Prilenap

- Überempfindlichkeit gegen Enalapril, einen der Hilfsstoffe oder einen anderen ACE-Hemmer

- Anamnese eines Angioödems im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmertherapie

- Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester

- Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril-Tabletten mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m2) kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von Prilenap 10 mg-Tabletten mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert²).

Zu den für Enalapril berichteten unerwünschten Wirkungen gehören:

[Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1 / 100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten <1 / 10.00000000000), nicht bekannt

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer).

Selten: Neutropenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen.

Endokrine Störungen:

Nicht bekannt: Syndrom einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4).

Nervensystem und psychiatrische Störungen

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen, Synkope, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Verwirrung, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesie, Schwindel

Selten: Traumanomalie, Schlafstörungen

Sehr häufig: Schwindel

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verschwommenes Sehen.

Ohren- und Labyrinthstörungen:

Gelegentlich: Tinnitus

Herz- und Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall^*möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4)

Selten: Raynauds Phänomen

* Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien

Atemwegserkrankungen:

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Atemnot.

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus / Asthma.

Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis / eosinophile Lungenentzündung.

Magen-Darm-Erkrankungen:

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Magenreizungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür.

Selten: Stomatitis / aphthous Geschwüre, Glossitis.

Sehr selten: Darmangioödem.

Hepatobiliäre Störungen:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht).

Haut- und Unterhautstörungen:

Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: Über angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurde berichtet (siehe 4.4

Gelegentlich: Diaphorese, Juckreiz, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma

Nicht bekannt: Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Faktoren umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie / Myositis, Arthralgie / Arthritis, positive ANA, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins.

Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serumbilirubins.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über: Yellow Card Scheme zu melden

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder Suche nach MHRA Yellow Card im Google Play oder Apple App Store.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und β-Blocker

Prilenap kann sicher gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika und β-Blockern verabreicht werden

Schwangerschaft

Die Verwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Verwendung von ACE-Hemmern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert.

Epidemiologische Belege für das Teratogenitätsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters sind nicht schlüssig. Ein geringer Anstieg des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit ACE-Hemmern nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein festgelegtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimesters eine menschliche Foetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnios, Retardierung der Schädelverknöcherung) und eine neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert..

Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern aufgetreten sein, wird eine Ultraschallprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden.

Stillzeit

Begrenzte pharmakokinetische Daten zeigen sehr niedrige Konzentrationen in der Muttermilch. Obwohl diese Konzentrationen klinisch irrelevant zu sein scheinen, wird die Anwendung von Prilenap beim Stillen für Frühgeborene und in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da das hypothetische Risiko für kardiovaskuläre und renale Wirkungen besteht und nicht genügend klinische Erfahrung vorliegt. Im Falle eines älteren Kindes kann die Anwendung von Prilenap bei stillenden Müttern in Betracht gezogen werden, wenn diese Behandlung für die Mutter erforderlich ist und das Kind auf nachteilige Auswirkungen beobachtet wird.

Beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Zu den für Prilenap gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören:

[Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1 / 100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.0.0000000000000000000000000), aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.]

Störungen des Blutes und des Lymphsystems:

ungewöhnlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer)

selten: Neutropenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen

Endokrine Störungen:

nicht bekannt: Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

ungewöhnlich: Hypoglykämie (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Hypoglykämie)

Nervensystem und psychiatrische Störungen:

häufig: Kopfschmerzen, Depressionen

ungewöhnlich: Verwirrung, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Paresthaesie, Schwindel

selten: Traumanomalie, Schlafstörungen

Augenerkrankungen:

sehr häufig: verschwommenes Sehen

Herz- und Gefäßerkrankungen:

sehr häufig: Schwindel

häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

ungewöhnlich: orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall^*möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

selten: Raynauds Phänomen

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums:

sehr häufig: Husten

häufig: Atemnot

ungewöhnlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus / Asthma

selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis / eosinophile Lungenentzündung

Gastrointestinale Störungen:

sehr häufig: Übelkeit

häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen

ungewöhnlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Magenreizungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür

selten: Stomatitis / aphthous Geschwüre, Glossitis

sehr selten: Darmangioödem

Hepatobiliäre Störungen:

selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht)

Haut- und Unterhautstörungen:

häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurde berichtet (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

ungewöhnlich: Diaphorese, Juckreiz, Urtikaria, Alopezie

selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma

Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Faktoren umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie / Myositis, Arthralgie / Arthritis, eine positive ANA, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

ungewöhnlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie

selten: Oligurie

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:

ungewöhnlich: Impotenz

selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle:

sehr häufig: Asthenie

häufig: Müdigkeit

ungewöhnlich: Muskelkrämpfe, Erröten, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen:

häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins

ungewöhnlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie

selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serumbilirubins

^* Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien

Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die bislang bekanntesten Merkmale einer Überdosierung sind eine ausgeprägte Hypotonie, die etwa sechs Stunden nach Einnahme von Tabletten beginnt und mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Stupor einhergeht. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören. Serum-Enalaprilat-Spiegel, die 100-mal und 200-mal höher sind als gewöhnlich, nachdem nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril über therapeutische Dosen berichtet wurde.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung.) Eine Herzschrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die bekanntesten Merkmale einer Überdosierung, über die bisher berichtet wurde, sind eine ausgeprägte Hypotonie, die etwa sechs Stunden nach Einnahme von Tabletten beginnt und mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor einhergeht. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören. Serum Prilenapat-Spiegel, die 100-mal und 200-mal höher sind als gewöhnlich, nachdem nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Prilenap über therapeutische Dosen berichtet wurde.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Schockposition gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und / oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Wenn die Einnahme kürzlich erfolgt, ergreifen Sie Maßnahmen zur Beseitigung von Prilenap-maleat (z.Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Absorptionsmitteln und Natriumsulfat). Prilenap kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4 „Sonderwarnungen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Hämodialysepatienten). Die Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, ATC-Code: C09A A02

Enalapril-Tabletten enthalten das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat von zwei Aminosäuren; L-Alanin und L-Prolin. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die Drucksubstanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Absorption, Enalapril-Tabletten werden zu Enalaprilat hydrolysiert, was ACE hemmt. Die Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Plasma-Renin-Aktivität (aufgrund der Entfernung der negativen Rückkopplung der Reninfreisetzung) und verringerte Aldosteronsekretion.

ACE ist identisch mit Kinase II. Die Verwendung von ACE-Hemmern kann daher den Abbau von Bradykinina potentem Vasodepressorpeptid blockieren. Die mögliche Rolle dieses Mechanismus bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril wurde noch nicht geklärt.

Wirkmechanismus

Während der Mechanismus, durch den Enalapril 10 mg, Tabletten mit niedrigerem Blutdruck, vermutlich hauptsächlich die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, das eine wichtige Rolle bei der Blutdruckregulierung spielt, Enalapril 10 mg, sind Tabletten selbst bei Patienten mit geringer Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Verabreichung von Enalapril 10 mg, Tabletten an Patienten mit Bluthochdruck, führt zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant erhöht wird.

Symptomatische posturale Hypotonie ist selten. Bei einigen Patienten kann die Entwicklung einer optimalen Blutdrucksenkung mehrere Wochen Therapie erfordern. Der plötzliche Entzug von Enalapril 10 mg Tabletten wurde nicht mit einem raschen Blutdruckanstieg in Verbindung gebracht.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Enalapril auf.

Ein Einsetzen der blutdrucksenkenden Aktivität wurde normalerweise nach einer Stunde beobachtet, wobei eine maximale Blutdrucksenkung um 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht wurde. Die Wirkungsdauer hängt mit der Dosis zusammen.

Jedoch, bei empfohlenen Dosen, Es wurde gezeigt, dass blutdrucksenkende und hämodynamische Wirkungen mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten werden. In hämodynamischen Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie, Die Blutdrucksenkung ging mit einer Verringerung der peripheren arteriellen Beständigkeit mit einer Erhöhung des Herzzeitvolumens und einer geringen oder keiner Änderung der Herzfrequenz einher.

Nach Verabreichung von Enalapril 10 mg gab es bei Tabletten einen Anstieg des Nierenblutflusses. Die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Hinweise auf Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedrigen glomerulären Filtrationsraten vor der Behandlung waren die Raten jedoch normalerweise erhöht. In klinischen Kurzzeitstudien bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern mit Nierenerkrankungen wurden nach Verabreichung von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie und die Urinausscheidung von IgG und Gesamtharnprotein beobachtet. In Verbindung mit Thiazidetyp-Diuretika, den blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril 10 mg, sind Tabletten mindestens additiv.

Enalapril 10 mg, Tabletten können die Entwicklung einer durch Thiazid induzierten Hypokaliämie reduzieren oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei Therapie mit Digitalis und Diuretika war die Behandlung mit oralem oder Injektions-Enalapril, 10 mg Tabletten, mit einer Abnahme der peripheren Resistenz und des Blutdrucks verbunden. Das Herzzeitvolumen nahm zu, während die Herzfrequenz (normalerweise erhöht bei Patienten mit Herzinsuffizienz) abnahm. Der Druck des pulmonalen Kapillarkeils wurde ebenfalls reduziert.

Die Belastungstoleranz und die Schwere der Herzinsuffizienz, gemessen anhand der Kriterien der New York Heart Association, verbesserten sich. Diese Aktionen wurden während der chronischen Therapie fortgesetzt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril die fortschreitende Herzverdünnung / -vergrößerung und -versagen, was durch verringerte diastolische und systolische Volumen des linksventrikulären Endes und verbesserte Auswurffraktion belegt wird.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHROND (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACeinhibitors mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf eine Schädigung des Endorgans. VA NEPHROND war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACeinhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebocontrollierte Studie (SOLVD Prevention-Studie) untersuchte eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <35%). 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 2.117) oder Enalapril (n = 2.111). In der Placebogruppe hatten 818 Patienten eine Herzinsuffizienz oder starben (38,6%) im Vergleich zu 630 in der Enalapril-Gruppe (29,8%) (Risikoreduktion: 29% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 2136% Í3⁄4 p <0,001). 518 Patienten in der Placebogruppe (24,5%) und 434 in der Enalapril-Gruppe (20,6%) starben oder wurden wegen neuer oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (Risikoreduktion 20% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 930% Í3⁄4 p <0,0000).

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SOLVD-Behandlungsstudie) untersuchte eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (Spritzfraktion <35%). 2.569 Patienten, die eine konventionelle Behandlung wegen Herzinsuffizienz erhielten, erhielten zufällig entweder Placebo (n = 1.284) oder Enalapril (n = 1.285). In der Placebogruppe gab es 510 Todesfälle (39,7%) im Vergleich zu 452 in der Enalapril-Gruppe (35,2%) (Risikoreduktion 16% 4 95% CI, 526% Í3⁄4 p = 0,0036). In der Placebogruppe gab es 461 kardiovaskuläre Todesfälle im Vergleich zu 399 in der Enalapril-Gruppe (Risikominderung 18%, 95% CI, 628%, p <0,002) hauptsächlich aufgrund eines Rückgangs der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz (251 in der Placebogruppe gegenüber 209 in der Enalapril-Gruppe, Risikominderung 22%, 95% CI, 635%). Weniger Patienten starben oder wurden wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (736 in der Placebogruppe und 613 in der Enalapril-Gruppe. 43⁄4 Risikoreduktion, 26% 4 95% CI, 1834% Í3⁄4 p <0,0001). Insgesamt reduzierten 10 mg Tabletten in der SOLVD-Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion Enalapril das Risiko eines Myokardinfarkts um 23% (95% CI, 1134% Í3⁄4 p <0,001) und das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes bei instabiler Angina pectoris um 20% (95% CI, 929% pÍ 3.

Pädiatrische Bevölkerung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung bei hypertensiven pädiatrischen Patienten> 6 Jahre vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht> 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m2, Patienten mit einem Gewicht von <50 kg erhielten entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg Enalapril täglich und Patienten mit einem Gewicht von> 50 kg erhielten entweder 1,25, 5 oder 40 mg Enalapril täglich. Die einmal tägliche Verabreichung von Enalapril senkte den Blutdruck dosisabhängig. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirksamkeit von Enalapril war in allen Untergruppen (Alter, Tanner-Etappe, Geschlecht, Rasse) konsistent. Die niedrigsten untersuchten Dosen von 0,625 mg und 1,25 mg, was einem Durchschnitt von 0,02 mg / kg einmal täglich entspricht, schienen jedoch keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten. Die untersuchte Höchstdosis betrug einmal täglich 0,58 mg / kg (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten unterscheidet sich nicht von dem bei erwachsenen Patienten.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin untersucht II Rezeptorblocker.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde und Hinweise auf Schäden am Endorgan enthielt. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zur Monotherapie keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war ein Studiendesign, um den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung zu testen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Pharmakotherapeutischer Gruppen-Angiotensions-Wandler (ACE) -Hemmer

ATC-Code: C09AA02

Prilenapmaleat ist ein Derivat von zwei Aminosäuren; L-Alanin und L-Prolin. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die Drucksubstanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Absorption, Prilenap wird zu Prilenapat hydrolysiert, was ACE hemmt. Die Hemmung von ACE führt zu einem verringerten Plasma-Angiotensin II, was zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität führt (aufgrund der Entfernung der negativen Rückkopplung der Reninfreisetzung) und verringerte Aldosteronsekretion.

ACE ist identisch mit Kinase II. Somit kann "Prilenap" daher auch den Abbau von Bradykinin, einem potenten Vasodepressorpeptid, blockieren. Die Rolle, die dies bei den therapeutischen Wirkungen von 'Prilenap' spielt, muss jedoch noch geklärt werden.

Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den 'Prilenap' den Blutdruck senkt, hauptsächlich die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems darstellt, ist 'Prilenap' selbst bei Patienten mit geringer Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Die Verabreichung von 'Prilenap' an Patienten mit Bluthochdruck führt zu einer Verringerung des Rücken- und Stehblutdrucks ohne signifikanten Anstieg der Herzfrequenz.

Symptomatische posturale Hypotonie ist selten. Bei einigen Patienten kann die Entwicklung einer optimalen Blutdrucksenkung mehrere Wochen Therapie erfordern. Ein plötzlicher Entzug von 'Prilenap' wurde nicht mit einem raschen Blutdruckanstieg in Verbindung gebracht.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Prilenap auf. Ein Einsetzen der blutdrucksenkenden Aktivität wurde normalerweise nach einer Stunde beobachtet, wobei eine maximale Blutdrucksenkung um 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht wurde. Die Wirkungsdauer ist dosisabhängig. Bei empfohlenen Dosen wurde jedoch gezeigt, dass blutdrucksenkende und hämodynamische Wirkungen mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten werden.

In hämodynamischen Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie ging die Blutdrucksenkung mit einer Verringerung der peripheren arteriellen Resistenz mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens und einer geringen oder keiner Änderung der Herzfrequenz einher. Nach Verabreichung von 'Prilenap' gab es einen Anstieg des Nierenblutflusses; Die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Hinweise auf Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedrigen glomerulären Filtrationsraten vor der Behandlung waren die Raten jedoch normalerweise erhöht.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern mit Nierenerkrankungen wurden nach Verabreichung von Prilenap eine Abnahme der Albuminurie und die Urinausscheidung von IgG und Gesamtharnprotein beobachtet.

In Verbindung mit Diuretika vom Thiazid-Typ sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von 'Prilenap' zumindest additiv. "Prilenap" kann die Entwicklung einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei Therapie mit Digitalis und Diuretika war die Behandlung mit oralem oder Injection 'Prilenap' mit einer Abnahme der peripheren Resistenz und des Blutdrucks verbunden. Das Herzzeitvolumen nahm zu, während die Herzfrequenz (normalerweise erhöht bei Patienten mit Herzinsuffizienz) abnahm. Der Druck des pulmonalen Kapillarkeils wurde ebenfalls reduziert. Die Belastungstoleranz und die Schwere der Herzinsuffizienz, gemessen anhand der Kriterien der New York Heart Association, verbesserten sich. Diese Aktionen wurden während der chronischen Therapie fortgesetzt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz verzögerte Prilenap die fortschreitende Herzverdünnung / -vergrößerung und -versagen, was durch verringerte diastolische und systolische Volumen des linksventrikulären Endes und verbesserte Auswurffraktion belegt wird.

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SOLVD-Präventionsstudie) untersuchte eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <35%). 4228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 2117) oder Prilenap (n = 2111). In der Placebogruppe hatten 818 Patienten eine Herzinsuffizienz oder starben (38,6%) im Vergleich zu 630 in der Prilenap-Gruppe (29,8%) (Risikoreduktion: 29%; 95% CI; 21 - 36%; p <0,001). 518 Patienten in der Placebogruppe (24,5%) und 434 in der Prilenap-Gruppe (20,6%) starben oder wurden wegen neuer oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (Risikoreduktion 20%; 95% CI; 9 - 30%; p <0,001).

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SOLVD-Behandlungsstudie) untersuchte eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (Spritzfraktion <35%). 2569 Patienten, die eine konventionelle Behandlung wegen Herzinsuffizienz erhielten, erhielten zufällig entweder Placebo (n = 1284) oder Prilenap (n = 1285). In der Placebogruppe gab es 510 Todesfälle (39,7%) im Vergleich zu 452 in der Prilenap-Gruppe (35,2%) (Risikoreduktion 16%; 95% CI 5 - 26%; p = 0,0036). In der Placebogruppe gab es 461 kardiovaskuläre Todesfälle im Vergleich zu 399 in der Prilenap-Gruppe (Risikominderung 18%, 95% CI, 6 - 28%, p <0,002) hauptsächlich aufgrund eines Rückgangs der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz (251 in der Placebogruppe gegenüber 209 in der Prilenap-Gruppe, Risikominderung 22%, 95% CI, 6 - 35%). Weniger Patienten starben oder wurden wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (736 in der Placebogruppe und 613 in der Prilenap-Gruppe; Risikoreduktion 26%; 95% CI 18 - 34%; p <0,0001). Insgesamt reduzierte 'Prilenap' in der SOLVD-Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko eines Myokardinfarkts um 23% (95% CI, 11 - 34%; p <0,001) und das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes bei instabiler Angina pectoris um 20% (95% CI, 9 - 29%; p <0,0,0.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung bei hypertensiven pädiatrischen Patienten> 6 Jahre vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht> 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m²Patienten mit einem Gewicht von <50 kg erhielten entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg Prilenap täglich und Patienten mit einem Gewicht von> 50 kg erhielten entweder 1,25, 5 oder 40 mg Prilenap täglich. Die einmal tägliche Verabreichung von Prilenap senkte den Blutdruck dosisabhängig. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirksamkeit von Prilenap war in allen Untergruppen (Alter, Tanner-Etappe, Geschlecht, Rasse) konsistent. Die niedrigsten untersuchten Dosen von 0,625 mg und 1,25 mg, was einem Durchschnitt von 0,02 mg / kg einmal täglich entspricht, schienen jedoch keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten. Die untersuchte Höchstdosis betrug einmal täglich 0,58 mg / kg (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten unterscheidet sich nicht von dem bei erwachsenen Patienten.

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Enalapril keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung bei Ratten hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung durch Schwangerschaft dosiert wurden, trat während der Stillzeit eine erhöhte Inzidenz von Todesfällen durch Rattenwelpen auf. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Plazenta überquert und in Milch ausgeschieden wird. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als Klasse im zweiten oder dritten Trimester foetotoxisch sind (was dem Fötus Verletzungen und / oder den Tod verursacht).

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Prilenap bei Ratten keine schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung durch Schwangerschaft dosiert wurden, trat während der Stillzeit eine erhöhte Inzidenz von Todesfällen durch Rattenpuppen auf. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Plazenta überquert und in Milch ausgeschieden wird. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als Klasse fetotoxisch sind (was beim Fötus Verletzungen und / oder den Tod verursacht), wenn sie im zweiten oder dritten Trimester verabreicht werden.