Asoleudox. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, el área debe lavarse a fondo con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, enjuáguelos bien con abundante agua. Se debe evitar la exposición por inhalación.
El medicamento es para un solo uso. Cualquier medicamento no utilizado, derrame o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
- Dilución
La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se elabora en una jeringa.
Para la inyección en bolo intravenoso, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 ml de cloruro sódico 9 mg / ml (0.9%). Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) e infundirse durante aproximadamente 30 minutos.
En estudios clínicos, el producto se ha diluido en 100 ml o 125 ml de inyección de dextrosa al 5 % o cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%).
- Inspección antes del uso
La solución diluida es transparente, incolora o ligeramente de color amarillo pardusco. Debe ser inspeccionado visualmente antes de su uso.
Solo se deben usar soluciones transparentes, incoloras o de color amarillo ligeramente pardusco sin partículas. Asoleudox Injection no debe utilizarse en caso de un envase defectuoso.
- Manejo y eliminación
Fludarabine no debe ser manejado por personal embarazado.
Se deben seguir los procedimientos para un manejo adecuado de acuerdo con los requisitos locales para los medicamentos citotóxicos.
Se debe tener precaución en la manipulación y preparación de la solución de Asoleudox. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en caso de rotura del vial u otro derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, el área debe lavarse a fondo con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, enjuáguelos bien con abundante agua. Se debe evitar la exposición por inhalación.
El medicamento es para un solo uso. Cualquier producto no utilizado, derrame o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.