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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Acomicil
Topiramato
Monoterapia en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años con crisis parciales con o sin crisis generalizadas secundarias y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.
Terapia complementaria en niños de 2 años o más, adolescentes y adultos con convulsiones de inicio parcial con o sin generalización secundaria o convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y para el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.
El topiramato está indicado en adultos para la profilaxis de la migraña después de una evaluación cuidadosa de posibles opciones de tratamiento alternativas. El topiramato no está destinado para el tratamiento agudo.
Monoterapia en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años con crisis parciales con o sin crisis generalizadas secundarias y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.
Terapia complementaria en niños de 2 años o más, adolescentes y adultos con convulsiones de inicio parcial con o sin generalización secundaria o convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y para el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.
Acomicil está indicado en adultos para la profilaxis de la migraña después de una evaluación cuidadosa de posibles opciones de tratamiento alternativas. Acomicil no está destinado para el tratamiento agudo.
Convulsiones parciales de inicio y convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias
QUDEXY XR cápsulas de liberación prolongada están indicados como monoterapia inicial en pacientes de 2 años de edad y mayores con inicio parcial o convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y tratamiento adyuvante en pacientes de 2 años de edad y mayores con inicio parcial o convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias. La seguridad y la eficacia en pacientes que se convirtieron a la monoterapia de un régimen previo de otros medicamentos anticonvulsivos no se han establecido en ensayos controlados.
Síndrome de Lennox-Gastaut
Las cápsulas de liberación prolongada QUDEXY XR están indicadas como tratamiento adyuvante en pacientes de 2 años de edad en adelante con convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.
Migraña
Las cápsulas de liberación prolongada QUDEXY XR están indicadas para la profilaxis de la migraña en adultos y adolescentes de 12 años de edad en adelante. No se ha estudiado la utilidad de QUDEXY XR en el tratamiento agudo de la migraña.
Posología
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja seguida de la titulación a una dosis efectiva. La dosis y la tasa de valoración deben guiarse por la respuesta clínica.
No es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar el tratamiento con Acomicil. En raras ocasiones, la adición de topiramato a la fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un resultado clínico óptimo. La adición o retirada de fenitoína y carbamazepina al tratamiento adyuvante con Acomicilo puede requerir el ajuste de la dosis de Acomicilo.
En pacientes con o sin antecedentes de convulsiones o epilepsia, se deben retirar gradualmente los medicamentos antiepilépticos (DEA), incluido el topiramato, para minimizar el potencial de convulsiones o una mayor frecuencia de convulsiones. En ensayos clínicos, las dosis diarias se redujeron en intervalos semanales en 50-100 mg en adultos con epilepsia y en 25-50 mg en adultos que recibieron topiramato a dosis de hasta 100 mg / día para la profilaxis de la migraña. En ensayos clínicos pediátricos, el topiramato se retiró gradualmente durante un período de 2-8 semanas.
Monoterapia epilepsia
General
Cuando se retiran los DEA concomitantes para lograr la monoterapia con topiramato, se deben considerar los efectos que esto puede tener en el control de las convulsiones. A menos que los problemas de seguridad requieran una retirada abrupta del DEA concomitante, se recomienda una interrupción gradual a razón de aproximadamente un tercio de la dosis de DEA concomitante cada 2 semanas.
Cuando se retiran los medicamentos inductores de enzimas, los niveles de topiramato aumentarán. Se puede requerir una disminución en la dosis de Acomicil (topiramato) si está clínicamente indicado.
Adulto
La dosis y la valoración deben guiarse por la respuesta clínica. La titulación debe comenzar a 25 mg todas las noches durante 1 semana. La dosis debe aumentarse a intervalos de 1 o 2 semanas mediante incrementos de 25 o 50 mg/día, administrados en dos dosis divididas. Si el paciente no puede tolerar el régimen de valoración, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos entre incrementos.
La dosis objetivo inicial recomendada para topiramato en monoterapia en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día en 2 dosis divididas. La dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg/día en 2 dosis divididas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado topiramato en monoterapia a dosis de 1.000 mg / día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Población pediátrica (niños mayores de 6 años)
La dosis y la tasa de valoración en niños deben guiarse por el resultado clínico. El tratamiento de los niños mayores de 6 años debe comenzar de 0,5 a 1 mg/kg todas las noches durante la primera semana. La dosis debe aumentarse a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día, administrada en dos dosis divididas. Si el niño no puede tolerar el régimen de valoración, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos entre incrementos de dosis.
El rango de dosis objetivo inicial recomendado para la monoterapia con topiramato en niños mayores de 6 años es de 100 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica, (esto es aproximadamente 2,0 mg/kg/día en niños de 6 a 16 años).
Terapia complementaria epilepsia (convulsiones de inicio parcial con o sin generalización secundaria, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut)
Adulto
La terapia debe comenzar con 25-50 mg todas las noches durante una semana. Se ha notificado el uso de dosis iniciales más bajas, pero no se ha estudiado sistemáticamente. Posteriormente, a intervalos semanales o quincenales, la dosis debe aumentarse en 25-50 mg / día y tomarse en dos dosis divididas. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con la dosificación una vez al día.
En ensayos clínicos como terapia adyuvante, 200 mg fue la dosis efectiva más baja. La dosis diaria habitual es de 200-400 mg en dos dosis divididas.
Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Población pediátrica (niños de 2 años o más)
La dosis diaria total recomendada de Acomicil (topiramato) como terapia adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar en 25 mg (o menos, basado en un rango de 1 a 3 mg/kg/día) todas las noches durante la primera semana. La dosis debe aumentarse a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en dos dosis divididas), para lograr una respuesta clínica óptima.
Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y, en general, fueron bien toleradas.
Migraña
Adulto
La dosis diaria total recomendada de topiramato para la profilaxis de la migraña es de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar a 25 mg todas las noches durante 1 semana. La dosis debe aumentarse en incrementos de 25 mg/día administrados a intervalos de 1 semana. Si el paciente no puede tolerar el régimen de valoración, se pueden usar intervalos más largos entre los ajustes de dosis.
Algunos pacientes pueden experimentar un beneficio con una dosis diaria total de 50 mg/día. Los pacientes han recibido una dosis diaria total de hasta 200 mg/día. Esta dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes, sin embargo, se recomienda precaución debido a un aumento de la incidencia de efectos secundarios.
Población pediátrica
Acomicil (topiramato) no se recomienda para el tratamiento o la prevención de la migraña en niños debido a datos insuficientes sobre seguridad y eficacia.
Recomendaciones generales de dosificación para Acomicil en poblaciones de pacientes especiales
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato disminuye. Los sujetos con insuficiencia renal conocida pueden requerir más tiempo para alcanzar el estado estacionario en cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y mantenimiento.
En pacientes con insuficiencia renal terminal, ya que el topiramato se elimina del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis suplementaria de Acomicilo igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria en los días de hemodiálisis. La dosis suplementaria debe administrarse en dosis divididas al comienzo y finalización del procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar en función de las características del equipo de diálisis que se utiliza.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave, el topiramato debe administrarse con precaución ya que se reduce el aclaramiento de topiramato.
Anciano
No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal esté intacta.
Método de administración
Acomicil está disponible en comprimidos recubiertos con película y una formulación de cápsula dura, para administración oral. Se recomienda que los comprimidos recubiertos con película no se rompan. La formulación de cápsulas duras se proporciona para aquellos pacientes que no pueden tragar comprimidos, por ejemplo, pediátricos y ancianos.
Acomicil se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.
General
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja seguida de la titulación a una dosis efectiva. La dosis y la tasa de valoración deben guiarse por la respuesta clínica.
Acomicil está disponible en comprimidos recubiertos con película y formulaciones de cápsulas duras. Se recomienda que los comprimidos recubiertos con película no se rompan. La formulación de cápsulas duras se proporciona para aquellos pacientes que no pueden tragar comprimidos, por ejemplo, pediátricos y ancianos.
Acomicil Capsules se puede tragar entera o se puede administrar abriendo cuidadosamente la cápsula y rociando todo el contenido en una pequeña cantidad (cucharadita) de alimentos blandos. Esta mezcla de medicamentos y alimentos debe tragarse inmediatamente y no masticarse. No debe almacenarse para uso futuro.
No es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de Acomicil para optimizar el tratamiento con Acomicil. En raras ocasiones, la adición de Acomicil a la fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un resultado clínico óptimo. La adición o retirada de fenitoína y carbamazepina al tratamiento adyuvante con Acomicilo puede requerir el ajuste de la dosis de Acomicilo.
Acomicil se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.
En pacientes con o sin antecedentes de convulsiones o epilepsia, se deben retirar gradualmente medicamentos antiepilépticos, incluido Acomicil, para minimizar el potencial de convulsiones o una mayor frecuencia de convulsiones. En ensayos clínicos, las dosis diarias se redujeron en intervalos semanales en 50-100 mg en adultos con epilepsia y en 25-50 mg en adultos que recibieron Acomicil a dosis de hasta 100 mg / día para la profilaxis de la migraña. En ensayos clínicos pediátricos, Acomicil se retiró gradualmente durante un período de 2-8 semanas.
Monoterapia epilepsia
General
Cuando se retiran los fármacos antiepilépticos concomitantes (DAE) para lograr la monoterapia con Acomicil, se deben considerar los efectos que esto puede tener en el control de las convulsiones. A menos que los problemas de seguridad requieran una retirada abrupta del DEA concomitante, se recomienda una interrupción gradual a razón de aproximadamente un tercio de la dosis de DEA concomitante cada 2 semanas.
Cuando se retiran los medicamentos inductores de enzimas, los niveles de Acomicil aumentarán. Se puede requerir una disminución en la dosis de Acomicil si está clínicamente indicado.
Adulto
La dosis y la valoración deben guiarse por la respuesta clínica. La titulación debe comenzar a 25 mg todas las noches durante 1 semana. La dosis debe aumentarse a intervalos de 1 o 2 semanas mediante incrementos de 25 o 50 mg/día, administrados en dos dosis divididas. Si el paciente no puede tolerar el régimen de valoración, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos entre incrementos.
La dosis objetivo inicial recomendada para Acomicil en monoterapia en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día en 2 dosis divididas. La dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg/día en 2 dosis divididas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado Acomicil en monoterapia a dosis de 1.000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Población pediátrica (niños mayores de 6 años)
La dosis y la tasa de valoración en niños deben guiarse por el resultado clínico. El tratamiento de los niños mayores de 6 años debe comenzar de 0,5 a 1 mg/kg todas las noches durante la primera semana. La dosis debe aumentarse a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día, administrada en dos dosis divididas. Si el niño no puede tolerar el régimen de valoración, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos entre incrementos de dosis.
El rango de dosis objetivo inicial recomendado para Acomicil en monoterapia en niños mayores de 6 años es de 100 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica, (esto es de aproximadamente 2,0 mg/kg/día en niños de 6 a 16 años).
Terapia complementaria epilepsia (convulsiones de inicio parcial con o sin generalización secundaria, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut)
Adulto
La terapia debe comenzar con 25-50 mg todas las noches durante una semana. Se ha notificado el uso de dosis iniciales más bajas, pero no se ha estudiado sistemáticamente. Posteriormente, a intervalos semanales o quincenales, la dosis debe aumentarse en 25-50 mg / día y tomarse en dos dosis divididas. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con la dosificación una vez al día.
En ensayos clínicos como terapia adyuvante, 200 mg fue la dosis efectiva más baja. La dosis diaria habitual es de 200-400 mg en dos dosis divididas.
Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Población pediátrica (niños de 2 años o más)
La dosis diaria total recomendada de Acomicil como terapia adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar en 25 mg (o menos, basado en un rango de 1 a 3 mg/kg/día) todas las noches durante la primera semana. La dosis debe aumentarse a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en dos dosis divididas), para lograr una respuesta clínica óptima.
Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y, en general, fueron bien toleradas.
Migraña
Adulto
La dosis diaria total recomendada de Acomicil para la profilaxis de la migraña es de 100 mg / día administrado en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar a 25 mg todas las noches durante 1 semana. La dosis debe aumentarse en incrementos de 25 mg/día administrados a intervalos de 1 semana. Si el paciente no puede tolerar el régimen de valoración, se pueden usar intervalos más largos entre los ajustes de dosis.
Algunos pacientes pueden experimentar un beneficio con una dosis diaria total de 50 mg/día. Los pacientes han recibido una dosis diaria total de hasta 200 mg/día. Esta dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes, sin embargo, se recomienda precaución debido a un aumento de la incidencia de efectos secundarios
Población pediátrica
Acomicil no se recomienda para el tratamiento o la prevención de la migraña en niños debido a datos insuficientes sobre seguridad y eficacia.
Recomendaciones generales de dosificación para Acomicil en poblaciones de pacientes especiales
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal (CLCR ≤ 70 ml/min) Acomicil debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento plasmático y renal de Acomicil disminuye. Los sujetos con insuficiencia renal conocida pueden requerir más tiempo para alcanzar el estado estacionario en cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y mantenimiento.
En pacientes con insuficiencia renal terminal, ya que Acomicil se elimina del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis suplementaria de Acomicil igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria en los días de hemodiálisis. La dosis suplementaria debe administrarse en dosis divididas al comienzo y finalización del procedimiento de hemodiálisis. La dosis suplementaria puede variar en función de las características del equipo de diálisis que se utiliza.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave Acomicil debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento de Acomicil disminuye.
Anciano
No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal esté intacta.
Epilepsia
Uso de la monoterapia
Adultos y pacientes pediátricos de 10 años en adelante con convulsiones tónico-clónicas generalizadas o de inicio parcial
La dosis recomendada para QUDEXY XR en monoterapia en adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad en adelante es de 400 mg por vía oral una vez al día. Titule QUDEXY XR de acuerdo con el siguiente programa (Tabla 1):
Tabla 1: Calendario de valoración de monoterapia para adultos y pacientes pediátricos de 10 años en adelante
QUDEXY XR dosis una vez al día | |
Semana 1 | Acerca de |
Semana 2 | 100 mg |
Semana 3 | 150 mg |
Semana 4 | 200 mg |
Semana 5 | 300 mg |
Semana 6 | 400 mg |
Pacientes pediátricos de 2 a menos de 10 años con convulsiones tónico-clónicas generalizadas o de inicio parcial
La dosificación en pacientes de 2 a menos de 10 años se basa en el peso. Durante el período de valoración, la dosis inicial de QUDEXY XR debe ser de 25 mg una vez al día administrado por la noche durante la primera semana. Basado en la tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 50 mg una vez al día en la segunda semana. La dosis se puede aumentar de 25 mg a 50 mg una vez al día cada semana subsiguiente, según lo tolerado. Se debe intentar ajustar la dosis mínima de mantenimiento durante 5 a 7 semanas. Según la tolerabilidad y la respuesta clínica, se puede intentar una titulación adicional a una dosis más alta (hasta la dosis máxima de mantenimiento) en incrementos semanales de 25 mg a 50 mg una vez al día, hasta la dosis máxima de mantenimiento recomendada para cada rango de peso corporal (ver Tabla 2)
Tabla 2: Dosis de mantenimiento una vez al día para pacientes de 2 a menos de 10 años
Peso (kg) | Dosis una vez al día (mg por día) Dosis mínima de mantenimiento | Dosis una vez al día (mg por día) Dosis máxima de mantenimiento |
Hasta 11 | 150 | 250 |
De 12 a 22 | 200 | 300 |
23 a 31 | 200 | 350 |
de 32 a 38 | 250 | 350 |
Mayor que 38 | 250 | 400 |
Uso de terapia complementaria
Adultos (17 años de edad en adelante): convulsiones parciales de inicio, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o síndrome de Lennox-Gastaut
La dosis diaria total recomendada de QUDEXY XR como terapia adyuvante en adultos con convulsiones de inicio parcial o síndrome de Lennox-Gastaut es de 200 mg a 400 mg por vía oral una vez al día. La dosis total recomendada para adultos con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias es de 400 mg por vía oral una vez al día.
Iniciar el tratamiento de 25 mg a 50 mg una vez al día seguido de la titulación a una dosis efectiva en incrementos de 25 mg a 50 mg cada semana. No se han estudiado dosis diarias de topiramato por encima de 1.600 mg.
En el estudio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias usando topiramato, la dosis asignada se alcanzó al final de 8 semanas.
Pacientes pediátricos (de 2 años a 16 años) - Convulsiones parciales de inicio, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o síndrome de Lennox-Gastaut
La dosis diaria total recomendada de QUDEXY XR como tratamiento adyuvante para pacientes pediátricos con convulsiones de inicio parcial, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut es de aproximadamente 5 mg/kg a 9 mg/kg por vía oral una vez al día. Comience la titulación con 25 mg una vez al día (según un rango de 1 mg/kg/día a 3 mg/kg/día) administrado todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, aumente la dosis a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 1 mg/kg a 3 mg/kg para lograr una respuesta clínica óptima. La valoración de la dosis debe guiarse por el resultado clínico. Si es necesario, se pueden utilizar intervalos más largos entre los ajustes de dosis
En el estudio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, la dosis asignada de 6 mg/kg una vez al día se alcanzó al cabo de 8 semanas.
Migraña
La dosis diaria total recomendada de QUDEXY XR como tratamiento para la profilaxis de la migraña en adultos y adolescentes de 12 años de edad en adelante es de 100 mg una vez al día. La tasa de valoración recomendada para QUDEXY XR para la profilaxis de migraña a 100 mg/día es:
Tabla 3: Programa de evaluación de la profilaxis de la migraña para adultos y adolescentes de 12 años de edad en adelante
QUDEXY XR dosis una vez al día | |
Semana 1 | 25 mg |
Semana 2 | Acerca de |
Semana 3 | 75 mg |
Semana 4 | 100 mg |
La dosis y la tasa de valoración deben guiarse por el resultado clínico. Si es necesario, se pueden utilizar intervalos más largos entre los ajustes de dosis.
Modificaciones de dosis en pacientes con deterioro renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min/1,73 m²), se recomienda la mitad de la dosis habitual en adultos. Dichos pacientes requerirán un tiempo más largo para alcanzar el estado estacionario en cada dosis.
Antes de la administración, obtenga un aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado en pacientes con alto riesgo de insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o aquellos con diabetes mellitus, hipertensión o enfermedad autoinmune). CrCl se puede estimar utilizando la siguiente ecuación (multiplicar por 0.85 para las mujeres):
CrCl = | (peso en kg) x (140 – edad) |
(72) x creatinina sérica (mg/100 ml) |
Modificaciones de dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis
El topiramato se elimina mediante hemodiálisis a una velocidad de 4 a 6 veces mayor que en pacientes con función renal normal. En consecuencia, un período prolongado de diálisis puede hacer que la concentración de topiramato caiga por debajo de la requerida para mantener un efecto anticonvulsivo. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de rin topiramato durante la hemodiálisis, puede requerirse una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta la:
- del período de diálisis
- tasa de liquidación del sistema de diálisis que se está utilizando
- aclaramiento renal efectivo de topiramato en el paciente dializado.
Pruebas de laboratorio antes de la iniciación del tratamiento
Se recomienda la medición del bicarbonato sérico basal y periódico durante el tratamiento con QUDEXY XR.
Modificaciones de dosificación en pacientes que toman fenitoína y / o carbamazepina
La administración conjunta de QUDEXY XR con fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un resultado clínico óptimo. La adición o retirada de fenitoína y/o carbamazepina durante el tratamiento adyuvante con QUDEXY XR puede requerir el ajuste de la dosis de QUDEXY XR.
Monitoreo de niveles sanguíneos terapéuticos
No es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar el tratamiento con QUDEXY XR.
Instrucciones de administración
Las cápsulas de QUDEXY XR pueden tragarse enteras o administrarse abriendo cuidadosamente la cápsula y rociando todo el contenido en una pequeña cantidad (cucharadita) de alimentos blandos. Esta mezcla de drogas y alimentos debe tragarse inmediatamente y no masticarse ni triturarse. No almacene la mezcla de drogas/alimentos para su uso posterior. QUDEXY XR se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.
Profilaxis de la migraña en el embarazo y en mujeres en edad fértil si no usa un método anticonceptivo altamente efectivo.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.
Profilaxis de la migraña en el embarazo y en mujeres en edad fértil si no usan métodos anticonceptivos efectivos
QUDEXY XR está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica que toman metformina concomitante.
En situaciones en las que se requiera médicamente la retirada rápida del topiramato, se recomienda una monitorización adecuada.
Al igual que con otros DEA, algunos pacientes pueden experimentar un aumento en la frecuencia de convulsiones o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con topiramato. Estos fenómenos pueden ser la consecuencia de una sobredosis, una disminución en las concentraciones plasmáticas de DEA usados concomitantemente, el progreso de la enfermedad o un efecto paradójico.
La hidratación adecuada mientras se usa topiramato es muy importante. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver más abajo). Una hidratación adecuada antes y durante actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el calor.
Mujeres en edad fértil
El topiramato puede causar daño fetal y restricción del crecimiento fetal (pequeña para la edad gestacional y bajo peso al nacer) cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos del registro de embarazos de drogas antiepilépticas de América del Norte para la monoterapia con topiramato mostraron una prevalencia aproximada de 3 veces mayor de malformaciones congénitas mayores (4.3%), en comparación con un grupo de referencia que no tomó DEA (1.4%). Además, los datos de otros estudios indican que, en comparación con la monoterapia, existe un mayor riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de AED en terapia de combinación.
Antes del inicio del tratamiento con topiramato en una mujer en edad fértil, se deben realizar pruebas de embarazo y se debe recomendar un método anticonceptivo altamente efectivo. El paciente debe estar completamente informado de los riesgos relacionados con el uso de topiramato durante el embarazo.
Oligohidrosis
Se ha notificado oligohidrosis (disminución de la sudoración) en asociación con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y la hipertermia (aumento de la temperatura corporal) pueden ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos a temperatura ambiente alta.
Trastornos del estado de ánimo/depresión
Se ha observado una mayor incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con topiramato.
Suicidio/ideación suicida
Se han notificado ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de DEA ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo de topiramato.
En los ensayos clínicos de doble ciego, los acontecimientos relacionados con el suicidio (SRE) (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron a una frecuencia del 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de los 8.652 pacientes tratados) y a una incidencia casi tres veces mayor que los tratados con placebo (0,2%,8de los 4.045 pacientes tratados).
Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de ideación y comportamiento suicida y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que busquen consejo médico en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.
Nefrolitiasis
Algunos pacientes, especialmente aquellos con una predisposición a la nefrolitiasis, pueden tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado.
Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen la formación previa de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir con fiabilidad la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis pueden correr un mayor riesgo.
Disminución de la función renal
En pacientes con insuficiencia renal (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato disminuye.
Disminución de la función hepática
En pacientes con discapacidad hepática, se debe administrar topiramato con precaución, ya que el aclaramiento de topiramato puede disminuir.
Miopía aguda y glaucoma de cierre de ángulo secundario
Se ha notificado un síndrome que consiste en miopía aguda asociada con glaucoma de cierre de ángulo secundario en pacientes que reciben topiramato. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual y / o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, disminución de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión intraocular. La midriasis puede o no estar presente. Este síndrome puede estar asociado con derrame supraciliar que resulta en el desplazamiento anterior de la lente y el iris, con glaucoma de cierre de ángulo secundario. Los síntomas típicamente ocurren dentro de 1 mes de iniciar el tratamiento con topiramato. A diferencia del glaucoma primario de ángulo estrecho, que es raro menores de 40 años de edad, se ha notificado glaucoma secundario de cierre de ángulo asociado con topiramato en pacientes pediátricos y adultos. El tratamiento incluye la interrupción del topiramato, lo más rápidamente posible a juicio del médico tratante, y las medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular
La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no se trata, puede conducir a secuelas graves, incluida la pérdida permanente de la visión.
Se debe determinar si los pacientes con antecedentes de trastornos oculares deben tratarse con topiramato.
Defectos del campo visual
Se han notificado defectos en el campo visual en pacientes que recibieron topiramato independientemente de la presión intraocular elevada. En ensayos clínicos, la mayoría de estos eventos fueron reversibles después de la interrupción del topiramato. Si los defectos del campo visual ocurren en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, se debe considerar la interrupción del medicamento.
Acidosis metabólica
Hiperclorémica, brecha no aniónica, acidosis metabólica (i.e. disminución del bicarbonato sérico por debajo del rango de referencia normal en ausencia de alcalosis respiratoria) se asocia con el tratamiento con topiramato. Esta disminución en el bicarbonato sérico se debe al efecto inhibidor del topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, la disminución en bicarbonato ocurre temprano en el tratamiento aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Estas disminuciones suelen ser leves a moderadas (disminución media de 4 mmol/l a dosis de 100 mg/día o más en adultos y a aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). En raras ocasiones, los pacientes han experimentado disminuciones a valores inferiores a 10 mmol/l. Las afecciones o tratamientos que predisponen a la acidosis (como enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertos medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos reductores del bicarbonato del topiramato
La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y puede conducir potencialmente a osteopenia.
La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. El efecto del topiramato sobre las secuelas relacionadas con los huesos no se ha investigado sistemáticamente en poblaciones pediátricas o adultas.
Dependiendo de las condiciones subyacentes, se recomienda una evaluación adecuada que incluya los niveles de bicarbonato sérico con el tratamiento con topiramato. Si hay signos o síntomas (por ejemplo, respiración profunda de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, cansancio excesivo, taquicardia o arritmia), indicativos de acidosis metabólica, se recomienda medir el bicarbonato sérico. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del topiramato (utilizando la disminución de la dosis).
El topiramato debe usarse con precaución en pacientes con afecciones o tratamientos que representen un factor de riesgo para la aparición de acidosis metabólica.
Deterioro de la función cognitiva
El deterioro cognitivo en la epilepsia es multifactorial y puede deberse a la etiología subyacente, a la epilepsia o al tratamiento antiepiléptico. Ha habido informes en la literatura de deterioro de la función cognitiva en adultos en terapia con topiramato que requirió reducción en la dosis o interrupción del tratamiento. Sin embargo, los estudios sobre los resultados cognitivos en niños tratados con topiramato son insuficientes y su efecto a este respecto aún debe dilucidarse.
Hiperamonemia y encefalopatía
Se ha notificado hiperamonemia con o sin encefalopatía con el tratamiento con topiramato. El riesgo de hiperamonemia con topiramato aparece relacionado con la dosis. Se ha notificado hiperamonemia con más frecuencia cuando se usa topiramato concomitantemente con ácido valproico.
En pacientes que desarrollan letargo inexplicable o cambios en el estado mental asociado con la monoterapia con topiramato o la terapia adyuvante, se recomienda considerar la encefalopatía hiperamonémica y la medición de los niveles de amoníaco.
Suplementación nutricional
Algunos pacientes pueden experimentar pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato. Se recomienda que los pacientes en tratamiento con topiramato sean monitoreados para detectar la pérdida de peso. Se puede considerar un suplemento dietético o una mayor ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras está tomando topiramato.
Intolerancia a la lactosa
Las tabletas de Acomicil contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
En situaciones en las que se requiera médicamente la retirada rápida de Acomicil, se recomienda un control adecuado.
Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las convulsiones o la aparición de nuevos tipos de convulsiones con Acomicil. Estos fenómenos pueden ser la consecuencia de una sobredosis, una disminución en las concentraciones plasmáticas de antiepilépticos usados concomitantemente, progreso de la enfermedad o un efecto paradójico.
La hidratación adecuada durante el uso de Acomicil es muy importante. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver más abajo). Una hidratación adecuada antes y durante actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el calor.
Oligohidrosis (disminución de la sudoración) se ha notificado en asociación con el uso de Acomicil. La disminución de la sudoración y el aumento de la temperatura corporal pueden ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos a alta temperatura ambiente.
Trastornos del estado de ánimo/depresión
Se ha observado una mayor incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con Acomicil.
Suicidio/ideación suicida
Se han notificado ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo de Acomicil.
En los ensayos clínicos de doble ciego, los acontecimientos relacionados con el suicidio (SRE) (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron a una frecuencia del 0,5% en los pacientes tratados con Acomicil (46 de los 8.652 pacientes tratados) y a una incidencia casi 3 veces mayor que los tratados con placebo (0,2%, 8 delos 4.045 pacientes tratados).
Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de ideación y comportamiento suicida y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que busquen consejo médico en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.
Nefrolitiasis
Algunos pacientes, especialmente aquellos con una predisposición a la nefrolitiasis, pueden tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado.
Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen la formación previa de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir con fiabilidad la formación de cálculos durante el tratamiento con Acomicil.
Además, los pacientes que toman otros medicamentos asociados con nefrolitiasis pueden correr un mayor riesgo.
Disminución de la función hepática
En pacientes con discapacidad hepática, Acomicil debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento de Acomicil puede disminuir.
Miopía aguda y glaucoma de cierre de ángulo secundario
Se ha notificado un síndrome que consiste en miopía aguda asociada con glaucoma de cierre de ángulo secundario en pacientes tratados con Acomicil. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual y / o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, disminución de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión intraocular. La midriasis puede o no estar presente. Este síndrome puede estar asociado con derrame supraciliar que resulta en el desplazamiento anterior de la lente y el iris, con glaucoma de cierre de ángulo secundario. Los síntomas típicamente ocurren dentro de 1 mes de iniciar el tratamiento con Acomicil. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, que es raro menores de 40 años de edad, se ha notificado glaucoma secundario de ángulo de cierre asociado con Acomicil en pacientes pediátricos y adultos. El tratamiento incluye la interrupción de Acomicil, lo más rápidamente posible a juicio del médico tratante, y las medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular
La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no se trata, puede conducir a secuelas graves, incluida la pérdida permanente de la visión.
Se debe determinar si los pacientes con antecedentes de trastornos oculares deben ser tratados con Acomicil.
Acidosis metabólica
Hiperclorémica, brecha no aniónica, acidosis metabólica (i.e. disminución del bicarbonato sérico por debajo del rango de referencia normal en ausencia de alcalosis respiratoria) se asocia con el tratamiento con Acomicil. Esta disminución en el bicarbonato sérico se debe al efecto inhibidor de Acomicil sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, la disminución en bicarbonato ocurre temprano en el tratamiento aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Estas disminuciones suelen ser leves a moderadas (disminución media de 4 mmol/l a dosis de 100 mg/día o más en adultos y a aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). En raras ocasiones, los pacientes han experimentado disminuciones a valores inferiores a 10 mmol/l. Las afecciones o tratamientos que predisponen a la acidosis (como enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o ciertos medicamentos) pueden ser aditivos a los efectos reductores del bicarbonato de Acomicil
La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y puede conducir potencialmente a osteopenia.
La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. El efecto de Acomicil sobre las secuelas relacionadas con los huesos no se ha investigado sistemáticamente en poblaciones pediátricas o adultas.
Dependiendo de las condiciones subyacentes, se recomienda una evaluación adecuada que incluya los niveles de bicarbonato sérico con el tratamiento con Acomicilo. Si hay signos o síntomas (por ejemplo, respiración profunda de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, cansancio excesivo, taquicardia o arritmia), indicativos de acidosis metabólica, se recomienda medir el bicarbonato sérico. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de Acomicil (utilizando la disminución de la dosis).
Acomicil debe usarse con precaución en pacientes con afecciones o tratamientos que representen un factor de riesgo para la aparición de acidosis metabólica.
Suplementación nutricional
Algunos pacientes pueden experimentar pérdida de peso durante el tratamiento con Acomicil. Se recomienda que los pacientes en tratamiento con Acomicil sean monitoreados para detectar la pérdida de peso. Se puede considerar un suplemento dietético o una mayor ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras está tomando Acomicil.
Deterioro de la función cognitiva
El deterioro cognitivo en la epilepsia es multifactorial y puede deberse a la etiología subyacente, a la epilepsia o al tratamiento anti epiléptico. Ha habido informes en la literatura de deterioro de la función cognitiva en adultos en el tratamiento con Acomicil que requirieron reducción en la dosis o interrupción del tratamiento. Sin embargo, los estudios sobre los resultados cognitivos en niños tratados con Acomicil son insuficientes y su efecto a este respecto aún debe dilucidarse.
Intolerancia a la sacarosa
Las cápsulas de Acomicil contienen sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Miopía aguda y glaucoma de cierre de ángulo secundario
Se ha notificado un síndrome que consiste en miopía aguda asociada con glaucoma de cierre de ángulo secundario en pacientes que reciben topiramato. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual y / o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, disminución de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión intraocular. La midriasis puede o no estar presente. Este síndrome puede estar asociado con derrame supraciliar que resulta en el desplazamiento anterior de la lente y el iris, con glaucoma de cierre de ángulo secundario. Los síntomas típicamente ocurren dentro de 1 mes de iniciar el tratamiento con topiramato. A diferencia del glaucoma de ángulo estrecho primario, que es raro menores de 40 años de edad, se ha notificado glaucoma de cierre de ángulo secundario asociado con topiramato tanto en pacientes pediátricos como en adultos. El tratamiento primario para revertir los síntomas es la interrupción de QUDEXY XR lo más rápidamente posible, según el criterio del médico tratante. Otras medidas, junto con la interrupción de QUDEXY XR, pueden ser útiles
La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no se trata, puede conducir a secuelas graves, incluida la pérdida permanente de la visión.
Defectos de campo visual
Se han notificado defectos en el campo visual en pacientes que recibieron topiramato independientemente de la presión intraocular elevada. En ensayos clínicos, la mayoría de estos eventos fueron reversibles después de la interrupción del topiramato. Si se producen problemas visuales en cualquier momento durante el tratamiento con QUDEXY XR, se debe considerar la interrupción del medicamento.
Oligohidrosis e hipertermia
Se ha notificado oligohidrosis (disminución de la sudoración), que resulta en hospitalización en algunos casos, en asociación con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y un aumento de la temperatura corporal por encima de lo normal caracterizaron estos casos. Algunos de los casos se notificaron después de la exposición a temperaturas ambientales elevadas.
La mayoría de los informes han sido en pacientes pediátricos. Los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos, tratados con QUDEXY XR deben ser monitoreados de cerca para detectar evidencia de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal, especialmente en climas cálidos. Se debe tener precaución cuando QUDEXY XR se prescribe con otros medicamentos que predisponen a los pacientes a trastornos relacionados con el calor, estos medicamentos incluyen, pero no se limitan a, otros inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica.
Acidosis Metabólica
Hiperclorémica, brecha no aniónica, acidosis metabólica (i.e., disminución del bicarbonato sérico por debajo del rango de referencia normal en ausencia de alcalosis respiratoria crónica) se asocia con el tratamiento con topiramato. Esta acidosis metabólica es causada por la pérdida de bicarbonato renal debido al efecto inhibidor del topiramato sobre la anhidrasa carbónica. Tal desequilibrio electrolítico se ha observado con el uso de topiramato en ensayos clínicos controlados con placebo y en el período posterior a la comercialización. En general, la acidosis metabólica inducida por topiramato ocurre temprano en el tratamiento, aunque los casos pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Las disminuciones de bicarbonato suelen ser leves-moderadas (disminución promedio de 4 mEq/L a dosis diarias de 400 mg en adultos y a aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos), raramente, los pacientes pueden experimentar disminuciones severas a valores inferiores a 10 mEq/L. Las afecciones o terapias que predisponen a los pacientes a la acidosis (como enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, dieta cetogénica o medicamentos específicos) pueden ser aditivos a los efectos reductores del bicarbonato del topiramato
Manifestaciones de la acidosis metabólica
Algunas manifestaciones de acidosis metabólica aguda o crónica pueden incluir hiperventilación, síntomas inespecíficos como fatiga y anorexia, o secuelas más graves que incluyen arritmias cardíacas o estupor. La acidosis metabólica crónica no tratada puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosis, y también puede provocar osteomalacia (denominada raquitismo en pacientes pediátricos) y/o osteoporosis con un mayor riesgo de fracturas. La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos también puede reducir las tasas de crecimiento. Una reducción en la tasa de crecimiento puede eventualmente disminuir la altura máxima alcanzada. El efecto del topiramato sobre el crecimiento y las secuelas relacionadas con los huesos no se ha investigado sistemáticamente en ensayos a largo plazo controlados con placebo. El tratamiento a largo plazo y abierto de lactantes/niños pequeños, con epilepsia parcial intratable, durante hasta 1 año, mostró reducciones desde el inicio en SCORES Z para la longitud, el peso y la circunferencia de la cabeza en comparación con los datos normativos de edad y sexo, aunque es probable que estos pacientes tengan tasas de crecimientodiferentesque los lactantes normales. Las reducciones en los PUNTUACIONES Z para la longitud y el peso se correlacionaron con el grado de acidosis. El tratamiento con topiramato que causa acidosis metabólica durante el embarazo posiblemente puede producir efectos adversos en el feto y también puede causar acidosis metabólica en el recién nacido de la posible transferencia de topiramato al feto
Epilepsia
Pacientes Adultos
En adultos, la incidencia de disminuciones persistentes en el bicarbonato sérico (niveles inferiores a 20 mEq/L en dos visitas consecutivas o en la visita final) en ensayos clínicos controlados para el tratamiento adyuvante de la epilepsia fue del 32% para 400 mg por día y del 1% para placebo. Se ha observado acidosis metabólica a dosis tan bajas como 50 mg por día. La incidencia de un bicarbonato sérico marcadamente anormalmente bajo (i.e., valor absoluto menor de 17 mEq/L y mayor de 5 mEq/L disminución de pretratamiento) en los ensayos de terapia adyuvante fue 3% para 400 mg por día y 0% para placebo. La incidencia de disminuciones persistentes en el bicarbonato sérico en pacientes adultos ( ≥ 16 años de edad) en el ensayo clínico controlado con epilepsia para monoterapia fue del 14% para 50 mg por día y del 25% para 400 mg por día. La incidencia de un bicarbonato sérico marcadamente anormalmente bajo (i.e., valor absoluto inferior a 17 mEq/L y mayor a 5 mEq/L disminución de pretratamiento) en este ensayo para adultos fue 1% para 50 mg por día y 6% para 400 mg por día. Los niveles de bicarbonato sérico no se han evaluado sistemáticamente a dosis diarias superiores a 400 mg por día
Pacientes Pediátricos (2 años a 16 años de edad)
La incidencia de disminuciones persistentes en el bicarbonato sérico en ensayos controlados con placebo para el tratamiento adyuvante del síndrome de Lennox-Gastaut o las convulsiones de inicio parcial refractarias en pacientes de 2 a 16 años de edad fue del 67% para el topiramato (a aproximadamente 6 mg/kg/día) y del 10% para el placebo. La incidencia de un bicarbonato sérico marcadamente anormalmente bajo (es decir, un valor absoluto inferior a 17 mEq/L y una disminución superior a 5 mEq/L con respecto al pretratamiento) en estos ensayos fue del 11% para el topiramato y del 0% para el placebo. Se han notificado casos de acidosis metabólica moderadamente grave en pacientes de tan sólo 5 meses de edad, especialmente a dosis diarias superiores a 5 mg/kg/día
En pacientes pediátricos (de 6 a 15 años de edad), la incidencia de disminuciones persistentes en el bicarbonato sérico en el ensayo clínico controlado por epilepsia para monoterapia realizado con topiramato fue del 9% para 50 mg por día y del 25% para 400 mg por día. La incidencia de un bicarbonato sérico marcadamente anormalmente bajo (es decir, un valor absoluto inferior a 17 mEq/L y una disminución superior a 5 mEq/L del tratamiento previo) en este ensayo fue del 1% para 50 mg por día y del 6% para 400 mg por día.
Pacientes Pediátricos (menores de 2 años)
Aunque QUDEXY XR no está aprobado para su uso en pacientes menores de 2 años de edad, un estudio de topiramato como uso adyuvante en pacientes menores de 2 años con convulsiones de inicio parcial reveló que el topiramato produjo una acidosis metabólica notablemente mayor en magnitud que la observada en ensayos controlados en niños mayores y adultos. La diferencia media del tratamiento (25 mg/kg/día de topiramato-placebo) fue de -5.9 mEq/L para el bicarbonato. La incidencia de acidosis metabólica (definida por un bicarbonato sérico inferior a 20 mEq/L) fue del 0% para placebo, del 30% para 5 mg/kg/día, del 50% para 15 mg/kg/día y del 45% para 25 mg/kg/día. La incidencia de cambios marcadamente anormales (i.e., menos de 17 mEq/L y mayor de 5 mEq/L disminución desde el valor basal de mayor o igual a 20 mEq/L) fue 0% para placebo, 4% para 5 mg/kg/día, 5% para 15 mg/kg/día y 5% para 25 mg/kg/día
Migraña
Pacientes Adultos
La incidencia de disminuciones persistentes en el bicarbonato sérico en ensayos controlados con placebo en adultos para la profilaxis de la migraña fue del 44% para 200 mg/día, del 39% para 100 mg/día, del 23% para 50 mg/día y del 7% para placebo. La incidencia de bicarbonato sérico marcadamente anormalmente bajo (es decir, un valor absoluto inferior a 17 mEq/l y una disminución superior a 5 mEq/l del tratamiento previo) en estos ensayos fue del 11% para 200 mg/día, del 9% para 100 mg/día, del 2% para 50 mg/día y del <1% para placebo.
Pacientes Adolescentes
En estudios agrupados de profilaxis de migraña doble ciego en pacientes adolescentes (de 12 a 17 años de edad), la incidencia de disminuciones persistentes en el bicarbonato sérico fue del 77% para 200 mg/día, del 27% para 100 mg/día, del 30% para 50 mg/día y del 9% para placebo. La incidencia de bicarbonato sérico marcadamente bajo (es decir, valor absoluto < 17 mEq/L y > 5 mEq/L disminución del tratamiento previo) fue del 6% para 100 mg/día, del 2% para 50 mg/día y del 2% para placebo. Este criterio de bicarbonato no fue cumplido por ningún paciente en el grupo de 200 mg/día, que tenía un número bajo de sujetos (n=13).
Medición de bicarbonato de suero en pacientes con epilepsia y migraña
Se recomienda la medición del bicarbonato sérico basal y periódico durante el tratamiento con topiramato. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del topiramato (utilizando la disminución de la dosis). Si se toma la decisión de continuar con los pacientes con topiramato frente a la acidosis persistente, se debe considerar el tratamiento alcalino.
Comportamiento suicida e ideación
Los medicamentos antiepilépticos (DEA) aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier DEA, incluido QUDEXY XR, para cualquier indicación deben ser monitoreados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.
Los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (terapia mono y adyuvante) de 11 DEA diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los DEA tenían aproximadamente el doble del riesgo (riesgo relativo ajustado 1.Nivel de Cifrado WEP.2, 2.7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue de 0.43%, en comparación con 0.24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con fármacos en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir ninguna conclusión sobre el efecto del fármaco en el suicidio
El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con DEA se observó tan pronto como una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con DEA y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las semanas 24, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las semanas 24.
El riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre las drogas en los datos analizados. El hallazgo de un mayor riesgo con DEA de diferentes mecanismos de acción y en una gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los DEA utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5 a 100 años) en los ensayos clínicos analizados.
La Tabla 4 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los DEA evaluados.
Tabla 4: Riesgo por indicación de medicamentos antiepilépticos en el análisis agrupado
Indicacion | Pacientes Placebo con eventos por cada 1,000 pacientes | Pacientes farmacológicos con eventos por cada 1,000 pacientes | Riesgo relativo: Incidencia de eventos en pacientes con drogas / Incidencia en pacientes de Placebo | Diferencia de riesgo: Pacientes con medicamentos adicionales con eventos por cada 1,000 pacientes |
Epilepsia | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
Psiquiatría | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
Otro | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento suicidas fue mayor en los ensayos clínicos para epilepsia que en los ensayos clínicos para afecciones psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absolutas fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.
Cualquier persona que considere prescribir QUDEXY XR o cualquier otro DEA debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben los DEA están asociadas con la morbilidad y la mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si surgieran pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico que receta debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando.
Los pacientes, sus cuidades y familias deben ser informados que los DEA aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta ante la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento o la aparición de pensamientosLos pacientesPor ejemplo, en el caso de los proveedores de atención médica.
Reacciones adversas cognitivas/neuropsiquiátricas
Las reacciones adversas más a menudo asociadas con el uso de topiramato y, por lo tanto, se espera que estén asociadas con el uso de QUDEXY XR, se relacionaron con el sistema nervioso central y se observaron tanto en las poblaciones de epilepsia como de migraña. En los adultos, los más frecuentes se pueden clasificar en tres categorías generales: 1) disfunción cognitivo-relacionada (por ejemplo, confusión, ralentización psicomotora, dificultad con la concentración/atención, dificultad con la memoria, problemas del habla o del lenguaje, particularmente dificultades para encontrar palabras), 2)trastornospsiquiátricos/conductuales (por ejemplo, depresión o problemas del estado de ánimo), y 3) somnolencia o fatiga
Pacientes Adultos
Disfunción relacionada cognitiva
La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con la cognición fueron de gravedad leve a moderada, y con frecuencia ocurrieron de forma aislada. La tasa de valoración rápida y una dosis inicial más alta se asociaron con mayores incidencias de estas reacciones. Muchas de estas reacciones contribuyeron a la retirada del tratamiento.
En los ensayos adyuvantes controlados con epilepsia realizados con topiramato (utilizando una titulación rápida como incrementos semanales de 100 mg al día a 200 mg al día), la proporción de pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas relacionadas con la cognición fue del 42% para 200 mg al día, del 41% para 400 mg al día, del 52% para 600 mg al día,,. Estas reacciones adversas relacionadas con la dosis comenzaron con una frecuencia similar en la titulación o en la fase de mantenimiento, aunque en algunos pacientes los eventos comenzaron durante la titulación y persistieron en la fase de mantenimiento. Algunos pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas relacionadas con la cognición en la fase de valoración tuvieron una recurrencia relacionada con la dosis de estas reacciones en la fase de mantenimiento
En el ensayo controlado con epilepsia en monoterapia realizado con topiramato, la proporción de pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas relacionadas con la cognición fue del 19% para topiramato 50 mg por día y del 26% para 400 mg por día.
En los ensayos controlados de profilaxis de migraña de 6 meses que utilizaron un régimen de valoración más lento (incrementos semanales de 25 mg/día), la proporción de pacientes que experimentaron una o más reacciones adversas relacionadas con la cognición fue del 19% para topiramato 50 mg/día, del 22% para 100 mg/día (la dosis recomendada), del 28% para 200 mg/día. Estas reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente comenzaron en la fase de valoración y a menudo persistieron en la fase de mantenimiento, pero con poca frecuencia comenzaron en la fase de mantenimiento. Algunos pacientes experimentaron una recurrencia de una o más de estas reacciones adversas cognitivas y esta recurrencia se encontraba típicamente en la fase de valoración. Una proporción relativamente pequeña de pacientes tratados con topiramato experimentó más de una reacción adversa cognitiva concurrente. Las reacciones adversas cognitivas más comunes que ocurrieron juntas incluyeron dificultad con la memoria junto con dificultad con la concentración / atención, dificultad con la memoria junto con problemas del lenguaje y dificultad con la concentración / atención junto con problemas del lenguaje. En raras ocasiones, los pacientes tratados con topiramato experimentaron tres reacciones cognitivas concurrentes
Alteraciones psiquiátricas/conductuales
Las alteraciones psiquiátricas/conductuales (depresión o estado de ánimo) estuvieron relacionadas con la dosis tanto para las poblaciones de epilepsia como de migraña tratadas con topiramato.
Somnolencia/Fatiga
La somnolencia y la fatiga fueron las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los ensayos clínicos de topiramato para la epilepsia adyuvante. Para la población de epilepsia adyuvante, la incidencia de somnolencia no difirió sustancialmente entre 200 mg por día y 1.000 mg por día, pero la incidencia de fatiga estaba relacionada con la dosis y aumentó en dosis superiores a 400 mg por día. Para la población de epilepsia en monoterapia en los grupos de 50 mg por día y 400 mg por día, la incidencia de somnolencia estuvo relacionada con la dosis (9% para el grupo de 50 mg por día y 15% para el grupo de 400 mg por día) y la incidencia de fatiga fue comparable en ambos grupos de tratamiento (14%). Para la población de migraña, la somnolencia y la fatiga estaban relacionadas con la dosis y eran más comunes en la fase de valoración
Los acontecimientos adicionales no específicos del SNC observados comúnmente con topiramato en la población de epilepsia adyuvante incluyen mareos o ataxia.
Pacientes Pediátricos
Epilepsia
En los estudios clínicos de terapia adyuvante doble ciego y epilepsia en monoterapia realizados con topiramato, las incidencias de reacciones adversas cognitivas/neuropsiquiátricas en pacientes pediátricos fueron generalmente menores que las observadas en adultos. Estas reacciones incluyeron desaceleración psicomotora, dificultad con la concentración / atención, trastornos del habla / problemas relacionados con el habla y problemas del lenguaje. Las reacciones neuropsiquiátricas notificadas con mayor frecuencia en pacientes pediátricos durante los estudios doble ciego de terapia adyuvante fueron somnolencia y fatiga. Las reacciones neuropsiquiátricas notificadas con mayor frecuencia en pacientes pediátricos en los grupos de 50 mg por día y 400 mg por día durante el estudio doble ciego en monoterapia fueron dolor de cabeza, mareos, anorexia y somnolencia
Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas en los ensayos doble ciego de epilepsia adyuvante. En el ensayo doble ciego de epilepsia en monoterapia realizado con topiramato de liberación inmediata, 1 paciente pediátrico (2%) en el grupo de 50 mg por día y 7 pacientes pediátricos (12%) en el grupo de 400 mg por día interrumpieron el tratamiento debido a cualquier reacción adversa. La reacción adversa más frecuente asociada con la interrupción del tratamiento fue la dificultad con la concentración/atención, todas ocurrieron en el grupo de 400 mg por día.
Migraña
La incidencia de reacciones adversas aumentó en los pacientes tratados con topiramato (7%) frente a placebo (4%) en ensayos agrupados, doble ciego controlados con placebo en los que los pacientes adolescentes (12 a 17 años) fueron aleatorizados a placebo o una de varias dosis diarias fijas de topiramato (50 mg, 100 mg, 200 mg).
La incidencia de reacciones adversas cognitivas también aumentó en un estudio controlado con placebo en pacientes pediátricos (6 a 16 años) tratados con 2 a 3 mg/kg/día de topiramato (10%) frente al tratamiento con placebo (2%). QUDEXY XR no está aprobado para la profilaxis de la migraña en pacientes pediátricos menores de 12 años.
El riesgo de reacciones adversas cognitivas fue dependiente de la dosis, y fue particularmente evidente en la dosis de 200 mg. Este riesgo de reacciones adversas cognitivas también fue mayor en pacientes más jóvenes (6 a 11 años) que en pacientes mayores (12 a 17 años). La reacción adversa cognitiva más común en estos ensayos fue la dificultad con la concentración / atención. Las reacciones adversas cognitivas se desarrollaron con mayor frecuencia en el período de valoración y, a veces, persistieron en el período de mantenimiento. Estas reacciones adversas ocurrieron típicamente de forma aislada como un solo tipo de reacción adversa cognitiva. Las reacciones adversas cognitivas que llevaron a la interrupción del estudio ocurrieron en un paciente (dificultad con la concentración/atención y problemas de lenguaje). El Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) se administró a adolescentes (12 a 17 años) para evaluar los efectos del topiramato sobre la función cognitiva al inicio y al final del estudio 3. El cambio medio desde el inicio en ciertas pruebas de CANTAB sugiere que el tratamiento con topiramato puede resultar en una desaceleración psicomotora y una disminución de la fluidez verbal
Toxicidad Fetal
El topiramato puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos de los registros de embarazos indican que los lactantes expuestos al topiramato en el útero tienen un mayor riesgo de labio leporino y/o paladar hendido (hendiduras orales) y de ser pequeños para la edad gestacional. En múltiples especies, la administración oral de topiramato a animales gestantes a dosis clínicamente relevantes dio lugar a malformaciones estructurales, incluyendo defectos craneofaciales, y reducción del peso corporal en la descendencia.
Considere los beneficios y riesgos de QUDEXY XR cuando administre el medicamento en mujeres en edad fértil, particularmente cuando QUDEXY XR se considera para una afección que generalmente no está asociada con una lesión permanente o la muerte. QUDEXY XR debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.
Retirada de medicamentos antiepilépticos
En pacientes con o sin antecedentes de convulsiones o epilepsia, se deben retirar gradualmente fármacos antiepilépticos, incluyendo QUDEXY XR, para minimizar el potencial de convulsiones o una mayor frecuencia de convulsiones. En situaciones en las que se requiera médicamente la retirada rápida de QUDEXY XR, se recomienda un control adecuado.
Hiperamonemia y encefalopatía
Hiperamonemia / Encefalopatía Sin Ácido Valproico Concomitante (VPA)
El tratamiento con topiramato ha producido hiperamonemia (en algunos casos relacionada con la dosis) en un programa de investigación clínica en pacientes adolescentes (12 a 17 años) que fueron tratados con topiramato para la profilaxis de la migraña. La incidencia de hiperamoníaco (por encima del límite superior de referencia normal) en cualquier momento del ensayo fue del 9% para placebo, del 14% para 50 mg y del 26% para 100 mg de topiramato al día. En algunos pacientes, se observó hiperamonemia al final del ensayo en la visita final. La incidencia de hiperamonemia marcadamente aumentada (al menos un 50% o más por encima del límite superior de lo normal) en cualquier momento del ensayo en pacientes adolescentes también aumentó a 100 mg/día (9%) en comparación con 50 mg de topiramato (0%) o placebo (3%). Durante este ensayo, el aumento notable de los niveles de amoníaco volvió a la normalidad en todos los pacientes, excepto en uno (en quien el nivel de amoníaco cayó a alto en lugar de marcadamente anormal)
El tratamiento con topiramato ha producido hiperamonemia en un programa de investigación clínica en pacientes pediátricos muy jóvenes (de 1 mes a 24 meses) que fueron tratados con topiramato adyuvante para epilepsia de inicio parcial (8% para placebo, 10% para 5 mg/kg/día, 0% para 15 mg/kg/día, 9% para 25 mg/kg/día). QUDEXY XR no está aprobado como tratamiento adyuvante de las convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos menores de 2 años. En algunos pacientes, el amoníaco aumentó notablemente (más del 50% por encima del límite superior de lo normal). La hiperamonemia asociada con el tratamiento con topiramato se produjo con y sin encefalopatía en ensayos controlados con placebo y en un ensayo de extensión abierto en lactantes con epilepsia refractaria. También se observó hiperamonemia relacionada con la dosis en el ensayo de extensión en pacientes pediátricos de hasta 2 años de edad. Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y / o la función cognitiva con letargo o vómitos
También se ha observado hiperamonemia con y sin encefalopatía en los informes posteriores a la comercialización en pacientes que estaban tomando topiramato sin ácido valproico concomitante (VPA).
Hiperamonemia / Encefalopatía con ácido valproico concomitante (VPA)
La administración concomitante de topiramato y ácido valproico (AVP) se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solo según los informes posteriores a la comercialización. Aunque la hiperamonemia puede ser asintomática, los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y / o la función cognitiva con letargo o vómitos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la interrupción de cualquiera de los dos medicamentos. Esta reacción adversa no se debe a una interacción farmacocinética
Aunque QUDEXY XR no está indicado para su uso en lactantes/niños pequeños (de 1 mes a 24 meses), el topiramato con VPA concomitante produjo claramente un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de hiperamonemia (por encima del límite superior de lo normal, 0% para placebo, 12% para 5 mg/kg/día, 7% para 15 mg/kg/día, 17% para 25. También se produjo un aumento significativo de la hiperamonemia relacionada con la dosis (0% para placebo y 5 mg/kg/día, 7% para 15 mg/kg/día y 8% para 25 mg/kg/día) en estos lactantes/niños pequeños. La hiperamonemia relacionada con la dosis se observó de manera similar en un ensayo de extensión a largo plazo que utilizó topiramato en estos pacientes pediátricos muy jóvenes
También se ha observado hiperamonemia con y sin encefalopatía en los informes posteriores a la comercialización en pacientes que tomaron topiramato con ácido valproico (VPA).
La hiperamonemia asociada con el tratamiento con topiramato parece ser más común cuando se usa concomitantemente con VPA.
Monitoreo de hiperamonemia
Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no estudiado, el tratamiento con topiramato o QUDEXY XR o una interacción con el tratamiento concomitante con el producto a base de topiramato y el ácido valproico pueden exacerbar los defectos existentes o desenmascarar las deficiencias en las personas susceptibles.
En pacientes que desarrollan letargo inexplicable, vómitos o cambios en el estado mental asociados con cualquier tratamiento con topiramato, se debe considerar la encefalopatía hiperamonémica y se debe medir un nivel de amoníaco.
Cálculos renales
Un total de 32/2086 (1,5%) de los adultos expuestos al topiramato durante su desarrollo de la terapia de epilepsia adyuvante notificaron la aparición de cálculos renales, una incidencia de aproximadamente 2 a 4 veces mayor de lo esperado en una población similar no tratada. En el estudio de epilepsia en monoterapia doble ciego, un total de 4/319 (1,3%) de los adultos expuestos al topiramato informaron la aparición de cálculos renales. Al igual que en la población general, la incidencia de formación de cálculos entre los pacientes tratados con topiramato fue mayor en los hombres. También se han notificado cálculos renales en pacientes pediátricos que toman topiramato para la epilepsia o la migraña
Durante el tratamiento a largo plazo (hasta 1 año) con topiramato en un estudio de extensión abierto con 284 pacientes pediátricos de 1 mes a 24 meses de edad con epilepsia, el 7% desarrolló cálculos renales o vesicales diagnosticados clínicamente o mediante ecografía. QUDEXY XR no está aprobado para pacientes pediátricos menores de 2 años.
También se han notificado cálculos renales en pacientes pediátricos que toman topiramato para la profilaxis de la migraña. Para los estudios de profilaxis de migraña doble ciego, se produjo un evento adverso (cálculo renal) en un sujeto tratado con topiramato en el grupo de 12 a 17 años de edad. La experiencia general con el tratamiento abierto, a largo plazo, con topiramato para la profilaxis de la migraña es limitada en pacientes pediátricos.
Cabe esperar que QUDEXY XR tenga el mismo efecto que el topiramato en la formación de cálculos renales. Una explicación para la asociación de topiramato y cálculos renales puede estar en el hecho de que el topiramato es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Inhibidores de la anhidrasa carbónica (e.g., zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) puede promover la formación de cálculos al reducir la excreción de citrato urinario y al aumentar el pH urinario. El uso concomitante de QUDEXY XR con cualquier otro fármaco que produzca acidosis metabólica, o potencialmente en pacientes con una dieta cetogénica, puede crear un entorno fisiológico que aumente el riesgo de formación de cálculos renales y, por lo tanto, debe evitarse
El aumento de la ingesta de líquidos aumenta la producción urinaria, disminuyendo la concentración de sustancias involucradas en la formación de cálculos. Se recomienda la hidratación para reducir la nueva formación de cálculos.
Hipotermia con el uso concomitante del ácido valproico
Se ha notificado hipotermia, definida como una caída involuntaria de la temperatura del núcleo corporal a menos de 35 °C (95 °F) en asociación con el uso de topiramato con ácido valproico concomitante (VPA) tanto en presencia como en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa en pacientes que usan topiramato y valproato concomitantes puede ocurrir después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato. Se debe considerar la posibilidad de detener el topiramato o el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse por una variad de anomalías clínicas que incluyen letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales, como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir el examen de los niveles de amoníaco en la sangre
Parestesia
La parestesia (generalmente hormigueo de las extremidades), un efecto asociado con el uso de otros inhibidores de la anhidrasa carbónica, parece ser un efecto común del topiramato en pacientes adultos y pediátricos. La parestesia se notificó con más frecuencia en los ensayos de epilepsia en monoterapia y en los ensayos de profilaxis de migraña realizados con topiramato de liberación inmediata que en los ensayos de epilepsia de terapia adyuvante realizados con el mismo producto. En la mayoría de los casos, la parestesia no condujo a la interrupción del tratamiento.
Interacción con otros depresores del SNC
El topiramato es un depresor del SNC. La administración concomitante de topiramato con otros medicamentos depresores del SNC o alcohol puede provocar una depresión significativa del SNC. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes cuando se administre QUDEXY XR concomitante con otros fármacos depresores del SNC.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje a los pacientes y cuidadores que lean el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).
Instrucciones de administración
Aconsejar a los pacientes que traguen las cápsulas de QUDEXY XR enteras o cuidadosamente abiertas y rociar todo el contenido sobre una cucharada de alimentos blandos. Esta mezcla de drogas y alimentos debe tragarse inmediatamente y no masticarse. No almacene la mezcla de drogas/alimentos para uso futuro.
Trastornos oculares
Indique a los pacientes que toman QUDEXY XR que busquen atención médica inmediata si experimentan visión borrosa, alteraciones visuales o dolor periorbital.
Oligohidrosis e hipertensión
Acomicil tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos u otros síntomas relacionados. También puede causar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estas reacciones adversas podrían ser potencialmente peligrosas en pacientes que conducen un vehículo o utilizan maquinaria, especialmente hasta el momento en que cada paciente tenga experiencia con los medicamentos establecidos.
Acomicil actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos u otros síntomas relacionados. También puede causar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estas reacciones adversas podrían ser potencialmente peligrosas en pacientes que conducen un vehículo o utilizan maquinaria, especialmente hasta el momento en que cada paciente tenga experiencia con los medicamentos establecidos.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
La seguridad del topiramato se evaluó a partir de una base de datos de ensayos clínicos compuesta por 4.111 pacientes (3.182 con topiramato y 929 con placebo) que participaron en 20 ensayos doble ciego y 2.847 pacientes que participaron en 34 ensayos abiertos, respectivamente, para topiramato como tratamiento adyuvante de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, convulsiones de inicio parcial, convulsiones asociadas. La mayoría de las reacciones adversas fueron de leve a moderada en gravedad. Las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización (según lo indicado por “*â€) se enumeran por su incidencia en los ensayos clínicos en la Tabla 1. Las frecuencias asignadas son las siguientes:
Las reacciones adversas más frecuentes (aquellas con una incidencia >5% y mayor que la observada en placebo en al menos 1 indicación en estudios controlados doble ciego con topiramato) incluyen: anorexia, disminución del apetito, bradicifrenia, depresión, trastorno del lenguaje expresivo, insomnio, coordinación anormal, alteración de la atención, mareos,LaLa irritabilidad y el peso disminuyeron es una disartria, disgeusia, hipoestesia, letargo, deterioro de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea,La irritabilidad y el peso disminuyeron.
Malformaciones congénitas y restricciones de crecimiento fetal.
Población pediátrica
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 2 veces) en niños que en adultos en estudios controlados doble ciego incluyen:
- Disminución del apetito
- Aumento del apetito
- acidosis hiperclorémica
- Hipopotasemia
- Comportamiento anormal
- Agresión
- Apatía
- insomnio inicial
- ideación suicida
- Perturbación en la atención
- Letargo
- Trastorno del sueño del ritmo circadiano
- Sueño de mala calidad
- Aumento de lagrimeo
- Bradicardia sinusal
- Sensación anormal
- Alteración de la marcha.
Las reacciones adversas que se notificaron en niños pero no en adultos en estudios controlados doble ciego incluyen:
- Eosinofilia
- Hiperactividad psicomotora
- Vértigo
- Vomitar
- Hipertermia
- Pirexia
- Discapacidad de aprendizaje.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
La seguridad de Acomicil se evaluó a partir de una base de datos de ensayos clínicos compuesta por 4.111 pacientes (3.182 con Acomicil y 929 con placebo) que participaron en 20 ensayos doble ciego y 2.847 pacientes que participaron en 34 ensayos abiertos, respectivamente, para Acomicil como tratamiento adyuvante de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, convulsiones de inicio parcial, convulsiones asociadas. La mayoría de las RAM fueron de gravedad leve a moderada. Las RAM identificadas en los ensayos clínicos y durante la experiencia posterior a la comercialización (según lo indicado por “*â€) se enumeran por su incidencia en los ensayos clínicos en la Tabla 1. Las frecuencias asignadas son las siguientes:
Las RAM más frecuentes (aquellas con una incidencia de >5% y mayor que la observada en el placebo en al menos 1 indicación en estudios controlados doble ciego con Acomicil) incluyen: anorexia, disminución del apetito, bradicifrenia, depresión, trastorno del lenguaje expresivo, insomnio, coordinación normal, alteración de la atención, mareos, disartria,La irritabilidad y el peso disminuyeron es una disgeusia, hipoestesia, letargo, deterioro de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea,La irritabilidad y el peso disminuyeron.
Población pediátrica
Las RAM notificadas con más frecuencia (> 2 veces) en niños que en adultos en estudios controlados doble ciego incluyen:
- Disminución del apetito
- Aumento del apetito
- acidosis hiperclorémica
- Hipopotasemia
- Comportamiento anormal
- Agresión
- Apatía
- insomnio inicial
- ideación suicida
- Perturbación en la atención
- Letargo
- Trastorno del sueño del ritmo circadiano
- Sueño de mala calidad
- Aumento de lagrimeo
- Bradicardia sinusal
- Sensación anormal
- Alteración de la marcha
Las RAM que se notificaron en niños pero no en adultos en estudios controlados doble ciego incluyen:
- Eosinofilia
- Hiperactividad psicomotora
- Vértigo
- Vomitar
- Hipertermia
- Pirexia
- Discapacidad de aprendizaje
Bienvenido: Reacciones adversas a los medicamentos de Acomicil
* identificado como un ADR de informes espontáneos postcomercialización. Su frecuencia se calculó en base a datos de ensayos clínicos.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Miopía aguda y glaucoma de cierre de ángulo secundario
- Defectos de campo visual
- Oligohidrosis e hipertermia
- Acidosis Metabólica
- Comportamiento suicida e ideación
- Reacciones adversas cognitivas/neuropsiquiátricas
- Toxicidad Fetal
- Hiperamonemia y Encefalopatía
- Cálculos renales
- Hipotermia con uso concomitante de ácido valproico
- Parestesia
Experiencia de ensayos clínicos con topiramato de liberación inmediata
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. 19
Alcalde riesgo de sangrado
El tratamiento con topiramato se asocia con un mayor riesgo de hemorragia. En un análisis conjunto de estudios controlados con placebo de indicaciones aprobadas y no aprobadas, se notificó con más frecuencia hemorragia como un acontecimiento adverso para el topiramato que para el placebo (4,5% versus 3,0% en pacientes adultos y 4,4% versus 2,3% en pacientes pediátricos). En este análisis, la incidencia de episodios hemorrágicos graves para topiramato y placebo fue del 0,3% frente al 0,2% para pacientes adultos y del 0,4% frente al 0% para pacientes pediátricos.
Las reacciones hemorrágicas adversas notificadas con topiramato variaron desde epistaxis leve, equimosis y aumento del sangrado menstrual hasta hemorragias potencialmente mortales. En pacientes con eventos hemorrágicos graves, a menudo estaban presentes afecciones que aumentaban el riesgo de hemorragia, o los pacientes a menudo tomaban medicamentos que causaban trombocitopenia (otros fármacos antiepilépticos) o afectaban la función plaquetaria o la coagulación (p. ej., aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o warfarina u otros anticoagulantes).
Reacciones adversas observadas en el ensayo de epilepsia en monoterapia
Pacientes adultos de 16 años de edad y mayores
Las reacciones adversas en el ensayo controlado en monoterapia (estudio 1) que ocurrieron con mayor frecuencia en adultos en el grupo de topiramato de 400 mg por día y con una incidencia ≥ 5% superior al grupo de 50 mg por día fueron parestesia, disminución de peso, somnolencia, anorexia y dificultad con la memoria (ver Tabla 5).
Aproximadamente el 21% de los 159 pacientes adultos en el grupo de 400 mg por día que recibieron topiramato como monoterapia en el Estudio 1 interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes ( ≥ 2% más frecuentes que para topiramato 50 mg por día) que causaron la interrupción en este ensayo fueron dificultad con la memoria, fatiga, astenia, insomnio, somnolencia y parestesia.
Pacientes Pediátricos de 6 a menos de 16 años de edad
Las reacciones adversas en el estudio 1 que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos en el grupo de topiramato de 400 mg al día y con una incidencia ≥ 5% mayor que en el grupo de 50 mg al día fueron fiebre, disminución de peso, problemas de estado de ánimo, problemas cognitivos, infección, rubor y parestesia (ver Tabla 5).
Aproximadamente el 14% de los 77 pacientes pediátricos en el grupo de 400 mg por día que recibieron topiramato como monoterapia en el Estudio 1 interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2% más frecuentes que para topiramato 50 mg por día) que dieron lugar a la interrupción en este ensayo fueron dificultad con la concentración/atención, fiebre, rubor y confusión. 20
Tabla 5: Reacciones adversas en el ensayo de monoterapia con topiramato de liberación inmediata con incidencia ≥ 2% en cualquier grupo de topiramato e incidencia en el grupo de 400 mg por día mayor que en el grupo de 50 mg por día
Reacción adversa del sistema del cuerpo | Grupo de edad | |||
Pediátrico (6 a < 16 años) | Adulto (edad ≥ 16 años) | |||
Grupo de dosificación diaria de Topiramate de liberación inmediata (mg por día) | ||||
(N=74) %a | (N=77) %a | (N=160) %a | (N=159) %a | |
El cuerpo como un trastorno general | ||||
Astenia | 0 | 3 | 4 | 6 |
Dolor en el pecho | 1 | 2 | ||
Fiebre | 1 | 12 | ||
Dolor en las piernas | 2 | 3 | ||
Central | ||||
Ataxia | 3 | 4 | ||
Mareos | 13 | 14 | ||
Hipertonía | 0 | 3 | ||
Hipoestesia | 4 | 5 | ||
Contracciones musculares involuntarias | 0 | 3 | ||
Parestesia | 3 | 12 | 21 | 40 |
Vértigo | 0 | 3 | ||
Trastornos del sistema gastrointestinal | ||||
Estreñimiento | 1 | 4 | ||
Diarrea | 8 | 9 | ||
Gastritis | 0 | 3 | ||
Reflujo gastroesofágico | 1 | 2 | ||
Boca seca | 1 | 3 | ||
Trastornos del hígado y del sistema biliar | ||||
Gamma-GT aumentado | 1 | 3 | ||
Trastornos metabólicos y nutricionales | ||||
Disminución del peso | 7 | 17 | 6 | 17 |
Plaquetas, Sangrado | ||||
Epistaxis | 0 | 4 | ||
Trastornos psiquiátricos | ||||
Anorexia | 4 | 14 | ||
Ansiedad | 4 | 6 | ||
Problemas cognitivos | 1 | 6 | 1 | 4 |
Confusión | 0 | 3 | ||
Depresión | 0 | 3 | 7 | 9 |
Dificultad con la concentración / atención | 7 | 10 | 7 | 8 |
Dificultad con la memoria | 1 | 3 | 6 | 11 |
Inicio | 8 | 9 | ||
La libido disminuyó | 0 | 3 | ||
Problemas de humor | 1 | 8 | 2 | 5 |
Trastorno de la personalidad (problemas de comportamiento) | 0 | 3 | ||
Ralentización psicomotora | 3 | 5 | ||
Somnolencia | 10 | 15 | ||
Trastornos de glóbulos rojos | ||||
Anemia | 1 | 3 | ||
Trastornos reproductivos, Femaleb | ||||
Sangrado intermenstrual | 0 | 3 | ||
Hemorragia Vaginal | 0 | 3 | ||
Trastornos del mecanismo de resistencia | ||||
Infección | 3 | 8 | 2 | 3 |
Infección viral | 3 | 6 | 6 | 8 |
Trastornos del sistema respiratorio | ||||
Bronquitis | 1 | 5 | 3 | 4 |
Disnea | 1 | 2 | ||
Rinitis | 5 | 6 | 2 | 4 |
Sinusitis | 1 | 4 | ||
Infección del tracto respiratorio superior | 16 | 18 | ||
Trastornos de la piel y los apéndices | ||||
Acne | 2 | 3 | ||
Alopecia | 1 | 4 | 3 | 4 |
Prurito | 1 | 4 | ||
Erupción | 3 | 4 | 1 | 4 |
Sentidos especiales Otro, Trastornos | ||||
Perversión del gusto | 3 | 5 | ||
Trastornos del sistema urinario | ||||
Cistitis | 1 | 3 | ||
Disuria | 0 | 2 | ||
Frecuencia de micción | 0 | 3 | 0 | 2 |
Cálculo Renal | 0 | 3 | ||
Incontinencia urinaria | 1 | 3 | ||
Infección del tracto urinario | 1 | 2 | ||
Trastornos vasculares (extracardíacos) | ||||
Flushing | 0 | 5 | ||
aPorcentajes calculados con el número de sujetos en cada grupo como denominador bN con trastornos reproductivos femeninos - Incidencia calculada en relación con el número de mujeres, TPM pediátrico 50 mg n=40, TPM pediátrico 400 mg n=33, TPM adulto 50 mg n=84, TPM 400 mg n=80 |
Reacciones adversas observadas en ensayos de epilepsia de terapia adyuvante
Las reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de topiramato en dosis de 200 a 400 mg por día (rango de dosis recomendado) en ensayos controlados en adultos con convulsiones de inicio parcial, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o síndrome de Lennox-Gastaut, que se observaron con una incidencia de mayor ( ≥ 5%) que en el grupo placebofueron:Sustituya la búsqueda por palabra clave o actualice esta página para intentarlo de nuevo Las reacciones adversas relacionadas con la dosis a dosis de 200 mg a 1.000 mg por día se muestran en la Tabla 8
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas asociadas con el uso de topiramato en dosis de 5 mg/kg/día a 9 mg/kg/día en ensayos controlados en pacientes pediátricos con convulsiones de inicio parcial, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias o síndrome de Lennox-Gastaut, que se observaron con una incidencia mayor ( ≥ 5%) que en el grupoLugarbofueron: fatiga, somnolencia, anorexia, nerviosismo,). La Tabla 9 también presenta la incidencia de reacciones adversas que ocurren en al menos el 1% de los pacientes pediátricos tratados con topiramato y que ocurren con mayor incidencia que el placebo
En ensayos clínicos controlados en adultos, el 11% de pacientes que recibieron topiramato 200 a 400 mg por día como terapia adyuvante interrumpió debido a reacciones adversas. Esta tasa pareció aumentar en dosis superiores a 400 mg por día. Los eventos adversos asociados con la interrupción del tratamiento incluyeron somnolencia, mareos, ansiedad, dificultad con la concentración o la atención, fatiga y parestesia y aumentaron en dosis superiores a 400 mg por día. Ninguno de los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento adyuvante con topiramato de 5 mg/kg/día a 9 mg/kg/día en ensayos clínicos controlados interrumpió debido a reacciones adversas
Aproximadamente el 28% de los 1757 adultos con epilepsia que recibieron topiramato en dosis de 200 mg a 1.600 mg por día en ensayos clínicos interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, un paciente individual podría haber notificado más de una reacción adversa. Estas reacciones adversas fueron: ralentización psicomotora (4.0%), dificultad con la memoria (3.2%), fatiga (3.2%), confusión (3.1%), somnolencia (3.2%), dificultad de concentración/atención (2.9%), anorexia (2.7%), depresión (2.6%), mareos (2.5%), disminución de peso (2.5%), nerviosismo (2.3%), ataxia (2.1%), y parestesia (2.0%). Aproximadamente el 11% de los 310 pacientes pediátricos que recibieron topiramato en dosis de hasta 30 mg/kg/día interrumpieron debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento incluyeron convulsiones agravadas (2.3%), dificultad de concentración/atención (1.6%), problemas de lenguaje (1.3%), trastorno de la personalidad (1.3%) y somnolencia (1.3%)
Incidencia en ensayos clínicos controlados por epilepsia: terapia adyuvante: convulsiones parciales de inicio, convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias y síndrome de Lennox-Gastaut
La Tabla 6 enumera la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los adultos tratados con topiramato de 200 a 400 mg por día (y también una dosis diaria más alta de 600 mg a 1.000 mg) en ensayos controlados que fue numéricamente mayor con topiramato que con placebo. En general, la mayoría de los pacientes que experimentaron reacciones adversas durante las primeras ocho semanas de estos ensayos ya no las experimentaron en su última visita. La Tabla 9 enumera la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes pediátricos tratados con 5 a 9 mg/kg de topiramato en ensayos controlados y que fue numéricamente mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo
Otras reacciones adversas observadas durante ensayos de terapia de adyuvante de epilepsia doble ciega
Otras reacciones adversas que ocurrieron en más del 1% de adultos tratados con 200 mg a 400 mg de topiramato en ensayos de epilepsia controlados con placebo pero con igual o mayor frecuencia en el grupo placebo fueron dolor de cabeza, lesión, ansiedad, erupción cutánea, dolor, convulsiones agravadas, tos, fiebre, diarrea, vómitos, debilidad muscular,insomnio,trastorno de la personalidad, dismenorrea, infección del tracto respiratorio
Tabla 6: Incidencia de reacciones adversas en ensayos de epilepsia adyuvante controlados por placebo en adultosa, b, c
Reacción adversa del sistema del cuerpoc | Placebo (N=291) | Dosis de Topiramate (mg por día) | |
200 a 400 (N=183) | 600 a 1.000 (N=414) | ||
El cuerpo como un trastorno general | |||
Nosotros | 13 | 15 | 30 |
Astenia | 1 | 6 | 3 |
Dolor de espalda | 4 | 5 | 3 |
Dolor en el pecho | 3 | 4 | 2 |
Síntomas similares a la gripe | 2 | 3 | 4 |
Dolor en las piernas | 2 | 2 | 4 |
Los sofocos | 1 | 2 | 1 |
Alergia | 1 | 2 | 3 |
Edema | 1 | 2 | 1 |
Olor corporal | 0 | 1 | 0 |
Rigor | 0 | 1 | < 1 |
Central | |||
Mareos | 15 | 25 | 32 |
Ataxia | 7 | 16 | 14 |
Trastornos del habla/Problemas relacionados con el habla | 2 | 13 | 11 |
Parestesia | 4 | 11 | 19 |
Nistagmo | 7 | 10 | 11 |
Temblor | 6 | 9 | 9 |
Problemas de idioma | 1 | 6 | 10 |
Coordinación anormal | 2 | 4 | 4 |
Hipoestesia | 1 | 2 | 1 |
La marcha anormal | 1 | 3 | 2 |
Contracciones musculares involuntarias | 1 | 2 | 2 |
Estupor | 0 | 2 | 1 |
Vértigo | 1 | 1 | 2 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | |||
Náuseas | 8 | 10 | 12 |
Dispepsia | 6 | 7 | 6 |
Dolor Abdominal | 4 | 6 | 7 |
Estreñimiento | 2 | 4 | 3 |
Gastroenteritis | 1 | 2 | 1 |
Boca seca | 1 | 2 | 4 |
Gingivitis | < 1 | 1 | 1 |
Trastorno de GI | < 1 | 1 | 0 |
Audición y trastornos vestibulares | |||
Audición disminuida | 1 | 2 | 1 |
Trastornos metabólicos y nutricionales | |||
Disminución del peso | 3 | 9 | 13 |
Trastornos del sistema musculoesquelético | |||
Mialgia | 1 | 2 | 2 |
El dolor | 0 | 1 | 0 |
Plaquetas, Sangrado | |||
Epistaxis | 1 | 2 | 1 |
Trastornos psiquiátricos | |||
Somnolencia | 12 | 29 | 28 |
Nervios | 6 | 16 | 19 |
Ralentización psicomotora | 2 | 13 | 21 |
Dificultad con la memoria | 3 | 12 | 14 |
Anorexia | 4 | 10 | 12 |
Confusión | 5 | 11 | 14 |
Depresión | 5 | 5 | 13 |
Dificultad con la concentración / atención | 2 | 6 | 14 |
Problemas de humor | 2 | 4 | 9 |
Agitación | 2 | 3 | 3 |
Reacción agresiva | 2 | 3 | 3 |
Labilidad emocional | 1 | 3 | 3 |
Problemas cognitivos | 1 | 3 | 3 |
La libido disminuyó | 1 | 2 | < 1 |
Apatía | 1 | 1 | 3 |
Despersonalización | 1 | 1 | 2 |
Trastornos reproductivos, Mujeres | |||
Dolor en los senos | 2 | 4 | 0 |
Amenorrea | 1 | 2 | 2 |
Menorragia | 0 | 2 | 1 |
Trastorno Menstrual | 1 | 2 | 1 |
Trastornos Reproductivos, Masculinos | |||
Trastorno prostático | < 1 | 2 | 0 |
Trastornos del mecanismo de resistencia | |||
Infección | 1 | 2 | 1 |
Infección viral | 1 | 2 | < 1 |
Moniliasis | < 1 | 1 | 0 |
Trastornos del sistema respiratorio | |||
Faringitis | 2 | 6 | 3 |
Rinitis | 6 | 7 | 6 |
Sinusitis | 4 | 5 | 6 |
Disnea | 1 | 1 | 2 |
Trastornos de la piel y los apéndices | |||
Trastorno de la piel | < 1 | 2 | 1 |
Sudoración aumentada | < 1 | 1 | < 1 |
Erupción eritematosa | < 1 | 1 | < 1 |
Sentidos especiales Otro, Trastornos | |||
Perversión del gusto | 0 | 2 | 4 |
Trastornos del sistema urinario | |||
Hematuria | 1 | 2 | < 1 |
Infección del tracto urinario | 1 | 2 | 3 |
Frecuencia de micción | 1 | 1 | 2 |
Incontinencia urinaria | < 1 | 2 | 1 |
Orina anormal | 0 | 1 | < 1 |
Trastornos de la visión | |||
Visión anormal | 2 | 13 | 10 |
Diplopia | 5 | 10 | 10 |
Trastornos de células blancas y RES | |||
Leucopenia | 1 | 2 | 1 |
Los pacientes en estos ensayos adjuntivos estaban recibiendo de 1 a 2 fármacos antiepilépticos concomitantes además de topiramato o placebo. bLos valores representan el porcentaje de pacientes que notifican una reacción dada. El paciente puede haber notificado más de una reacción adversa durante el estudio y puede incluirse en más de una categoría de reacción adversa. cReacciones adversas notificadas por al menos el 1% de los pacientes en el grupo de topiramato de 200 mg a 400 mg por día y más comunes que en el grupo de placebo |
Reacciones adversas observadas en ensayo de terapia adyuvante en adultos con convulsiones parciales de inicio (estudio 7)
El estudio 7 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, adyuvante, controlado con placebo, en grupos paralelos con 3 grupos de tratamiento: 1) placebo, 2) topiramato 200 mg por día con una dosis inicial de 25 mg por día, aumentado en 25 mg por día cada semana durante 8 semanas hasta que se alcanzó la dosis de mantenimiento de 200 mg por día, ylos pacientes recibieron carbamazepina concomitante con o sin otro fármaco antiepiléptico concomitante.
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas asociadas con el uso de topiramato que se observaron con una incidencia mayor (≥ 5%) que en el grupo placebo fueron: parestesia, nerviosismo, somnolencia, dificultad con la concentración/atención y fatiga (ver Tabla 7). Debido a que estas diferencias en el tratamiento con topiramato (% de topiramato - Placebo %) de muchas reacciones adversas notificadas en este estudio fueron notablemente inferiores a las notificadas en los estudios anteriores de epilepsia, no pueden compararse directamente con los datos obtenidos en otros estudios.
Tabla 7: Incidencia de reacciones adversas en el estudio 7a, b, c
Reacción adversa del sistema del cuerpoc | Placebo (N=92) | Dosis de topiramato (mg por día) 200 (N = 171) |
El cuerpo como un trastorno general | ||
Nosotros | 4 | 9 |
Dolor en el pecho | 1 | 2 |
Trastornos cardiovasculares, general | ||
Hipertensión | 0 | 2 |
Central | ||
Parestesia | 2 | 9 |
Mareos | 4 | 7 |
Temblor | 2 | 3 |
Hipoestesia | 0 | 2 |
Calambres en las piernas | 0 | 2 |
Problemas de idioma | 0 | 2 |
Trastornos del sistema gastrointestinal | ||
Dolor Abdominal | 3 | 5 |
Estreñimiento | 0 | 4 |
Diarrea | 1 | 2 |
Dispepsia | 0 | 2 |
Boca seca | 0 | 2 |
Audición y trastornos vestibulares | ||
Tinnitus | 0 | 2 |
Trastornos metabólicos y nutricionales | ||
Disminución del peso | 4 | 8 |
Trastornos psiquiátricos | ||
Somnolencia | 9 | 15 |
Anorexia | 7 | 9 |
Nervios | 2 | 9 |
Dificultad con la concentración / atención | 0 | 5 |
Inicio | 3 | 4 |
Dificultad con la memoria | 1 | 2 |
Reacción agresiva | 0 | 2 |
Signos y síntomas
Se han notificado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, somnolencia, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, alteración de la mentación, letargo, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han notificado muertes después de sobredosis con múltiples medicamentos, incluido el topiramato.
La sobredosis de topiramato puede provocar acidosis metabólica grave.
Tratamiento
En la sobredosis aguda de topiramato, si la ingestión es reciente, el estómago debe vaciarse inmediatamente mediante lavado o por inducción de emesis. Se ha demostrado que el carbón activado absorbe el topiramato Inicio. El tratamiento debe ser de apoyo adecuado y el paciente debe estar bien hidratado. La hemodiálisis ha demostrado ser un medio eficaz para eliminar el topiramato del cuerpo.
Signos y síntomas
Se han notificado sobredosis de Acomicil. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, somnolencia, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, alteración de la mentación, letargo, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han notificado muertes después de sobredosis con múltiples medicamentos, incluido Acomicil.
La sobredosis de Acomicil puede provocar acidosis metabólica grave.
Tratamiento
En la sobredosis aguda de Acomicil, si la ingestión es reciente, el estómago debe vaciarse inmediatamente mediante lavado o por inducción de emesis. Se ha demostrado que el carbón activado absorbe Acomicil Inicio. El tratamiento debe ser de apoyo adecuado y el paciente debe estar bien hidratado. La hemodiálisis ha demostrado ser un medio eficaz para eliminar Acomicil del cuerpo.
Se han notificado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, somnolencia, alteración del habla, visión borrosa, diplopía, alteración de la mentación, letargo, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han notificado muertes después de sobredosis de polidrogas con topiramato.
La sobredosis de topiramato ha resultado en acidosis metabólica grave.
Un paciente que ingirió una dosis entre 96 g y 110 g de topiramato fue ingresado en un hospital con coma de 20 a 24 horas seguido de una recuperación completa después de 3 a 4 días.
Se espera que ocurran signos, síntomas y consecuencias clínicas similares con la sobredosis de QUDEXY XR. Por lo tanto, en la sobredosis aguda de QUDEXY XR, si la ingestión es reciente, el estómago debe vaciarse inmediatamente mediante lavado o por inducción de emesis. Se ha demostrado que el carbón activado absorbe el topiramato Inicio. El tratamiento debe ser de apoyo adecuado. La hemodiálisis es un medio eficaz para eliminar el topiramato del cuerpo.
Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, preparaciones antimigrañas, código ATC: N03AX11
El topiramato se clasifica como un monosacárido sustituido por sulfamato. Se desconoce el mecanismo preciso por el cual el topiramato ejerce sus efectos antisegure y de la profilaxis de la migraña. Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica del topiramato.
Los potenciales de acción provocados repetitivamente por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por el topiramato de una manera dependiente del tiempo, lo que sugiere una acción de bloqueo del canal de sodio dependiente del estado. El topiramato aumentó la frecuencia a la que el γ-aminobutirato (GABA) activó el GABANaciones receptores, y mejorado la capacidad de GABA para inducir un flujo de iones de cloruro en las neuronas, lo que sugiere que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio.
Este efecto no fue bloqueado por el flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, ni el topiramato aumentó la duración del tiempo abierto del canal, diferenciando el topiramato de los barbitúricos que modulan GABANaciones receptor.
Debido a que el perfil antiepiléptico del topiramato difiere marcadamente del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de GABA insensible a las benzodiazepinasNaciones receptor. El topiramato antagonizó la capacidad del kainato para activar el subtipo de kainato / AMPA (Î ± -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico) del receptor de aminoácidos excitadores (glutamato), pero no tuvo ningún efecto aparente sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en el subtipo del receptor NMDA. Estos efectos del topiramato fueron dependientes de la concentración en un rango de 1 µM a 200 µM, con actividad mínima observada en 1 µM a 10 µM.
Además, el topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica conocido, y no se cree que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica del topiramato.
En estudios en animales, el topiramato exhibe actividad anticonvulsiva en las pruebas de ataque de electroshock máximo (MES) de ratas y ratones y es eficaz en modelos de epilepsia en roedores, que incluyen ataques tónicos y similares a la ausencia en la rata epiléptica espontánea (SER) y ataques tónicos y clónicos inducidos en ratas por encendido de la rata epiléptica espontánea (SER) y ataquesamígdala o por isquemia global. Topiramate es sólo débilmente eficaz en el bloqueo de convulsiones clónicas inducidas por el GABANaciones antagonista del receptor, pentilenetetrazol.
Los estudios en ratones que recibieron la administración concomitante de topiramato y carbamazepina o fenobarbital mostraron actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que la combinación con fenitoína mostró actividad anticonvulsiva aditiva. En ensayos adicionales bien controlados, no se ha demostrado correlación entre las concentraciones plasmáticas mínimas de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado ninguna evidencia de tolerancia en el hombre.
Ausencia de convulsiones
Se realizaron dos estudios de un brazo pequeño con niños de 4 a 11 años (CAPSS-326 y TOPAMAT-ABS-001). Uno incluyó 5 niños y el otro incluyó 12 niños antes de que se terminara temprano debido a la falta de respuesta terapéutica. Las dosis utilizadas en estos estudios fueron de hasta aproximadamente 12 mg/kg en el estudio TOPAMAT-ABS-001 y un máximo de la menor de 9 mg/kg/día o 400 mg/día en el estudio CAPSS-326. Estos estudios no proporcionan pruebas suficientes para llegar a una conclusión sobre la eficacia o la seguridad en la población pediátrica.
Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, preparaciones antimigrañas, código ATC: N03AX11
Acomicil se clasifica como monosacárido sulfamato-sustituido. Se desconoce el mecanismo preciso por el cual Acomicil ejerce sus efectos antisegure y de la profilaxis de la migraña. Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica de Acomicil.
Los potenciales de acción provocados repetitivamente por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por Acomicil de una manera dependiente del tiempo, lo que sugiere una acción de bloqueo del canal de sodio dependiente del estado. Acomicil aumentó la frecuencia a la que γ-aminobutirato (GABA) activó GABANaciones de inducir un flujo de iones del cloruro en neuronas, sugiriendo que Acomicil potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio.
Este efecto no fue bloqueado por flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, ni Acomicil aumentó la duración del tiempo de apertura del canal, diferenciando Acomicil de los barbitúricos que modulan GABANaciones receptor.
Debido a que el perfil antiepiléptico de Acomicil difiere marcadamente del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de GABA insensible a las benzodiazepinasNaciones receptor. Acomicil antagonizó la capacidad del kainato para activar el subtipo de kainato / AMPA (Î ± -amino-3-hidroxi-5 metilisoxazol-4-propiónico) del receptor de aminoácidos excitadores (glutamato), pero no tuvo ningún efecto aparente sobre la actividad de N-metil-Daspartato (NMDA) en el subtipo de receptor NMDA. Estos efectos de Acomicil fueron dependientes de la concentración en un rango de 1 μ M a 200 μ M, con actividad mínima observada en 1 μ M a 10 μ M.
Además, Acomicil inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un inhibidor carbónico conocido de la anhidrasa, y no se cree que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica de Acomicil.
En estudios en animales, Acomicil exhibe actividad anticonvulsiva en pruebas de ataque electroshock máximo (MES) de ratas y ratones y es eficaz en modelos de epilepsia en roedores, que incluyen ataques tónicos y similares a la ausencia en la rata epiléptica espontánea (SER) y ataques tónicos y clónicos inducidos en ratas por encendido de la rata epiléptica espontánea (SER)amígdalao por isquemia global. Acomicil es sólo débilmente eficaz en el bloqueo de convulsiones clónicas inducidas por el GABANaciones antagonista del receptor, pentilenetetrazol.
Los estudios en ratones que recibieron la administración concomitante de Acomicil y carbamazepine o Phenobarbital mostraron actividad anticonvulsant sinérgica, mientras que la combinación con phenytoin mostró actividad anticonvulsant aditiva. En ensayos complementarios bien controlados, no se ha demostrado correlación entre las concentraciones plasmáticas mínimas de Acomicil y su eficacia clínica. No se ha demostrado ninguna evidencia de tolerancia en el hombre.
Ausencia de convulsiones
Los resultados de dos estudios (CAPSS-326 y TOPMAT-ABS-001) sobre ausencias mostraron que el tratamiento con Acomicil no redujo la frecuencia de convulsiones por ausencia.
El topiramato tiene actividad anticonvulsiva en las pruebas de convulsiones máximas de electrochoque (MES) en ratas y ratones. El topiramato solo es débilmente efectivo para bloquear las convulsiones clónicas inducidas por el antagonista del receptor GABA-A, pentilenetetrazol. El topiramato también es eficaz en los modelos de roedores de epilepsia, que incluyen convulsiones tónicas y similares a la ausencia en la rata epiléptica espontánea (SER) y convulsiones tónicas y clónicas inducidas en ratas por encendido de la amígdala o por isquemia global.
Los cambios (aumentos y disminuciones) desde el inicio en los signos vitales (presión arterial sistólica-PAS, presión arterial diastólica-PAS, pulso) ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes pediátricos (6 a 17 años) tratados con diversas dosis diarias de topiramato (50 mg, 100 mg, 200 mg, 2 a 3 mg/kg) que en pacientestratadoscon placebo en ensayos controlados para la profilaxis. Los cambios más notables fueron SBP < 90 mm Hg, DBP < 50 mm Hg, SBP o DBP aumenta o disminuye ≥ 20 mm Hg, y el pulso aumenta o disminuye ≥ 30 latidos por minuto. Estos cambios a menudo estaban relacionados con la dosis y se asociaron con mayor frecuencia con la mayor diferencia de tratamiento en el nivel de dosis de 200 mg. Cuando se especificó una posición para la medición de signos vitales en un ensayo, las mediciones se realizaron en una posición sentada. La recolección sistemática de signos vitales ortostáticos no se ha llevado a cabo. La importancia clínica de estos diversos cambios en los signos vitales no se ha establecido claramente
Las formulaciones de comprimidos recubiertos con película y cápsulas duras son bioequivalentes.
El perfil farmacocinético de topiramato en comparación con otros DEA muestra una larga semivida plasmática, farmacocinética lineal, aclaramiento predominemente renal, ausencia de unión a proteínas significativa y falta de metabolitos activos clínicamente relevantes.
El topiramato no es un potente inductor de las enzimas metabolizadoras del fármaco, se puede administrar sin tener en cuenta las comidas y no es necesario un control de rutina de las concentraciones plasmáticas de topiramato. En los ensayos clínicos, no hubo una relación consistente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o los acontecimientos adversos.
Absorción
El topiramato se absorbe rápida y bien. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a sujetos sanos, una concentración plasmática máxima media (Cmáximo) de 1,5 µg/ml se alcanzó dentro de 2 a 3 horas (Tmáximo).
Sobre la base de la recuperación de la radiactividad de la orina, el grado medio de absorción de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato fue al menos 81%. No hubo un efecto clínicamente significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad de topiramato.
Distribución
Generalmente, del 13 al 17% del topiramato se une a la proteína plasmática. Se ha observado un sitio de unión de baja capacidad para topiramato en / en eritrocitos que es saturable por encima de concentraciones plasmáticas de 4 µg/ml. El volumen de distribución varió inversamente con la dosis. El volumen medio de distribución aparente fue de 0,80 a 0,55 l/kg para un intervalo de dosis única de 100 a 1200 mg. Se detectó un efecto del género en el volumen de distribución, con valores para las mujeres alrededor del 50% de los de los hombres. Esto se atribuyó al porcentaje más alto de grasa corporal en pacientes femeninas y no tiene consecuencias clínicas
Biotransformación
El topiramato no se metaboliza ampliamente (~20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado, caracterizado e identificado seis metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación a partir de plasma, orina y heces de humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radiactividad total excretada después de la administración de 14C-topiramato. Se probaron dos metabolitos, que retenían la mayor parte de la estructura del topiramato, y se encontró que tenían poca o ninguna actividad anticonvulsiva.
Erradicación
En los seres humanos, la principal vía de eliminación de topiramato inalterado y sus metabolitos es a través del riñón (al menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-topiramato se excretó sin cambios en la orina dentro de los cuatro días. Tras dos veces al día la administración de 50 mg y 100 mg de topiramato, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. Esto está respaldado por estudios en ratas donde se administró topiramato concomitante con probenecid, y se observó un aumento significativo en el aclaramiento renal de topiramato. En general, el aclaramiento plasmático es de aproximadamente 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral.
Linealidad/no linealidad
El topiramato presenta baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética del topiramato es lineal, el aclaramiento plasmático permanece constante y el área bajo la curva de concentración plasmática aumenta de manera proporcional a la dosis en un intervalo de dosis oral única de 100 a 400 mg en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar de 4 a 8 días en alcanzar concentraciones plasmáticas en estado estacionario. La media Cmáximo Siguientes dosis orales múltiples, dos veces al día de 100 mg a sujetos sanos fue 6.76 µg/ml. Tras la administración de múltiples dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, la semivida media de eliminación plasmática fue de aproximadamente 21 horas.
Uso con otros DEA
La administración concomitante de dosis múltiples de topiramato, de 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamazepina muestra aumentos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas de topiramato.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento plasmático y renal del topiramato disminuye en pacientes con insuficiencia renal (CL) moderada y graveCR ¤ 70 ml/min del ‰ del â). Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas de topiramato en estado estacionario más altas para una dosis determinada en pacientes con discapacidad renal en comparación con aquellos con función renal normal. Además, los pacientes con insuficiencia renal requerirán más tiempo para alcanzar el estado estacionario en cada dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y mantenimiento.
El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede hacer que la concentración de topiramato caiga por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anti-convulsión. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, se puede requerir una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta 1) la duración del período de diálisis, 2) la tasa de aclaramiento del sistema de diálisis que se utiliza y 3) el aclaramiento renal efectivo de topiramato en el paciente que se dializa.
Insuficiencia hepática
El aclaramiento plasmático de topiramato disminuyó una media del 26% en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Por lo tanto, el topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
Población mayor
El aclaramiento plasmático de topiramato no se modifica en sujetos de edad avanzada en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Población pediátrica (farmacocinética, hasta 12 años de edad)
La farmacocinética del topiramato en niños, como en adultos que reciben terapia adicional, es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario que aumentan en proporción a la dosis. Los niños, sin embargo, tienen un aclaramiento más alto y una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis de mg/kg pueden ser menores en los niños en comparación con los adultos. Al igual que en los adultos, la enzima hepática que induce AED disminuye las concentraciones plasmáticas en estado estacionario.
El perfil farmacocinético de Acomicil en comparación con otros fármacos antiepilépticos muestra una larga vida media plasmática, farmacocinética lineal, aclaramiento predominemente renal, ausencia de unión a proteínas significativa y falta de metabolitos activos clínicamente relevantes.
Acomicil no es un potente inductor de enzimas metabolizadoras de fármacos, se puede administrar sin tener en cuenta las comidas, y la monitorización de rutina de las concentraciones plasmáticas de Acomicil no es necesaria. En los ensayos clínicos, no hubo una relación consistente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o los acontecimientos adversos.
Absorción
Acomicil se absorbe rápida y bien. Tras la administración oral de 100 mg de Acomicilo a sujetos sanos, una concentración plasmática máxima media (Cmáximo) de 1,5 el ¼ g/ml de Î se alcanzó en el plazo de 2 a 3 horas (Tmáximo).
Sobre la base de la recuperación de la radiactividad de la orina, el grado medio de absorción de una dosis oral de 100 mg de 14C-Acomicil fue al menos 81%. No hubo un efecto clínicamente significativo de los alimentos sobre la biodisponibilidad de Acomicil.
Distribución
Generalmente, 13 a 17% de Acomicil se une a la proteína plasmática. Se ha observado un sitio de unión de baja capacidad para Acomicil in/on erythrocytes que es saturable por encima de concentraciones plasmáticas de 4 μg/ml. El volumen de distribución varió inversamente con la dosis. El volumen medio de distribución aparente fue de 0,80 a 0,55 l/kg para un intervalo de dosis única de 100 a 1200 mg. Se detectó un efecto del género en el volumen de distribución, con valores para las mujeres alrededor del 50% de los de los hombres. Esto se atribuyó al porcentaje más alto de grasa corporal en pacientes femeninas y no tiene consecuencias clínicas.
Metabolismo
Acomicil no se metaboliza ampliamente (~ 20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado, caracterizado e identificado seis metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación a partir de plasma, orina y heces de humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radiactividad total excretada después de la administración de 14C-Acomicil. Se probaron dos metabolitos, que retuvieron la mayor parte de la estructura de Acomicil, y se encontró que tenían poca o ninguna actividad anticonvulsiva.
Erradicación
En los seres humanos, la principal vía de eliminación de Acomicil sin cambios y sus metabolitos es a través del riñón (al menos 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-Acomicil se excretó sin cambios en la orina en cuatro días. Tras dos veces al día la administración de 50 mg y 100 mg de Acomicilo, el aclaramiento renal medio fue de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de Acomicil. Esto está respaldado por estudios en ratas donde Acomicil se administró de forma conjunta con probenecid, y se observó un aumento significativo en el aclaramiento renal de Acomicil. En general, el aclaramiento plasmático es de aproximadamente 20 a 30 ml/min en humanos después de la administración oral.
Acomicil presenta baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de Acomicil es lineal con el aclaramiento plasmático permaneciendo constante y el área bajo la curva de concentración plasmática aumenta de manera proporcional a la dosis en un intervalo de dosis oral única de 100 a 400 mg en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar de 4 a 8 días en alcanzar concentraciones plasmáticas en estado estacionario. La media Cmáximo Siguiente múltiple, dos veces al día dosis orales de 100 mg a sujetos sanos fue de 6,76 μ g/ml. Tras la administración de dosis múltiples de 50 mg y 100 mg de Acomicilo dos veces al día, la semivida media de eliminación plasmática fue de aproximadamente 21 horas.
La administración concomitante de dosis múltiples de Acomicilo, de 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamazepina muestra aumentos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas de Acomicilo.
El aclaramiento plasmático y renal de Acomicil disminuye en pacientes con insuficiencia renal (CL) moderada y graveCR ¤ 70 ml/min del ‰ del â). Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas de Acomicilo en estado estacionario más altas para una dosis determinada en pacientes con discapacidad renal en comparación con aquellos con función renal normal.
Además, los pacientes con insuficiencia renal requerirán más tiempo para alcanzar el estado estacionario en cada dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y mantenimiento.
Acomicil se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede hacer que la concentración de Acomicil caiga por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anti-convulsión. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de Acomicil durante la hemodiálisis, se puede requerir una dosis suplementaria de Acomicil. El ajuste real debe tener en cuenta 1) la duración del período de diálisis, 2) la tasa de aclaramiento del sistema de diálisis que se utiliza y 3) el aclaramiento renal efectivo de Acomicil en el paciente que se dializa.
El aclaramiento plasmático de Acomicil disminuyó una media del 26% en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. Por lo tanto, Acomicil debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
El aclaramiento plasmático de Acomicil no se modifica en sujetos de edad avanzada en ausencia de enfermedad renal subyacente.
Población pediátrica (farmacocinética, hasta 12 años de edad)
La farmacocinética de Acomicil en niños, como en adultos que reciben terapia adicional, es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario que aumentan en proporción a la dosis. Los niños, sin embargo, tienen un aclaramiento más alto y una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de Acomicil para la misma dosis de mg/kg pueden ser menores en niños en comparación con adultos. Al igual que en los adultos, las enzimas hepáticas que inducen fármacos antiepilépticos disminuyen las concentraciones plasmáticas en estado estacionario.
Absorción y distribución
La farmacocinética de QUDEXY XR es lineal con aumentos proporcionales a la dosis en la concentración plasmática cuando se administra como una dosis oral única en el intervalo de 50 mg a 1.400 mg. A 25 mg, la farmacocinética de QUDEXY XR no es lineal, posiblemente debido a la unión de topiramato a anhidrasa carbónica en glóbulos rojos.
QUDEXY XR rociado sobre una cucharada de alimentos blandos es bioequivalente a la formulación de cápsulas intactas.
Tras una dosis oral única de 200 mg de QUDEXY XR, se produjeron concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) aproximadamente 20 horas después de la administración. Se alcanzó el estado estacionario en aproximadamente 5 días después de la administración diaria de QUDEXY XR en sujetos con función renal normal, con un Tmax de aproximadamente 6 horas.
En estado estacionario, se demostró que la exposición plasmática (AUC0-24hr, Cmax y Cmin) de topiramato de QUDEXY XR administrado una vez al día y los comprimidos de topiramato de liberación inmediata administrados dos veces al día eran bioequivalentes. La fluctuación de las concentraciones plasmáticas de topiramato en estado estacionario para QUDEXY XR administrado una vez al día fue de aproximadamente 40% en sujetos sanos, en comparación con aproximadamente 53% para topiramato de liberación inmediata.
En comparación con el estado de ayuno, la comida alta en grasas no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad (AUC y Cmax), pero retrasó la Tmax aproximadamente 4 horas después de una dosis única de QUDEXY XR. QUDEXY XR se puede tomar sin tener en cuenta las comidas.
El topiramato está unido al 15% al 41% a proteínas plasmáticas humanas en el rango de concentración sanguínea de 0,5 mcg/ml a 250 mcg/ml. La fracción unida disminuyó a medida que aumentaba la concentración sanguínea.
La carbamazepina y la fenitoína no alteran la unión del topiramato de liberación inmediata. El valproato de sodio, a 500 mcg/ml (una concentración de 5 a 10 veces mayor que la considerada terapéutica para el valproato) disminuyó la unión a proteínas del topiramato de liberación inmediata del 23% al 13%. El topiramato de liberación inmediata no influye en la unión del valproato de sodio.
Metabolismo y excreción
El topiramato no se metaboliza ampliamente y se elimina principalmente sin cambios en la orina (aproximadamente el 70% de una dosis administrada). Se han identificado seis metabolitos en humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5% de una dosis administrada. Los metabolitos se forman a través de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. En ratas, dado probenecid para inhibir la reabsorción tubular, junto con topiramato, se observó un aumento significativo en el aclaramiento renal de topiramato. Esta interacción no ha sido evaluada en humanos. En general, el aclaramiento plasmático oral (CL/F) es de aproximadamente 20 ml/min a 30 ml/min en adultos tras la administración oral. La semivida efectiva media de QUDEXY XR es de aproximadamente 56 horas. El estado estacionario se alcanza en aproximadamente 5 días después de la administración de QUDEXY XR en sujetos con función renal normal
antiepilépticos, otros antiepilépticos, preparaciones antimigrañas, código ATC: N03AX11
En los estudios no clínicos de fertilidad, a pesar de la toxicidad materna y paterna tan baja como 8 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas macho o hembra con dosis de hasta 100 mg/kg/día.
En estudios preclínicos, se ha demostrado que el topiramato tiene efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, el peso fetal y la osificación esquelética se redujeron a 500 mg/kg/día junto con la toxicidad materna. Los números totales de malformaciones fetales en ratones aumentaron para todos los grupos tratados con fármacos (20, 100 y 500 mg/kg/día).
En ratas, se observó toxicidad materna y embrión/fetal relacionada con la dosis (pesos fetales reducidos y/u osificación esquelética) hasta 20 mg/kg/día con efectos teratogénicos (defectos en las extremidades y los dígitos) a 400 mg/kg/día y superiores. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosificación se observó hasta 10 mg/kg/día con toxicidad embrión/fetal (aumento de la letalidad) hasta 35 mg/kg/día, y efectos teratogénicos (malformaciones de costillas y vertebrales) a 120 mg/kg/día.
Los efectos teratogénicos observados en ratas y conejos fueron similares a los observados con inhibidores de la anhidrasa carbónica, que no se han asociado con malformaciones en humanos. Los efectos sobre el crecimiento también fueron indicados por pesos más bajos al nacer y durante la lactancia para cachorros de ratas hembras tratadas con 20 o 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria.
En ratas juveniles, la administración oral diaria de topiramato a dosis de hasta 300 mg/kg / día durante el período de desarrollo correspondiente a la infancia, la infancia y la adolescencia dio lugar a toxicidades similares a las de los animales adultos (disminución del consumo de alimentos con disminución del aumento de peso corporal, hipertrofia hepatocelular centrolobular). No hubo efectos relevantes sobre el crecimiento óseo largo (tibia) o la densidad mineral ósea (fémur), el predestete y el desarrollo reproductivo, el desarrollo neurológico (incluidas las evaluaciones de la memoria y el aprendizaje), el apareamiento y la fertilidad o los parámetros de histerotomía
En una batería de Inicio y en vivo En los ensayos de mutagenicidad, el topiramato no mostró potencial genotóxico.
En los estudios no clínicos de fertilidad, a pesar de la toxicidad materna y paterna tan baja como 8 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas macho o hembra con dosis de hasta 100 mg/kg/día.
En estudios preclínicos, se ha demostrado que Acomicil tiene efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, el peso fetal y la osificación esquelética se redujeron a 500 mg/kg/día junto con la toxicidad materna. Los números totales de malformaciones fetales en ratones aumentaron para todos los grupos tratados con fármacos (20, 100 y 500 mg/kg/día).
En ratas, se observó toxicidad materna y embrión/fetal relacionada con la dosis (pesos fetales reducidos y/u osificación esquelética) hasta 20 mg/kg/día con efectos teratogénicos (defectos en las extremidades y los dígitos) a 400 mg/kg/día y superiores. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosificación se observó hasta 10 mg/kg/día con toxicidad embrión/fetal (aumento de la letalidad) hasta 35 mg/kg/día, y efectos teratogénicos (malformaciones de costillas y vertebrales) a 120 mg/kg/día.
Los efectos teratogénicos observados en ratas y conejos fueron similares a los observados con inhibidores de la anhidrasa carbónica, que no se han asociado con malformaciones en humanos. Los efectos sobre el crecimiento también fueron indicados por pesos más bajos al nacer y durante la lactancia para cachorros de ratas hembras tratadas con 20 o 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, Acomicil cruza la barrera placentaria.
En ratas juveniles, la administración oral diaria de Acomicil a dosis de hasta 300 mg/kg/día durante el período de desarrollo correspondiente a la infancia, la infancia y la adolescencia dio lugar a toxicidades similares a las de los animales adultos (disminución del consumo de alimentos con disminución del aumento de peso corporal, hipertrofia hepatocelular centrolobular). No hubo efectos relevantes sobre el crecimiento óseo largo (tibia) o la densidad mineral ósea (fémur), el predestete y el desarrollo reproductivo, el desarrollo neurológico (incluidas las evaluaciones de la memoria y el aprendizaje), el apareamiento y la fertilidad o los parámetros de histerotomía
En una batería de Inicio y en vivo En los ensayos de mutagenicidad, Acomicil no mostró potencial genotóxico.
No aplicable.
No aplicable.
No hay requisitos especiales.
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