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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 18.03.2022
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Aktive Lungentuberkulose
Rifapex® (Rifapentin) ist bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zur Behandlung der durch Mycobacterium tuberculosis (TB) verursachten aktiven Lungentuberkulose angezeigt. Rifapex muss immer in Kombination mit einem oder mehreren Antituberkulose-Medikamenten (Anti-TB) angewendet werden, für die das Isolat anfällig ist.
Nutzungsbeschränkungen
Verwenden Sie weder in der Anfangsphase noch in der Fortsetzung der aktiven antituberkulösen Behandlung eine Rifapex-Monotherapie.
Rifapex sollte im Fortsetzungsphasenschema in Kombination mit Isoniazid (INH) bei HIV-infizierten Patienten mit aktiver Lungentuberkulose aufgrund einer höheren Ausfallrate und / oder eines Rückfalls mit Rifampin (RIF) -resistenten Organismen nicht einmal wöchentlich angewendet werden.
Rifapex wurde im Rahmen der Erstphasenbehandlung bei HIV-infizierten Patienten mit aktiver Lungentuberkulose nicht untersucht.
Latente Tuberkulose-Infektion
Rifapex ist bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zur Behandlung einer durch Mycobacterium tuberculosis verursachten latenten Tuberkulose-Infektion bei Patienten mit hohem Risiko für ein Fortschreiten der Tuberkulose-Krankheit angezeigt (einschließlich derjenigen, die in engem Kontakt mit aktiven Tuberkulose-Patienten stehen, kürzlich erfolgte Umwandlung in einen positiven Tuberkulin-Hauttest, HIV-infizierte Patienten, oder solche mit Lungenfibrose auf Röntgen).
Nutzungsbeschränkungen
Eine aktive Tuberkulose-Krankheit sollte ausgeschlossen werden, bevor die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion eingeleitet wird.
Rifapex muss immer in Kombination mit Isoniazid als 12-wöchentliches einmalwöchentliches Regime zur Behandlung latenter Tuberkulose-Infektionen angewendet werden.
- Rifapex in Kombination mit Isoniazid wird nicht empfohlen für Personen, bei denen angenommen wird, dass sie Rifamycin- oder -isoniazid-resistenter M. tuberculosis ausgesetzt sind.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die Rifapex erhalten, kann es zu Erhöhungen der Lebertransaminasen kommen. Patienten unter Rifapex sollten auf Symptome einer Leberschädigung überwacht werden.
Patienten mit abnormalen Lebertests und / oder Lebererkrankungen oder Patienten, die die Behandlung der aktiven Lungentuberkulose einleiten, sollten Rifapex nur in Notfällen und unter strenger ärztlicher Aufsicht erhalten. Erhalten Sie bei solchen Patienten vor der Therapie und alle 2-4 Wochen während der Therapie Serumtransaminase-Spiegel. Unterbrechen Sie Rifapex, wenn Anzeichen einer Leberschädigung auftreten.
Überempfindlichkeit und damit verbundene Reaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten auftreten, die Rifapex erhalten. Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen können Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, akuter Bronchospasmus, Bindehautentzündung, Thrombozytopenie, Neutropenie oder grippeähnliches Syndrom (Schwäche, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Hautausschlag, Juckreiz, Schweiß, Schwindel, Brustschmerzen, Husten, Synkope, Herzklopfen. Es gab Berichte über Anaphylaxie.
Überwachen Sie Patienten, die eine Rifapex-Therapie erhalten, auf Anzeichen und / oder Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen. Wenn diese Symptome auftreten, verabreichen Sie unterstützende Maßnahmen und setzen Sie Rifapex ab.
Rückfall bei der Behandlung von aktiver Lungentuberkulose
Rifapex wurde im Rahmen der Behandlung in der Anfangsphase bei HIV-infizierten Patienten mit aktiver Lungen-TB nicht untersucht
Verwenden Sie Rifapex nicht als einmal wöchentliches Fortsetzungsphasenschema bei HIV-infizierten Patienten mit aktiver Lungentuberkulose, da die Rate des Versagens und / oder Rückfalls mit Rifampinresistenten Organismen höher ist.
Höhere Rückfallraten können bei Patienten mit kavitären Lungenläsionen und / oder positiven Sputumkulturen nach der Anfangsphase der aktiven Tuberkulose-Behandlung und bei Patienten mit Anzeichen einer bilateralen Lungenerkrankung auftreten. Überwachung auf Anzeichen und Symptome eines TB-Rückfalls bei diesen Patienten.
Eine schlechte Einhaltung der Therapie ist mit einer hohen Rückfallrate verbunden. Betonen Sie die Bedeutung der Einhaltung der Therapie
Arzneimittelwechselwirkungen
Rifapentin ist ein Induktor von CYP450-Enzymen. Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin mit anderen durch diese Enzyme metabolisierten Arzneimitteln wie Proteaseinhibitoren, bestimmten Inhibitoren der reversen Transkriptase und hormoneller Empfängnisverhütung kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen und zum Verlust der therapeutischen Wirkung führen.
Verfärbung von Körperflüssigkeiten
Rifapex kann eine rot-orange Verfärbung von Körpergeweben und / oder Flüssigkeiten (z.Haut, Zähne, Zunge, Urin, Kot, Speichel, Sputum, Tränen, Schweiß und Liquor cerebrospinalis). Kontaktlinsen oder Prothesen können dauerhaft fleckig werden.
Clostridium difficile-assoziierter Durchfall
Clostridium difficile-assoziierter Durchfall (CDAD) wurde unter Verwendung fast aller systemischen antibakteriellen Mittel, einschließlich Rifapex, berichtet, wobei der Schweregrad von leichtem Durchfall bis zu tödlicher Kolitis reicht. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln kann die normale Flora des Dickdarms verändern und ein Überwachsen von ermöglichen C. difficile.
C. difficile produziert Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile eine erhöhte Morbidität und Mortalität verursachen, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Therapie zurückzuführen sind und möglicherweise eine Kolektomie erfordern. CDAD muss bei allen Patienten berücksichtigt werden, bei denen nach antibakterieller Anwendung Durchfall auftritt. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da berichtet wurde, dass CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung von antibakteriellen Wirkstoffen auftritt.
Wenn der Verdacht oder die Bestätigung von CDAD besteht, brechen Sie die antibakterielle Anwendung ab, die nicht dagegen gerichtet ist C. difficile wenn möglich. Führen Sie geeignete Maßnahmen wie Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, Proteinergänzung und antibakterielle Behandlung von durch C. difficileund chirurgische Bewertung wie klinisch angezeigt.
Porphyrie
Bei Patienten, die Rifampin erhielten, wurde über Porphyrie berichtet, die auf die Induktion von Delta-Amino-Levulinsäuresynthetase zurückzuführen ist. Vermeiden Sie die Anwendung von Rifapex bei Patienten mit Porphyrie, da Rifapex ähnliche Enzyminduktionseigenschaften haben kann.
Informationen zur Patientenberatung
Behandlungshaftung
Betonen Sie, wie wichtig es ist, den gesamten Therapieverlauf einzuhalten, und wie wichtig es ist, keine Dosen von Rifapex- oder Begleitmedikamenten bei der Behandlung der aktiven Lungentuberkulose oder der Behandlung der latenten Tuberkulose-Infektion zu verpassen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten, dass Rifapex Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann. Anzeichen und Symptome dieser Reaktion können eine grippeähnliche Erkrankung, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Bindehautentzündung, Thrombozytopenie oder Neutropenie sein. Eine Anaphylaxie kann ebenfalls auftreten.
Informieren Sie Patienten über Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und raten Sie ihnen, das Medikament abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Hepatitis
Weisen Sie die Patienten an, das Medikament abzubrechen und ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn Folgendes auftritt: Fieber, Appetitlosigkeit, Unwohlsein, Übelkeit und Erbrechen, dunkler Urin, gelbliche Verfärbungen von Haut und Augen sowie Schmerzen oder Schwellungen der Gelenke.
Arzneimittelwechselwirkungen
Rifapentin kann den Stoffwechsel steigern und die Aktivität anderer Arzneimittel verringern, die auf den Wegen P4503A4 und 2C8 / 9 metabolisiert werden. Eine Dosisanpassung der gleichzeitig verabreichten Medikamente kann erforderlich sein. Weisen Sie die Patienten an, mit ihrem Arzt alle anderen Medikamente zu besprechen, die sie einnehmen, bevor Sie mit der Behandlung mit Rifapex beginnen.
Die gleichzeitige Anwendung von Rifapex mit Proteaseinhibitoren oder Inhibitoren der reversen Transkriptase kann zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen und zum Verlust der therapeutischen Wirkung des Proteaseinhibitors oder des Inhibitors der reversen Transkriptase führen.
Rifapentin kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Weisen Sie Patienten, die orales, transdermales Pflaster oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva verwenden, auf nicht-hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung umzustellen.
Verfärbung von Körperflüssigkeiten
Informieren Sie den Patienten, dass Rifapex eine rötliche Färbung von Urin, Schweiß, Sputum, Tränen und Muttermilch erzeugt. Kontaktlinsen oder Prothesen können dauerhaft gefärbt sein..
Verabreichung mit Lebensmitteln
Weisen Sie die Patienten auf, Rifapex zusammen mit der Nahrung einzunehmen.
Stillende Mütter
Weisen Sie stillende Mütter darauf hin, dass das Stillen bei der Anwendung von Rifapex nicht empfohlen wird.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Hepatozelluläre Karzinome waren bei männlichen NMRI-Mäusen (Harlan Winklemann) erhöht, die zwei Jahre lang oral mit Rifapentin in oder über Dosen von 5 mg / kg / Tag behandelt wurden (0,04-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf Umwandlungen der Körperoberfläche). In einer zweijährigen Rattenstudie gab es einen Anstieg der Adenome der Nasenhöhle bei Wistar-Ratten, die oral mit Rifapentin behandelt wurden, bei 40 mg / kg / Tag (0,6-fache menschliche Dosis basierend auf Umwandlungen der Körperoberfläche).
Rifapentin war in den folgenden Genotoxizitätstests negativ: in vitro Genmutationstest bei Bakterien (Ames-Test); in vitro Punktmutationstest in Aspergillus nidulans; in vitro Genkonvertierungstest in Saccharomyces cerevisiae;; Host-vermittelter (Maus-) Genkonvertierungsassay mit Saccharomyces cerevisiae; in vitro Vorwärtsmutationstest für Eierstockzellen / Hypoxanthineguaninphosphoribosyltransferase (CHO / HGPRT) des chinesischen Hamsters; in vitro Chromosomenaberrationstest unter Verwendung von Rattenlymphozyten; und In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay.
Der 25-Desacetyl-Metabolit von Rifapentin war in der positiv in vitro Säugetier-Chromosomenaberrationstest in V79-Chinese-Hamster-Zellen, war aber in der negativ in vitro Genmutationstest in Bakterien (Ames-Test), der in vitro Vorwärtsmutationstest für Eierstockzellen / Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase (CHO / HGPRT) des chinesischen Hamsters und In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay. Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden durch die orale Verabreichung von Rifapentin an männliche und weibliche Ratten in Dosen von bis zu 20 mg / kg / Tag (ein Drittel der menschlichen Dosis basierend auf Umwandlungen der Körperoberfläche) nicht beeinträchtigt.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Rifapex bei schwangeren Frauen. Es gibt jedoch nur begrenzte Daten zu Schwangerschaftsergebnissen von Frauen, die an klinischen Studien mit verschiedenen Rifapex-Behandlungsschemata für aktive Tuberkulose und latente Tuberkulose-Infektionen teilgenommen haben. Die gemeldete Rate spontaner Abtreibungen nach Rifapex-Exposition stellte keinen Anstieg gegenüber der in der Allgemeinbevölkerung gemeldeten Hintergrundrate spontaner Abtreibungen dar. Die weitere Interpretation dieser Daten wird durch die Qualität der Meldung unerwünschter Ereignisse in klinischen Studien begrenzt. In Studien zur Tierreproduktion und Entwicklungstoxizität verursachte Rifapentin fetalen Schaden und war bei Dosen, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis lagen und dieser ähnlich waren, teratogen. Da Tierversuche nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Rifapex während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Klinische Überlegungen
Arbeit oder Lieferung
Bei Verabreichung in den letzten Schwangerschaftswochen kann Rifampin, ein weiteres Rifamycin-Produkt, das Risiko für postpartale Blutungen und Blutungen bei Müttern im exponierten Neugeborenen erhöhen. Überwachen Sie die Prothrombinzeit schwangerer Frauen und Neugeborener, die in den letzten Schwangerschaftswochen Rifapex ausgesetzt waren. Die Behandlung mit Vitamin K kann angezeigt sein.
Humandaten
Vierzehn Patienten mit aktiver Tuberkulose, die mit mehreren Antituberkulose-Medikamenten, einschließlich Rifapex, behandelt wurden, wurden während klinischer Studien schwanger. Sechs lieferten normale Säuglinge; vier hatten spontane Abtreibungen im ersten Trimester (von denen ein Patient Ethanol missbrauchte und ein anderer Patient HIV-infiziert war); einer hatte eine elektive Abtreibung; und das Ergebnis war bei drei Patienten unbekannt. Diese Daten sind jedoch durch die Qualität der Berichterstattung begrenzt und werden durch komorbide Erkrankungen und multiple Exposition gegenüber Arzneimitteln gegen Tuberkulose verwirrt.
In der Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Rifapex in Kombination mit Isoniazid mit Isoniazid allein zur Behandlung der latenten Tuberkulose-Infektion verglichen wurde, waren insgesamt 45 (2,5%) Frauen im Rifapex / isoniazid-Arm und 71 (4,1%) Frauen in der Der Isoniazid-Arm wurde schwanger. Unter den insgesamt 46 Schwangerschaften im Rifapex / isoniazid-Arm befanden sich 31 Lebendgeburten, sechs Wahlabtreibungen, sieben spontane Abtreibungen und zwei unbekannte Ergebnisse. Von den 31 lebenden Säuglingen wurden 21 als gesund gemeldet, während in den anderen zehn Fällen keine weiteren Details verfügbar waren. Es wurden keine angeborenen Anomalien gemeldet. Die Rate der spontanen Abtreibung im Rifapex / isoniazid-Arm (15%) und die Rate der spontanen Abtreibung im Isoniazid-Arm (19%) stellten keinen Anstieg gegenüber der in der Allgemeinbevölkerung angegebenen Hintergrundrate von 15 bis 20 Prozent dar. Die weitere Interpretation dieser Ergebnisse wird durch die Qualität der Meldung unerwünschter Ereignisse begrenzt.
Tierdaten
Tierversuche an Ratten und Kaninchen ergaben bei beiden Arten eine embryofetale Toxizität. Schwangere Ratten, denen während der Organogenese ein orales Rifapentin mit 40 mg / kg / Tag (0,6-fache der menschlichen Dosis von 600 mg basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, produzierten Welpen mit Gaumenspalten, rechter Aortenbogen, erhöhter Inzidenz verzögerter Ossifikation und erhöhter Anzahl von Rippen. Wenn Rifapentin spät in der Trächtigkeit paarten weiblichen Ratten oral verabreicht wurde, wurden bei 20 mg / kg / Tag (0,3-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) die Welpengewichte und das Schwangerschaftsüberleben (lebende Welpen geboren / Welpen geboren) im Vergleich zu reduziert Kontrollen. Erhöhte Resorptionen und Verlust nach der Implantation, verringerte mittlere fetale Gewichte, erhöhte Anzahl totgeborener Welpen und leicht erhöhte Welpensterblichkeit während der Stillzeit wurden ebenfalls festgestellt. Wenn trächtige Kaninchen orales Rifapentin mit 10 mg / kg bis 40 mg / kg (0,3-fache bis 1,3-fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) erhielten, traten schwerwiegende fetale Missbildungen auf, darunter: Agenese der Eierstöcke, Pes Varus, Arhinie, Mikrophthalmie und Unregelmäßigkeiten des verknöcherten Gesichtsgewebes. Bei der höheren Dosis gab es einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation und die Inzidenz totgeborener Welpen.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Rifapex in der Muttermilch enthalten ist. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Da Rifapex eine rot-orange Verfärbung der Körperflüssigkeiten hervorrufen kann, besteht die Möglichkeit einer Verfärbung der Muttermilch.
Ein leichter Anstieg der Sterblichkeit von Rattenwelpen wurde während der Stillzeit beobachtet, wenn Dämme spät in der Schwangerschaft durch Stillzeit dosiert wurden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rifapex bei der Behandlung der aktiven Lungentuberkulose wurde bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rifapex in Kombination mit einem einmal wöchentlichen Isoniazid-Regime wurde bei pädiatrischen Patienten (2-17 Jahre) zur Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion bewertet. In klinischen Studien war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich dem bei erwachsenen Patienten beobachteten.
In einer pharmakokinetischen Studie, die an 2-jährigen pädiatrischen Patienten mit latenter Tuberkulose-Infektion durchgeführt wurde, wurde Rifapex einmal wöchentlich nach Gewicht (15 mg / kg bis 30 mg / kg, maximal 900 mg) verabreicht. Die Exposition (AUC) bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit latenter Tuberkulose-Infektion war höher (durchschnittlich 31%) als bei Erwachsenen, die einmal wöchentlich Rifapex 900 mg erhielten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Rifapex umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. In einer pharmakokinetischen Studie mit Rifapex wurden bei älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rifapentin und 25desacetylmetaboliten beobachtet.
Die folgenden schwerwiegenden und ansonsten wichtigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:
- Hepatotoxizität
- Überempfindlichkeit
- Verfärbung von Körperflüssigkeiten
- Clostridium difficile-Assoziierter Durchfall
- Porphyrie
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Aktive Lungentuberkulose
Rifapex wurde in einer randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studie an HIV-negativen Patienten mit aktiver Lungentuberkulose untersucht. Die Bevölkerung bestand hauptsächlich aus männlichen Probanden mit einem Durchschnittsalter von 37 ± 11 Jahren. In der ersten zweimonatigen Behandlungsphase erhielten 361 Patienten zweimal pro Woche Rifapex 600 mg in Kombination mit täglichem Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol, und 361 Probanden erhielten täglich Rifampin in Kombination mit Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol. Ethambutol wurde abgesetzt, als drogenempfindliche Tests bekannt waren. Während der 4-monatigen Fortsetzungsphase erhielten 317 Patienten in der Rifapex-Gruppe weiterhin einmal wöchentlich mit Isoniazid dosierte Rifapex 600 mg, und 304 Patienten in der Rifampin-Gruppe erhielten zweimal wöchentlich Rifampin und Isoniazid. Beide Behandlungsgruppen erhielten über den 6-monatigen Behandlungszeitraum Pyridoxin (Vitamin B6).
Da Rifapex als Teil eines Kombinationsschemas verabreicht wurde, spiegelt das Nebenwirkungsprofil das gesamte Regime wider.
In der Studie traten 22 Todesfälle auf, elf in der Rifampin-Kombinationstherapiegruppe und elf in der Rifapex-Kombinationstherapiegruppe. 18/361 (5%) Rifampin-Kombinationstherapiepatienten brachen die Studie aufgrund einer Nebenwirkung im Vergleich zu 11/361 (3%) Rifapex-Kombinationstherapiepatienten ab. Drei Patienten (zwei Rifampin-Kombinationstherapiepatienten und ein Rifapex-Kombinationstherapiepatient) wurden in der Anfangsphase aufgrund von Hepatotoxizität abgesetzt. Begleitmedikamente für alle drei Patienten waren Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol und Pyridoxin. Alle drei erholten sich ohne Folgen.
Fünf Patienten hatten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung mit Rifapex. Diese Reaktionen umfassten Hämaturie, Neutropenie, Hyperglykämie, ALT erhöht, Hyperurikämie, Juckreiz und Arthritis.
Tabelle 2 zeigt ausgewählte behandlungsbedingte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den Behandlungsschemata, die bei mindestens 1% der Patienten während der Behandlung und nach der Behandlung in den ersten drei Monaten der Nachuntersuchung auftraten.
Tabelle 2: Ausgewählte Behandlung neu auftretende Nebenwirkungen während der Behandlung von aktiver pulmonaler Tuberkulose und bis zu drei Monaten Follow-up
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | Anfangsphase1 | Fortsetzungsphase2 | ||
Rifapex-Kombination (N = 361) N (%) | Rifampin-Kombination (N = 361) N (%) | Rifapex-Kombination (N = 317) N (%) | Rifampin-Kombination (N = 304) N (%) | |
BLUT UND LYMPHATIK | ||||
Anämie | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1,6) | 10 (3.3) |
Lymphopenie | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3.) |
Neutropenie | 22 (6.1) | 21 (5,8) | 27 (8,5) | 24 (7,9) |
Leukozytose | 6 (1,7) | 13 (3.6) | 5 (1,6) | 2 (0,7) |
Thrombozytose | 20 (5,5) | 13 (3.6) | 1 (0,3) | 0 (0,0) |
Thrombozytopenie | 6 (1,7) | 6 (1,7) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Lymphadenopathie | 4 (1.1) | 2 (0,6) | 0 (0,0) | 2 (0,7) |
Nicht-Protein-Stickstoff erhöht | 4 (1.1) | 3 (0,8) | 10 (3.2) | 15 (4,9) |
AUGE | ||||
Bindehautentzündung | 8 (2.2) | 2 (0,6) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
GASTROINTESTINAL | ||||
Dyspepsie | 6 (1,7) | 11 (3) | 4 (1.3) | 6 (2) |
Erbrechen | 6 (1,7) | 14 (3,9) | 3 (0,9) | 3 (1) |
Übelkeit | 7 (1,9) | 3 (0,8) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
Durchfall | 5 (1,4) | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
ALLGEMEINES | ||||
Rückenschmerzen | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3,5) | 4 (1.3) |
Bauchschmerzen | 3 (0,8) | 3 (0,8) | 4 (1.3) | 4 (1.3) |
Fieber | 5 (1,4) | 7 (1,9) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Magersucht | 14 (3,9) | 18 (5) | 8 (2,5) | 6 (2) |
HEPATISCH & BILIÄR | ||||
ALT erhöht | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3.3) |
AST erhöht | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2.6) |
MUSKULOSKELETAL | ||||
Arthralgie | 13 (3.6) | 13 (3.6) | 3 (0,9) | 5 (1,6) |
NEUROLOGISCH | ||||
Kopfschmerzen | 11 (3) | 13 (3.6) | 3 (0,9) | 7 (2.3) |
Schwindel | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
VERLETZUNG | ||||
Hämoptyse | 27 (7,5) | 20 (5,5) | 6 (1,9) | 6 (2) |
Husten | 21 (5,8) | 8 (2.2) | 9 (2,8) | 11 (3.6) |
HAUT | ||||
Hautausschlag | 15 (4.2) | 26 (7,2) | 8 (2,5) | 8 (2.6) |
Schwitzen erhöht | 19 (5.3) | 18 (5) | 5 (1,6) | 4 (1.3) |
Pruritus | 10 (2,8) | 16 (4.4) | 3 (0,9) | 0 (0,0) |
Hautausschlag Maculopapular | 6 (1,7) | 3 (0,8) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
1Die Anfangsphase bestand aus einer Therapie mit Rifapex zweimal wöchentlich oder Rifampin täglich in Kombination mit täglichem Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol für 60 Tage. 2Die Fortsetzungsphase bestand aus einer Therapie mit Rifapex einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich mit Rifampin in Kombination mit der täglichen Isoniazid für 120 Tage. |
Die folgenden ausgewählten behandlungsbedingten Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1% der Rifapex-Kombinationstherapiepatienten während der Behandlung und nach der Behandlung in den ersten drei Monaten der Nachuntersuchung berichtet.
Blut und Lymphatik: Lymphozytose, Hämatom, Purpura, Thrombose.
Herz-Kreislauf: Synkope, Tachykardie, Herzklopfen, orthostatische Hypotonie, Perikarditis.
Stoffwechsel & Ernährung: BUN erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.
Gastrointestinal: Gastritis, Ösophagitis, Pankreatitis, Speicheldrüsenvergrößerung.
Allgemeines: Asthenie, Gesichtsödem.
Hepatobiliary: Bilirubinämie, Hepatomegalie, Gelbsucht.
Infektionskrankheit: Infektionspilz.
Bewegungsapparat: Myalgie, Myositis.
Neurologisch: Schläfrigkeit, Dysphonie.
Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Zustände: Abtreibung
Psychiatrisch: Angst, Verwirrung
Fortpflanzungsstörungen: Vaginitis, Vaginalblutung, Leukorrhoe.
Atemwege: Atemnot, Pneumonitis, Lungenfibrose, Asthma, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Laryngitis.
Haut: Urtikaria, Hautverfärbung,
In einem anderen randomisiert, Open-Label-Test, 1075 nicht infizierte und infizierte HIV-Patienten mit aktiver Lungentuberkulose, die eine anfängliche 2-monatige Behandlungsphase mit 4 Arzneimitteln abgeschlossen hatten, wurden zufällig beauftragt, entweder Rifapex 600 mg und Isoniazid einmal wöchentlich oder Rifampin und Isoniazid zweimal wöchentlich für die 4-monatige Fortsetzungsphase zu erhalten . 502 nicht infizierte HIV- und 36 HIV-infizierte Patienten wurden randomisiert, um das Rifapex-Regime zu erhalten, und 502 HIV-infizierte und 35 HIV-infizierte Patienten wurden randomisiert, um das Rifampin-Regime zu erhalten. Die Sterblichkeitsrate betrug 6,5% für das Rifapex-Kombinationsschema im Vergleich zu 6,7% für das Rifampin-Kombinationsschema.
Latente Tuberkulose-Infektion
Hauptstudie
Rifapex in Kombination mit Isoniazid, das 3 Monate lang einmal wöchentlich verabreicht wurde (3RPT / INH), wurde mit Isoniazid verglichen, das 9 Monate lang einmal täglich (9INH) in einer offenen, randomisierten Studie bei Patienten mit einem positiven Tuberkulin-Hauttest verabreicht wurde hohes Risiko für das Fortschreiten einer latenten Tuberkulose-Infektion zur aktiven Tuberkulose-Krankheit. Rifapex wurde nach Gewicht dosiert und die Isoniazid mg / kg-Dosis wurde nach Alter bis maximal 900 mg bestimmt.
Insgesamt 4040 Patienten erhielten mindestens eine Dosis des 3RPT / INH-Regimes, darunter 348 Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren und 105 HIV-infizierte Personen. Insgesamt 3759 erhielten mindestens eine Dosis des 9INH-Regimes, darunter 342 Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren und 95 HIV-infizierte Personen.
Die Patienten wurden ab dem Zeitpunkt der Einschreibung 33 Monate lang beobachtet. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden als solche definiert, die während der Behandlung und 60 Tage nach der letzten Behandlungsdosis auftraten. 161 (4%) 3RPT / INH-Patienten hatten eine Rifamycin-Überempfindlichkeitsreaktion, definiert als: a) eine der folgenden: Hypotonie, Urtikaria, Angioödem, akuter Bronchospasmus, oder Bindehautentzündung in Bezug auf das Studienmedikament oder b) Mindestens vier der folgenden Symptome treten in Bezug auf das Studienmedikament auf, mit mindestens einem Symptom als CTCAE Grad 2 oder höher: Schwäche, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, schmerzt, schwitzt, Schwindel, Kurzatmigkeit, Spülen oder Schütteln. Für Isoniazid-Überempfindlichkeit wurde keine spezifische Definition verwendet. 18 (0,5%) 9INH-Patienten wurden als überempfindlich eingestuft. Hepatotoxizität wurde als AST ≥ 3x Obergrenze des Normalwerts bei Vorhandensein spezifischer Anzeichen und Symptome einer Hepatitis oder AST> 5x Obergrenze des Normalwerts unabhängig von Anzeichen oder Symptomen definiert. 113 (3%) 9INH-Patienten und 24 (0,6%) 3RPT / INH-Patienten entwickelten eine Hepatotoxizität.
196 Probanden (4,9%) im 3RPT / INH-Arm brachen die Behandlung aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung ab, und 142 (3,8%) im 9INH-Arm brachen die Behandlung aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung ab. In der 3RPT / INH-Gruppe war die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung, die zum Absetzen der Behandlung führte, eine Überempfindlichkeitsreaktion, die bei 120 (3%) Patienten auftrat. In der 9INH-Gruppe war die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung, die zum Absetzen der Behandlung führte, die Hepatotoxizität, die bei 76 (2%) Patienten auftrat.
Während des 33-monatigen Untersuchungszeitraums traten 71 Todesfälle auf, 31/4040, 0,77% in der 3RPT / INH-Gruppe und 40/3759 (1,06%) in der 9INH-Gruppe. Während der Behandlung traten 11 Todesfälle auf, 4 in der 3RPT / INH-Gruppe und 7 in der 9INH-Gruppe. Keiner der gemeldeten Todesfälle wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Studienmedikamenten oder der Tuberkulose-Krankheit in Betracht gezogen.
Tabelle 3 zeigt ausgewählte Nebenwirkungen, die während des Behandlungszeitraums in der Hauptstudie bei LTBI-Patienten auftraten, die mit 3RPT / INH oder 9INH mit einer Häufigkeit von mehr als 0,5% behandelt wurden.
Tabelle 3: Wählen Sie in der Hauptstudie zur latenten Tuberkulose-Infektion Nebenwirkungen aus, die bei 0,5% oder mehr der Patienten * auftreten
Vorzugsbefrist für die Systemorgelklasse | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Störungen des Immunsystems | ||
Überempfindlichkeit | 161 (4) | 18 (0,5) |
Hepatobiliäre Störungen | ||
Hepatitis | 24 (0,6) | 113 (3) |
Störungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerzen | 26 (0,6) | 17 (0,5) |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Hautreaktion | 31 (0,8) | 21 (0,6) |
* Enthält Ereignisse, die 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels gemeldet wurden |
Pädiatrische Teilstudie
Sechshundertneunzig Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren erhielten in der Hauptstudie mindestens eine Dosis Studienmedikamente. Weitere 342 Kinder im Alter von 2 bis 17 Jahren erhielten in der pädiatrischen Verlängerungsstudie mindestens eine Dosis (insgesamt 1032 Kinder; 539 erhielten 3RPT / INH und 493 erhielten 9INH).
Keine Kinder in beiden Behandlungsarmen entwickelten eine Hepatotoxizität. Unter Verwendung der gleichen Definition für die Überempfindlichkeitsreaktion von Rifamycin wie in der Hauptstudie zeigten 7 (1,3%) der Kinder in der 3RPT / INH-Gruppe eine Rifamycin-Überempfindlichkeitsreaktion. Die Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 2 Jahren 11 Jahren und 12 Jahren bis 17 Jahren waren ähnlich.
HIV-Unterstudie
Zweihundert HIV-infizierte Patienten mit latenter Tuberkulose-Infektion erhielten in der Hauptstudie mindestens eine Dosis Studienmedikamente, und weitere 193 Patienten erhielten in der Verlängerungsstudie mindestens eine Dosis (insgesamt 393; 207 erhielten 3RPT / INH und 186 erhielten 9INH). Im Vergleich zu den in die Hauptstudie eingeschriebenen HIV-negativen Patienten trat bei einem höheren Anteil HIV-infizierter Patienten in jedem Behandlungsarm eine behandlungsbedingte Nebenwirkung auf, einschließlich einer höheren Inzidenz von Hepatotoxizität. Hepatotoxizität trat bei 3/207 (1,5%) Patienten im 3RPT / INH-Arm und bei 14/186 (7,5%) im 9INH-Arm auf. Eine Überempfindlichkeit gegen Rifamycin trat nur bei einem HIV-infizierten Patienten auf.
Während des 33-monatigen Nachbeobachtungszeitraums traten elf Todesfälle auf (6/207 in der 3RPT / INH-Gruppe und 5/186 in der 9INH-Gruppe), darunter ein Todesfall im 9INH-Arm während des Behandlungszeitraums. Keiner der gemeldeten Todesfälle wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Studienmedikamenten oder Tuberkulose-Erkrankungen in Betracht gezogen.
Ausgewählte behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die während der Behandlung und 60 Tage nach der Behandlung in weniger als 0,5% der 3RPT / INH-Kombinationstherapiegruppe in der Hauptstudie berichtet wurden, werden nachstehend nach Körpersystemen dargestellt.
Augenerkrankungen: Bindehautentzündung.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie, Neutropenie.
Magen-Darm-Störungen: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung der Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Reizung der Speiseröhre, Gastritis, Pankreatitis.
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Müdigkeit, Pyrexie, Asthenie, Brustschmerzen, Schüttelfrost, nervöses Gefühl.
Infektionen und Befall: Pharyngitis, Virusinfektion, vulvovaginale Candidiasis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Gicht, Hyperkaliämie, verminderter Appetit, Hyperlipidämie.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Rhabdomyolyse.
Störungen des Nervensystems: Schwindel, Krämpfe, Parästhesien, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Synkope.
Psychiatrische Störungen: Depression, Angst, Orientierungslosigkeit, Selbstmordgedanken.
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Azotämie.
Fortpflanzungssystem und Bruststörungen: vulvovaginaler Juckreiz.
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Husten, Atemnot, oropharyngeale Schmerzen, Asthma, bronchiale Hyperaktivität, Nasenbluten.
Haut- und subkutane Gewebestörungen: Hautausschlag, Hyperhidrose, Juckreiz, Urtikaria.
Wenn gesunden Probanden 10 Tage lang einmal täglich oder einmal alle 72 Stunden orale Dosen von Rifapex verabreicht wurden, war die AUC (0-∞) von Rifapentin in Einzeldosis ähnlich wie die AUCss im Steady-State (0-24 Stunden) oder AUCss (0-72 Stunden) ) Werte, was auf keinen signifikanten Autoinduktionseffekt auf die Pharmakokinetik von Rifapentin im Steady-Status hindeutet. Steady-State-Bedingungen wurden am 10. Tag nach täglicher Verabreichung von Rifapex 600 mg erreicht. Nach einmal wöchentlicher Verabreichung von Rifapex wird keine Plasmakumulation von Rifapentin und 25desacetylrifapentin (aktiver Metabolit) erwartet.
Die pharmakokinetischen Parameter von Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin am Tag 10 nach oraler Verabreichung von 600 mg Rifapex alle 72 Stunden an gesunde Probanden sind in Tabelle 5 beschrieben.
Tabelle 5: Pharmakokinetik und Rifapentin sowie 25-Desacetyl-Rifapentin bei gesunden Freiwilligen.
Parameter | Rifapentin | 25-Desacetyl-Rifapentin |
Mittelwert ± SD (n = 12) | ||
Cmax (M-g / ml) | 15,05 ± 4,62 | 6,26 ± 2,06 |
AUC (0-72h) (Mg * h / ml) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (h) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (h) | 4,83 ± 1,80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2,03 ± 0,60 | -- |
Die pharmakokinetischen Parameter von Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin nach oraler Einzeldosis von 900 mg Rifapex in Kombination mit 900 mg Isoniazid unter Fütterungsbedingungen sind in Tabelle 6 beschrieben.
Tabelle 6: Mittelwert ± SD Pharmakokinetische Parameter von Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin bei gesunden Freiwilligen bei gleichzeitiger Anwendung von Rifapex mit Isoniazid unter Fed-Bedingungen (N = 16).
Parameter | Rifapentin | 25-Desacetyl-Rifapentin |
Cmax (μg / ml) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (μg * h / ml) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (h) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (h) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1,13 ± 0,174 | NA ** |
* Median (Min-Max) **Nicht zutreffend |
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Rifapex wurde nicht bestimmt. Die relative Bioverfügbarkeit (mit einer oralen Lösung als Referenz) von Rifapex nach einer Einzeldosis von 600 mg für gesunde erwachsene Freiwillige betrug 70%. Die maximalen Konzentrationen wurden 5 Stunden bis 6 Stunden nach Verabreichung der 600 mg Rifapex-Dosis erreicht.
Die Verabreichung von Rifapex mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Cmax und AUC von Rifapentin um 40% bis 50% gegenüber der bei Verabreichung von Rifapex unter Fastenbedingungen beobachteten.
Die Verabreichung von Rifapex (900 mg Einzeldosis) und Isoniazid (900 mg Einzeldosis) mit einem fettarmen Frühstück mit hohem Kohlenhydratgehalt führte zu einem Anstieg von Rifapentin Cmax bzw. AUC um 47% bzw. 51%. Im Gegensatz dazu verringerte die Einnahme derselben Mahlzeit die Isoniazid-Cmax und die AUC um 46% bzw. 23%.
Verteilung
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 351 Tuberkulose-Patienten, die 600 mg Rifapex in Kombination mit Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol erhielten, betrug das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen 70,2 ± 9,1 l. Bei gesunden Probanden waren Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin 97,7% bzw. 93,2% an Plasmaproteine gebunden. Rifapentin war hauptsächlich an Albumin gebunden. Ein ähnliches Ausmaß der Proteinbindung wurde bei gesunden Probanden, asymptomatischen HIV-infizierten Probanden und hepatisch beeinträchtigten Probanden beobachtet.
Stoffwechsel / Ausscheidung
Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Rifapentin an gesunde Probanden (n = 4) 87% der Gesamtdosis 14C Rifapentin wurde im Urin (17%) und im Kot (70%) gewonnen. Mehr als 80% der Gesamtzahl 14Die C-Rifapentin-Dosis wurde innerhalb von 7 Tagen aus dem Körper ausgeschieden. Rifapentin wurde durch ein Esteraseenzym unter Bildung eines mikrobiologisch aktiven 25-Desacetyl-Rifapentin hydrolysiert. Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin machten 99% der gesamten Radioaktivität im Plasma aus. Die Plasma-AUC- (0-∞) und Cmax-Werte des 25-Desacetyl-Rifapentin-Metaboliten waren halb bzw. ein Drittel derjenigen des Rifapentin. Basierend auf relativ in vitro Aktivitäten und AUC-Werte (0∞), Rifapentin und 25-Desacetyl-Rifapentin tragen möglicherweise 62% bzw. 38% zu den klinischen Aktivitäten gegen M. tuberculosis bei.