PMS-Enalapril

- Behandlung von Bluthochdruck

- Behandlung von symptomatischer Herzinsuffizienz

- Prävention von symptomatischer Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Auswurffraktion) 35%)

Enalapril kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden .

Behandlung von Bluthochdruck: Alle Arten von essentieller Hypertonie und renovaskulärer Hypertonie.

Behandlung von Herzinsuffizienz: PMS-Enalapril sollte zusammen mit nicht kaliumsparenden Diuretika und gegebenenfalls Digitalis angewendet werden. (PMS-Enalapril verbessert die Symptome, verzögert das Fortschreiten der Krankheit und verringert die damit verbundene Mortalität und Krankenhausaufenthalt.).

Prävention symptomatischer Herzinsuffizienz: Bei asymptomatischen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion verzögert PMS-Enalapril die Entwicklung symptomatischer Herzinsuffizienz und reduziert auch den Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz.

Die Aufnahme von Enalapril-Tabletten wird durch Lebensmittel nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil (siehe 4.4) und der Blutdruckreaktion individualisiert werden.

Hypertonie

Enalapril kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden .

Die Anfangsdosis beträgt je nach Hypertonie und Zustand des Patienten 5 bis maximal 20 mg (siehe unten). Enalapril-Tabletten werden einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 bis 10 mg. Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z.Bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und / oder Volumenverarmung, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie kann es nach der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg oder weniger empfohlen, und der Beginn der Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Eine vorherige Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu einer Volumenverarmung und einem Risiko für Hypotonie führen, wenn die Therapie mit Enalapril begonnen wird. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg oder weniger empfohlen. Wenn möglich, sollte die Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn der Therapie mit Enalapril abgebrochen werden. Die Nierenfunktion und das Serumkalium sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg täglich.

Herzinsuffizienz / asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion

Bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz werden neben Diuretika und gegebenenfalls Digitalis oder Betablockern auch Enalapril-Tabletten verwendet. Die Anfangsdosis von Enalapril-Tabletten bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt 2,5 mg und sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht verabreicht werden, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu bestimmen. In Abwesenheit von, oder nach effektiver Verwaltung von, symptomatische Hypotonie nach Therapiebeginn mit Enalapril-Tabletten bei Herzinsuffizienz, Die Dosis sollte schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg erhöht werden, in einer Einzeldosis oder zwei aufgeteilten Dosen verabreicht, wie vom Patienten toleriert. Es wird empfohlen, diese Dosistitration über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen durchzuführen. Die maximale Dosis beträgt 40 mg täglich in zwei aufgeteilten Dosen.

Vorgeschlagene Dosierungstitration von Enalapril-Tabletten bei Patienten mit Herzinsuffizienz / asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion

* Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diuretika sind besondere Vorsichtsmaßnahmen zu treffen (siehe 4.4).

Blutdruck und Nierenfunktion sollten sowohl vor als auch nach Beginn der Behandlung mit Enalapril-Tabletten (siehe 4.4) engmaschig überwacht werden, da über Hypotonie und (seltener) daraus resultierendes Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt wurden, sollte die Dosis nach Möglichkeit vor Beginn der Behandlung mit Enalapril-Tabletten reduziert werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von Enalapril-Tabletten bedeutet nicht, dass die Hypotonie während der chronischen Therapie mit Enalapril-Tabletten erneut auftritt und die fortgesetzte Anwendung des Arzneimittels nicht ausschließt. Serumkalium und Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Im Allgemeinen sollten die Intervalle zwischen der Verabreichung von Enalapril verlängert und / oder die Dosierung reduziert werden.

* Siehe 4.4 Hämodialysepatienten.

Enalaprilat ist dialysierbar. Die Dosierung an Nicht-Dialyse-Tagen sollte abhängig von der Blutdruckreaktion angepasst werden.

Verwendung bei älteren Menschen

Die Dosis sollte der Nierenfunktion des älteren Patienten entsprechen (siehe 4.4, Beeinträchtigung der Nierenfunktion).

Verwendung in der Pädiatrie

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen in klinischen Studien mit der Verwendung von Enalapril-Tabletten bei hypertensiven pädiatrischen Patienten vor (siehe 4.4, 5.1 und 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken können, sollte die Dosis entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckreaktion individualisiert werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg bei Patienten von 20 bis <50 kg und 5 mg bei Patienten> 50 kg. Enalapril-Tabletten werden einmal täglich verabreicht. Die Dosierung sollte entsprechend den Bedürfnissen des Patienten auf maximal 20 mg täglich bei Patienten von 20 bis <50 kg und 40 mg bei Patienten> 50 kg angepasst werden. (Siehe 4.4 ')

Enalapril-Tabletten werden bei Neugeborenen und bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml / min / 1,73 m nicht empfohlen²da keine Daten verfügbar sind.

Lebensmittel beeinträchtigen die Absorption von PMS-Enalapril nicht.

Die Dosis sollte entsprechend dem Patientenprofil und der Blutdruckreaktion individualisiert werden.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt je nach Hypertonie und Zustand des Patienten 5 bis maximal 20 mg (siehe unten). PMS-Enalapril wird einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 bis 10 mg. Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z.Bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und / oder Volumenverarmung, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie kann es nach der Anfangsdosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg oder weniger empfohlen, und der Beginn der Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Eine vorherige Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu einer Volumenverarmung und einem Risiko für Hypotonie führen, wenn die Therapie mit PMS-Enalapril begonnen wird. Bei solchen Patienten wird eine Anfangsdosis von 5 mg oder weniger empfohlen. Wenn möglich, sollte die Diuretikatherapie 2-3 Tage vor Beginn der Therapie mit PMS-Enalapril abgebrochen werden. Die Nierenfunktion und das Serumkalium sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg täglich.

Herzinsuffizienz / asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion

Bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz wird PMS-Enalapril zusätzlich zu Diuretika und gegebenenfalls Digitalis oder Betablockern eingesetzt. Die Anfangsdosis von PMS-Enalapril bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt 2,5 mg und sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht verabreicht werden, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu bestimmen. In Ermangelung oder nach einer wirksamen Behandlung der symptomatischen Hypotonie nach Beginn der Therapie mit PMS-Enalapril bei Herzinsuffizienz sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg erhöht werden, die in einer Einzeldosis oder zwei aufgeteilten Dosen verabreicht wird. wie vom Patienten toleriert. Es wird empfohlen, diese Dosistitration über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen durchzuführen. Die maximale Dosis beträgt 40 mg täglich in zwei aufgeteilten Dosen.

Vorgeschlagene Dosierungstitration von PMS-Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizienz / asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion

* Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diuretika sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Blutdruck und Nierenfunktion sollten sowohl vor als auch nach Beginn der Behandlung mit PMS-Enalapril engmaschig überwacht werden, da über Hypotonie und (seltener) daraus resultierendes Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt wurden, sollte die Dosis nach Möglichkeit vor Beginn der Behandlung mit PMS-Enalapril reduziert werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der Anfangsdosis von PMS-Enalapril bedeutet nicht, dass die Hypotonie während der chronischen Therapie mit PMS-Enalapril erneut auftritt und die fortgesetzte Anwendung des Arzneimittels nicht ausschließt. Serumkalium und Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Im Allgemeinen sollten die Intervalle zwischen der Verabreichung von PMS-Enalapril verlängert und / oder die Dosierung reduziert werden.

- Überempfindlichkeit gegen Enalapril, einen der Hilfsstoffe oder einen anderen ACE-Hemmer

- Anamnese eines Angioödems im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmertherapie

- Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester

- Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril-Tabletten mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m2) kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von PMS-Enalapril 10 mg-Tabletten mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert²).

Beurteilung der Nierenfunktion durch Vorbehandlung:

Die Bewertung des Patienten sollte die Beurteilung der Nierenfunktion vor Beginn der Therapie und gegebenenfalls während der Behandlung umfassen.

Symptomatisch Hypotonie:

Symptomatische Hypotonie tritt bei unkomplizierten hypertensiven Patienten selten auf. Bei hypertensiven Patienten, die Enalapril-Tabletten erhalten, tritt eine Hypotonie eher auf, wenn der Patient an Volumenmangel leidet, z. durch Diuretikatherapie, Salzrestriktion in der Nahrung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Dies tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten mit schwererer Herzinsuffizienz auf, was sich in der Verwendung hoher Dosen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktioneller Nierenfunktionsstörung widerspiegelt (siehe „Posologie und Verabreichungsmethode“ für die Behandlung dieser Patienten). . Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter ärztlicher Aufsicht begonnen und die Patienten genau beobachtet werden, wenn die Dosis von „Enalapril“ und / oder Diuretikum angepasst wird.

Ähnliche Überlegungen können für Patienten mit ischämischem Herz oder zerebrovaskulärer Erkrankung gelten, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Unfall führen kann.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Möglicherweise ist eine Volumenreparatur mit oralen Flüssigkeiten oder intravenöser normaler Kochsalzlösung erforderlich. Intravenöses Atropin kann erforderlich sein, wenn eine Bradykardie vorliegt. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die normalerweise ohne Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach Volumenausdehnung gestiegen ist.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann bei Enalapril-Tabletten eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks auftreten. Dieser Effekt wird erwartet und ist normalerweise kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine solche Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion und / oder ein Absetzen der Diuretikum- und / oder Enalapril-Tabletten erforderlich werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei allen Vasodilatatoren sollten ACE-Hemmer bei Patienten mit linksventrikulärer Klappen- und Abflusstraktobstruktion mit Vorsicht angewendet und bei kardiogenem Schock und hämodynamisch signifikanter Obstruktion vermieden werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <80 ml / min) sollte die anfängliche Enalapril-Dosierung entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten und dann als Funktion des Ansprechens des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin ist für diese Patienten Teil der normalen medizinischen Praxis.

Nierenversagen wurde in Verbindung mit Enalapril-Tabletten berichtet und trat hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose, auf. Bei sofortiger Erkennung und angemessener Behandlung ist Nierenversagen in Verbindung mit einer Therapie mit Enalapril-Tabletten normalerweise reversibel.

Einige hypertensive Patienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung haben einen Anstieg von Blutharnstoff und Kreatinin entwickelt, wenn Enalapril-Tabletten gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurden.).

Renovaskuläre Hypertonie:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen funktionierenden Niere mit ACE-Hemmern behandelt werden. Ein Verlust der Nierenfunktion kann nur bei leichten Veränderungen des Serumkreatinins auftreten. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter strenger ärztlicher Aufsicht mit niedrigen Dosen, sorgfältiger Titration und Überwachung der Nierenfunktion eingeleitet werden.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von 'Enalapril' bei Patienten mit einer kürzlich durchgeführten Nierentransplantation vor. Die Behandlung mit 'Enalapril' wird daher nicht empfohlen.

Leberversagen

In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, die Gelbsucht oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.

Neutropenie / Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurde über Neutropenie / Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere komplizierende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. Enalapril sollte bei Patienten mit Kollagengefäßerkrankungen, Immunsuppressivumtherapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn bereits eine beeinträchtigte Nierenfunktion vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn bei solchen Patienten Enalapril angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl weißer Blutkörperchen empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, Anzeichen einer Infektion zu melden.

Überempfindlichkeit / Angioneurotisches Ödem:

Angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und / oder des Kehlkopfes wurde mit Angiotensin-konvertierenden Enzyminhibitoren, einschließlich Enalapril-Tabletten, berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollten Enalapril-Tabletten sofort abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, um eine vollständige Lösung der Symptome vor der Entlassung des Patienten sicherzustellen.

Selbst in Fällen, in denen nur eine Schwellung der Zunge ohne Atemnot vorliegt, müssen die Patienten möglicherweise länger beobachtet werden, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.

Sehr selten wurden Todesfälle aufgrund eines Angioödems im Zusammenhang mit Kehlkopfödem oder Zungenödemen gemeldet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Stimmritze oder Kehlkopf ist wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion zu verzeichnen, insbesondere bei Patienten mit Atemwegsoperationen in der Vorgeschichte. Wenn die Zunge, die Stimmritze oder der Kehlkopf beteiligt sind und wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion verursachen, sollte eine geeignete Therapie durchgeführt werden, die eine subkutane Adrenalinlösung 1: 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und / oder Maßnahmen zur Gewährleistung einer patentierten Atemwege umfassen kann sofort verabreicht.

Es wurde berichtet, dass schwarze Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, im Vergleich zu Nicht-Schwarzen eine höhere Inzidenz von Angioödemen aufweisen.

Bei Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte, die nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stehen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Angioödemrisiko, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch 4.3).

Patienten, die die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmer und mTOR-Hemmer (Mammalian-Ziel von Rapamycin) (z.Die Therapie mit Temsirolimus, Sirolimus und Everolimus kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme aufweisen.

Anaphylaktische Reaktionen während der Hymenoptera-Desensibilisierung:

In seltenen Fällen erhalten Patienten, die während der Desensibilisierung mit Hymenoptera-Gift ACE-Hemmer erhalten (z. Bienen- oder Wespengift) haben lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen erfahren. Diese Reaktionen wurden vermieden, indem die ACE-Hemmertherapie vor jeder Desensibilisierung vorübergehend zurückgehalten wurde.

Anaphylaktoide Reaktionen während der LDL-Apherese:

In seltenen Fällen traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während der LDL-Apherese (Low Density Lipoprotein) mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden vermieden, indem die ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vorübergehend zurückgehalten wurde.

Hämodialysepatienten:

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Hochflussmembranen dialysiert wurden (z. AN 69) und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln in Betracht gezogen werden.

Hypoglykämie

Diabetiker, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, das einen ACE-Hemmer startet, sollten angewiesen werden, die Hypoglykämie insbesondere im ersten Monat der kombinierten Anwendung genau zu überwachen. (Siehe 4.5

Husten:

Bei Verwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristisch ist der Husten unproduktiv, anhaltend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. ACE-Hemmer-induzierter Husten sollte als Teil der Differentialdiagnose von Husten betrachtet werden.

Chirurgie / Anästhesie:

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während der Anästhesie mit Wirkstoffen, die eine Hypotonie hervorrufen, Enalapril 5 mg, blockieren Tabletten die Angiotensin-II-Bildung infolge einer kompensatorischen Reninfreisetzung. Wenn eine Hypotonie auftritt und als auf diesen Mechanismus zurückzuführen angesehen wird, kann sie durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, behandelten Patienten wurden Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Personen mit Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Altersdiabetes mellitus (> 70 Jahre), interkurrenten Ereignissen, insbesondere Dehydration, akuter Dekompensation, metabolischer Azidose und gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe; oder diejenigen Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit einem Anstieg des Serumkaliums verbunden sind (z. Heparin). Die Verwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und einem der oben genannten Mittel als angemessen erachtet wird, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Serumkaliums angewendet werden.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade von RAAS durch die kombinierte Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine Doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Fachaufsicht erfolgen und einer häufigen genauen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterzogen werden.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.â €

Laktose

Enalapril-Tabletten enthalten Laktose und sollten daher nicht von Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption angewendet werden. Enalapril-Tabletten enthalten weniger als 200 mg Laktose pro Tablette.

Pädiatrische Bevölkerung

'Enalapril' wird bei Neugeborenen und bei pädiatrischen Patienten mit glomerulärer Filtrationsrate <30 ml / min / 1,73 m2 nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind.

Schwangerschaft

ACE-Hemmer sollten während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte ACE-Hemmer-Therapie nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein festgelegtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen Angiotensin-konvertierenden Enzym-Inhibitoren ist Enalapril bei der Blutdrucksenkung bei Schwarzen offenbar weniger wirksam als bei Nicht-Schwarzen, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz von Zuständen mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Doppelblockade des Rennin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RASS)

Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und verminderte Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) erhöht. Eine doppelte Blockade von RASS durch die kombinierte Verwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen.

Wenn eine Doppelblockade-Therapie als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Fachaufsicht erfolgen und einer häufigen genauen Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks unterzogen werden. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Symptomatische Hypotonie

Symptomatische Hypotonie tritt bei unkomplizierten hypertensiven Patienten selten auf. Bei hypertensiven Patienten, die PMS-Enalapril erhalten, tritt eine symptomatische Hypotonie eher auf, wenn der Patient an Volumenmangel leidet, z.durch Diuretikatherapie, Salzrestriktion in der Nahrung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Dies tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten mit schwererer Herzinsuffizienz auf, was sich in der Verwendung hoher Dosen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktioneller Nierenfunktionsstörung widerspiegelt. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter ärztlicher Aufsicht begonnen und die Patienten genau beobachtet werden, wenn die Dosis von PMS-Enalapril und / oder Diuretikum angepasst wird. Ähnliche Überlegungen können für Patienten mit ischämischem Herzen oder zerebrovaskulären Erkrankungen gelten, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebrovaskulären Unfall führen kann.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und erforderlichenfalls eine intravenöse Infusion von normaler Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die normalerweise ohne Schwierigkeiten verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach Volumenausdehnung gestiegen ist.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann bei PMS-Enalapril eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks auftreten. Dieser Effekt wird erwartet und ist normalerweise kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wenn eine Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion und / oder ein Absetzen des Diuretikums und / oder PMS-Enalapril erforderlich sein.

Aorten- oder Mitralventilstenose / hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei allen Vasodilatatoren sollten ACE-Hemmer bei Patienten mit linksventrikulärer Klappen- und Abflusstraktobstruktion mit Vorsicht angewendet und bei kardiogenem Schock und hämodynamisch signifikanter Obstruktion vermieden werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <80 ml / min) sollte die anfängliche PMS-Enalapril-Dosierung entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten und dann als Funktion des Ansprechens des Patienten auf die Behandlung angepasst werden.).

Renovaskuläre Hypertonie

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie zu einer einzelnen funktionierenden Niere mit ACE-Hemmern behandelt werden. Ein Verlust der Nierenfunktion kann nur bei leichten Veränderungen des Serumkreatinins auftreten. Bei diesen Patienten sollte die Therapie unter strenger ärztlicher Aufsicht mit niedrigen Dosen, sorgfältiger Titration und Überwachung der Nierenfunktion eingeleitet werden.

Nierentransplantation

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verabreichung von PMS-Enalapril bei Patienten mit einer kürzlich durchgeführten Nierentransplantation vor. Die Behandlung mit PMS-Enalapril wird daher nicht empfohlen.

Leberversagen

In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, die Gelbsucht oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.

Neutropenie / Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurde über Neutropenie / Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere komplizierende Faktoren tritt Neutropenie selten auf. PMS-Enalapril sollte bei Patienten mit Kollagengefäßerkrankungen, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn bereits eine beeinträchtigte Nierenfunktion vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn bei solchen Patienten PMS-Enalapril angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl weißer Blutkörperchen empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, Anzeichen einer Infektion zu melden.

Überempfindlichkeit / Angioneurotisches Ödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, einschließlich PMS-Enalapril, behandelt wurden, wurde über ein angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und / oder des Kehlkopfes berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte PMS-Enalapril unverzüglich abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, um eine vollständige Lösung der Symptome vor der Entlassung des Patienten sicherzustellen. Selbst in Fällen, in denen nur eine Schwellung der Zunge ohne Atemnot vorliegt, müssen die Patienten möglicherweise länger beobachtet werden, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.

Sehr selten wurden Todesfälle aufgrund eines Angioödems im Zusammenhang mit Kehlkopfödem oder Zungenödemen gemeldet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Stimmritze oder Kehlkopf ist wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion zu verzeichnen, insbesondere bei Patienten mit Atemwegsoperationen in der Vorgeschichte. Wenn die Zunge, die Stimmritze oder der Kehlkopf beteiligt sind und wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion verursachen, sollte eine geeignete Therapie durchgeführt werden, die eine subkutane Adrenalinlösung 1: 1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und / oder Maßnahmen zur Gewährleistung einer patentierten Atemwege umfassen kann sofort verabreicht.

Es wurde berichtet, dass schwarze Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, im Vergleich zu Nicht-Schwarzen eine höhere Inzidenz von Angioödemen aufweisen.

Bei Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte, die nicht mit der ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stehen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Angioödemrisiko, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Hymenoptera-Desensibilisierung

In seltenen Fällen traten bei Patienten, die während der Desensibilisierung mit Hymenoptera-Gift ACE-Hemmer erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden vermieden, indem die ACE-Hemmertherapie vor jeder Desensibilisierung vorübergehend zurückgehalten wurde.

Anaphylaktoide Reaktionen während der LDL-Apherese

In seltenen Fällen traten bei Patienten, die ACE-Hemmer während der LDL-Apherese (Low Density Lipoprotein) mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden vermieden, indem die ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vorübergehend zurückgehalten wurde.

Hämodialysepatienten

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Hochflussmembranen dialysiert wurden (z., AN 69®) und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt. Bei diesen Patienten sollte erwogen werden, eine andere Art von Dialysemembran oder eine andere Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln zu verwenden.

Hypoglykämie

Diabetiker, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt wurden, das einen ACE-Hemmer startet, sollten angewiesen werden, die Hypoglykämie insbesondere im ersten Monat der kombinierten Anwendung genau zu überwachen.

Husten

Bei Verwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Charakteristisch ist der Husten unproduktiv, anhaltend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. ACE-Hemmer-induzierter Husten sollte als Teil der Differentialdiagnose von Husten betrachtet werden.

Chirurgie / Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder während der Anästhesie mit Wirkstoffen, die eine Hypotonie hervorrufen, blockiert PMS-Enalapril die Angiotensin-II-Bildung infolge einer kompensatorischen Reninfreisetzung. Wenn eine Hypotonie auftritt und als auf diesen Mechanismus zurückzuführen angesehen wird, kann sie durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, einschließlich PMS-Enalapril, wurden Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Patienten mit Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Altersdiabetes mellitus (> 70 Jahre), interkurrenten Ereignissen, insbesondere Dehydration, akuter Herzdekompensation, metabolischer Azidose und gleichzeitiger Anwendung kaliumsparender Diuretika (z.Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe; oder diejenigen Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit einem Anstieg des Serumkaliums verbunden sind (z. Heparin). Die Verwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von PMS-Enalapril und einem der oben genannten Mittel als angemessen erachtet wird, sollten sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Serumkaliums angewendet werden.

Lithium

Die Kombination von Lithium und PMS-Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

Laktose

PMS-Enalapril enthält Laktose und sollte daher nicht von Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption angewendet werden. PMS-Enalapril enthält weniger als 200 mg Laktose pro Tablette.

Pädiatrische Anwendung

Es gibt nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitserfahrungen bei hypertensiven Kindern> 6 Jahre, aber keine Erfahrung mit anderen Indikationen. Bei Kindern über 2 Monaten liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. PMS-Enalapril wird bei Kindern in anderen Indikationen als Bluthochdruck nicht empfohlen.

PMS-Enalapril wird bei Neugeborenen und bei pädiatrischen Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate <30 ml / min / 1,73 m nicht empfohlen²da keine Daten verfügbar sind.

Schwangerschaft und Stillzeit

ACE-Hemmer sollten während der Schwangerschaft nicht eingeleitet werden. Sofern eine fortgesetzte ACE-Hemmer-Therapie nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein festgelegtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Die Anwendung von PMS-Enalapril wird während des Stillens nicht empfohlen.

Ethnische Unterschiede

Wie bei anderen Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren ist PMS-Enalapril bei der Blutdrucksenkung bei Schwarzen offenbar weniger wirksam als bei Nicht-Schwarzen, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz von Zuständen mit niedrigem Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Population.

Beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Zu den für Enalapril berichteten unerwünschten Wirkungen gehören:

[Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1 / 100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten <1 / 10.00000000000), nicht bekannt

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer).

Selten: Neutropenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen.

Endokrine Störungen:

Nicht bekannt: Syndrom einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4).

Nervensystem und psychiatrische Störungen

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen, Synkope, Geschmacksveränderungen

Gelegentlich: Verwirrung, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesie, Schwindel

Selten: Traumanomalie, Schlafstörungen

Sehr häufig: Schwindel

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: verschwommenes Sehen.

Ohren- und Labyrinthstörungen:

Gelegentlich: Tinnitus

Herz- und Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall^*möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4)

Selten: Raynauds Phänomen

* Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien

Atemwegserkrankungen:

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Atemnot.

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus / Asthma.

Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis / eosinophile Lungenentzündung.

Magen-Darm-Erkrankungen:

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Magenreizungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür.

Selten: Stomatitis / aphthous Geschwüre, Glossitis.

Sehr selten: Darmangioödem.

Hepatobiliäre Störungen:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht).

Haut- und Unterhautstörungen:

Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: Über angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurde berichtet (siehe 4.4

Gelegentlich: Diaphorese, Juckreiz, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma

Nicht bekannt: Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Faktoren umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie / Myositis, Arthralgie / Arthritis, positive ANA, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens

Gelegentlich: Muskelkrämpfe

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins.

Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.

Selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serumbilirubins.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über: Yellow Card Scheme zu melden

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder Suche nach MHRA Yellow Card im Google Play oder Apple App Store.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und β-Blocker

PMS-Enalapril kann sicher gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika und β-Blockern verabreicht werden

Schwangerschaft

Die Verwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Verwendung von ACE-Hemmern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert.

Epidemiologische Belege für das Teratogenitätsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters sind nicht schlüssig. Ein geringer Anstieg des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit ACE-Hemmern nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein festgelegtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimesters eine menschliche Foetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnios, Retardierung der Schädelverknöcherung) und eine neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert..

Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern aufgetreten sein, wird eine Ultraschallprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden.

Stillzeit

Begrenzte pharmakokinetische Daten zeigen sehr niedrige Konzentrationen in der Muttermilch. Obwohl diese Konzentrationen klinisch irrelevant zu sein scheinen, wird die Anwendung von PMS-Enalapril beim Stillen für Frühgeborene und in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da das hypothetische Risiko für kardiovaskuläre und renale Wirkungen besteht und nicht genügend klinische vorhanden sind Erfahrung. Im Falle eines älteren Säuglings kann die Anwendung von PMS-Enalapril bei stillenden Müttern in Betracht gezogen werden, wenn diese Behandlung für die Mutter erforderlich ist und das Kind auf nachteilige Auswirkungen beobachtet wird.

Beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Zu den für PMS-Enalapril gemeldeten unerwünschten Wirkungen gehören:

[Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1 / 100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.0.0000000000000000000000000), aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.]

Störungen des Blutes und des Lymphsystems:

ungewöhnlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer)

selten: Neutropenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen

Endokrine Störungen:

nicht bekannt: Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

ungewöhnlich: Hypoglykämie (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Hypoglykämie)

Nervensystem und psychiatrische Störungen:

häufig: Kopfschmerzen, Depressionen

ungewöhnlich: Verwirrung, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Paresthaesie, Schwindel

selten: Traumanomalie, Schlafstörungen

Augenerkrankungen:

sehr häufig: verschwommenes Sehen

Herz- und Gefäßerkrankungen:

sehr häufig: Schwindel

häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

ungewöhnlich: orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall^*möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

selten: Raynauds Phänomen

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums:

sehr häufig: Husten

häufig: Atemnot

ungewöhnlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus / Asthma

selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis / eosinophile Lungenentzündung

Gastrointestinale Störungen:

sehr häufig: Übelkeit

häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen

ungewöhnlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Magenreizungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür

selten: Stomatitis / aphthous Geschwüre, Glossitis

sehr selten: Darmangioödem

Hepatobiliäre Störungen:

selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht)

Haut- und Unterhautstörungen:

häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurde berichtet (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

ungewöhnlich: Diaphorese, Juckreiz, Urtikaria, Alopezie

selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma

Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Faktoren umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie / Myositis, Arthralgie / Arthritis, eine positive ANA, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:

ungewöhnlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie

selten: Oligurie

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:

ungewöhnlich: Impotenz

selten: Gynäkomastie

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle:

sehr häufig: Asthenie

häufig: Müdigkeit

ungewöhnlich: Muskelkrämpfe, Erröten, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen:

häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins

ungewöhnlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie

selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serumbilirubins

^* Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien

Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die bislang bekanntesten Merkmale einer Überdosierung sind eine ausgeprägte Hypotonie, die etwa sechs Stunden nach Einnahme von Tabletten beginnt und mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Stupor einhergeht. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören. Serum-Enalaprilat-Spiegel, die 100-mal und 200-mal höher sind als gewöhnlich, nachdem nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril über therapeutische Dosen berichtet wurde.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung.) Eine Herzschrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die bekanntesten Merkmale einer Überdosierung, über die bisher berichtet wurde, sind eine ausgeprägte Hypotonie, die etwa sechs Stunden nach Einnahme von Tabletten beginnt und mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor einhergeht. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören. Serum-PMS-Enalaprilat-Spiegel, die 100-mal und 200-mal höher sind als gewöhnlich, nachdem nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg PMS-Enalapril über therapeutische Dosen berichtet wurde.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Schockposition gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und / oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Wenn die Einnahme kürzlich erfolgt, ergreifen Sie Maßnahmen zur Beseitigung von PMS-Enalapril-Maleat (z.Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Absorptionsmitteln und Natriumsulfat). PMS-Enalapril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4 „besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Hämodialysepatienten). Die Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, ATC-Code: C09A A02

Enalapril-Tabletten enthalten das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat von zwei Aminosäuren; L-Alanin und L-Prolin. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die Drucksubstanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Absorption, Enalapril-Tabletten werden zu Enalaprilat hydrolysiert, was ACE hemmt. Die Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Plasma-Renin-Aktivität (aufgrund der Entfernung der negativen Rückkopplung der Reninfreisetzung) und verringerte Aldosteronsekretion.

ACE ist identisch mit Kinase II. Die Verwendung von ACE-Hemmern kann daher den Abbau von Bradykinina potentem Vasodepressorpeptid blockieren. Die mögliche Rolle dieses Mechanismus bei den therapeutischen Wirkungen von Enalapril wurde noch nicht geklärt.

Wirkmechanismus

Während der Mechanismus, durch den Enalapril 10 mg, Tabletten mit niedrigerem Blutdruck, vermutlich hauptsächlich die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, das eine wichtige Rolle bei der Blutdruckregulierung spielt, Enalapril 10 mg, sind Tabletten selbst bei Patienten mit geringer Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Verabreichung von Enalapril 10 mg, Tabletten an Patienten mit Bluthochdruck, führt zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant erhöht wird.

Symptomatische posturale Hypotonie ist selten. Bei einigen Patienten kann die Entwicklung einer optimalen Blutdrucksenkung mehrere Wochen Therapie erfordern. Der plötzliche Entzug von Enalapril 10 mg Tabletten wurde nicht mit einem raschen Blutdruckanstieg in Verbindung gebracht.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Enalapril auf.

Ein Einsetzen der blutdrucksenkenden Aktivität wurde normalerweise nach einer Stunde beobachtet, wobei eine maximale Blutdrucksenkung um 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht wurde. Die Wirkungsdauer hängt mit der Dosis zusammen.

Jedoch, bei empfohlenen Dosen, Es wurde gezeigt, dass blutdrucksenkende und hämodynamische Wirkungen mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten werden. In hämodynamischen Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie, Die Blutdrucksenkung ging mit einer Verringerung der peripheren arteriellen Beständigkeit mit einer Erhöhung des Herzzeitvolumens und einer geringen oder keiner Änderung der Herzfrequenz einher.

Nach Verabreichung von Enalapril 10 mg gab es bei Tabletten einen Anstieg des Nierenblutflusses. Die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Hinweise auf Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedrigen glomerulären Filtrationsraten vor der Behandlung waren die Raten jedoch normalerweise erhöht. In klinischen Kurzzeitstudien bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern mit Nierenerkrankungen wurden nach Verabreichung von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie und die Urinausscheidung von IgG und Gesamtharnprotein beobachtet. In Verbindung mit Thiazidetyp-Diuretika, den blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril 10 mg, sind Tabletten mindestens additiv.

Enalapril 10 mg, Tabletten können die Entwicklung einer durch Thiazid induzierten Hypokaliämie reduzieren oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei Therapie mit Digitalis und Diuretika war die Behandlung mit oralem oder Injektions-Enalapril, 10 mg Tabletten, mit einer Abnahme der peripheren Resistenz und des Blutdrucks verbunden. Das Herzzeitvolumen nahm zu, während die Herzfrequenz (normalerweise erhöht bei Patienten mit Herzinsuffizienz) abnahm. Der Druck des pulmonalen Kapillarkeils wurde ebenfalls reduziert.

Die Belastungstoleranz und die Schwere der Herzinsuffizienz, gemessen anhand der Kriterien der New York Heart Association, verbesserten sich. Diese Aktionen wurden während der chronischen Therapie fortgesetzt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril die fortschreitende Herzverdünnung / -vergrößerung und -versagen, was durch verringerte diastolische und systolische Volumen des linksventrikulären Endes und verbesserte Auswurffraktion belegt wird.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHROND (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACeinhibitors mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, begleitet von Hinweisen auf eine Schädigung des Endorgans. VA NEPHROND war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Herz-Kreislauf-Ergebnisse und die Mortalität gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenverletzung und / oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde.

Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACeinhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war eine Studie, die den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung testen sollte, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebocontrollierte Studie (SOLVD Prevention-Studie) untersuchte eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <35%). 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 2.117) oder Enalapril (n = 2.111). In der Placebogruppe hatten 818 Patienten eine Herzinsuffizienz oder starben (38,6%) im Vergleich zu 630 in der Enalapril-Gruppe (29,8%) (Risikoreduktion: 29% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 2136% Í3⁄4 p <0,001). 518 Patienten in der Placebogruppe (24,5%) und 434 in der Enalapril-Gruppe (20,6%) starben oder wurden wegen neuer oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (Risikoreduktion 20% Í3⁄4 95% CIÍ3⁄4 930% Í3⁄4 p <0,0000).

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SOLVD-Behandlungsstudie) untersuchte eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (Spritzfraktion <35%). 2.569 Patienten, die eine konventionelle Behandlung wegen Herzinsuffizienz erhielten, erhielten zufällig entweder Placebo (n = 1.284) oder Enalapril (n = 1.285). In der Placebogruppe gab es 510 Todesfälle (39,7%) im Vergleich zu 452 in der Enalapril-Gruppe (35,2%) (Risikoreduktion 16% 4 95% CI, 526% Í3⁄4 p = 0,0036). In der Placebogruppe gab es 461 kardiovaskuläre Todesfälle im Vergleich zu 399 in der Enalapril-Gruppe (Risikominderung 18%, 95% CI, 628%, p <0,002) hauptsächlich aufgrund eines Rückgangs der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz (251 in der Placebogruppe gegenüber 209 in der Enalapril-Gruppe, Risikominderung 22%, 95% CI, 635%). Weniger Patienten starben oder wurden wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (736 in der Placebogruppe und 613 in der Enalapril-Gruppe. 43⁄4 Risikoreduktion, 26% 4 95% CI, 1834% Í3⁄4 p <0,0001). Insgesamt reduzierten 10 mg Tabletten in der SOLVD-Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion Enalapril das Risiko eines Myokardinfarkts um 23% (95% CI, 1134% Í3⁄4 p <0,001) und das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes bei instabiler Angina pectoris um 20% (95% CI, 929% pÍ 3.

Pädiatrische Bevölkerung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung bei hypertensiven pädiatrischen Patienten> 6 Jahre vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht> 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m2, Patienten mit einem Gewicht von <50 kg erhielten entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg Enalapril täglich und Patienten mit einem Gewicht von> 50 kg erhielten entweder 1,25, 5 oder 40 mg Enalapril täglich. Die einmal tägliche Verabreichung von Enalapril senkte den Blutdruck dosisabhängig. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirksamkeit von Enalapril war in allen Untergruppen (Alter, Tanner-Etappe, Geschlecht, Rasse) konsistent. Die niedrigsten untersuchten Dosen von 0,625 mg und 1,25 mg, was einem Durchschnitt von 0,02 mg / kg einmal täglich entspricht, schienen jedoch keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten. Die untersuchte Höchstdosis betrug einmal täglich 0,58 mg / kg (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten unterscheidet sich nicht von dem bei erwachsenen Patienten.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone und in Kombination mit Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben die Verwendung der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin untersucht II Rezeptorblocker.

ONTARGET war eine Studie, die an Patienten mit Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Typ-2-Diabetes mellitus durchgeführt wurde und Hinweise auf Schäden am Endorgan enthielt. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zur Monotherapie keine signifikante vorteilhafte Wirkung auf die Nieren- und / oder Hypotonie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren-Studie bei Typ-2-Diabetes mit Endpunkten für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen) war ein Studiendesign, um den Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie eines ACE-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung zu testen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, oder beides. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für nachteilige Ergebnisse vorzeitig beendet. Herz-Kreislauf-Tod und Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe sowohl zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Pharmakotherapeutischer Gruppen-Angiotensions-Wandler (ACE) -Hemmer

ATC-Code: C09AA02

PMS-Enalaprilmaleat ist ein Derivat von zwei Aminosäuren; L-Alanin und L-Prolin. Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die Drucksubstanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Absorption, PMS-Enalapril wird zu PMS-Enalaprilat hydrolysiert, das ACE hemmt. Die Hemmung von ACE führt zu einem verringerten Plasma-Angiotensin II, was zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität führt (aufgrund der Entfernung der negativen Rückkopplung der Reninfreisetzung) und verringerte Aldosteronsekretion.

ACE ist identisch mit Kinase II. Somit kann "PMS-Enalapril" daher auch den Abbau von Bradykinin, einem potenten Vasodepressorpeptid, blockieren. Die Rolle, die dies bei den therapeutischen Wirkungen von 'PMS-Enalapril' spielt, muss jedoch noch geklärt werden.

Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den 'PMS-Enalapril' den Blutdruck senkt, hauptsächlich die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems darstellt, ist 'PMS-Enalapril' selbst bei Patienten mit geringer Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Die Verabreichung von 'PMS-Enalapril' an Patienten mit Bluthochdruck führt zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant erhöht wird.

Symptomatische posturale Hypotonie ist selten. Bei einigen Patienten kann die Entwicklung einer optimalen Blutdrucksenkung mehrere Wochen Therapie erfordern. Ein plötzlicher Entzug von 'PMS-Enalapril' wurde nicht mit einem raschen Blutdruckanstieg in Verbindung gebracht.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis PMS-Enalapril auf. Ein Einsetzen der blutdrucksenkenden Aktivität wurde normalerweise nach einer Stunde beobachtet, wobei eine maximale Blutdrucksenkung um 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht wurde. Die Wirkungsdauer ist dosisabhängig. Bei empfohlenen Dosen wurde jedoch gezeigt, dass blutdrucksenkende und hämodynamische Wirkungen mindestens 24 Stunden lang aufrechterhalten werden.

In hämodynamischen Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie ging die Blutdrucksenkung mit einer Verringerung der peripheren arteriellen Resistenz mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens und einer geringen oder keiner Änderung der Herzfrequenz einher. Nach Verabreichung von 'PMS-Enalapril' war ein Anstieg des Nierenblutflusses zu verzeichnen. Die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Hinweise auf Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten mit niedrigen glomerulären Filtrationsraten vor der Behandlung waren die Raten jedoch normalerweise erhöht.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern mit Nierenerkrankungen wurden nach Verabreichung von PMS-Enalapril eine Abnahme der Albuminurie und die Urinausscheidung von IgG und Gesamtharnprotein beobachtet.

In Verbindung mit Diuretika vom Thiazid-Typ sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von 'PMS-Enalapril' zumindest additiv. "PMS-Enalapril" kann die Entwicklung einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz bei Therapie mit Digitalis und Diuretika war die Behandlung mit oraler oder Injektion 'PMS-Enalapril' mit einer Abnahme der peripheren Resistenz und des Blutdrucks verbunden. Das Herzzeitvolumen nahm zu, während die Herzfrequenz (normalerweise erhöht bei Patienten mit Herzinsuffizienz) abnahm. Der Druck des pulmonalen Kapillarkeils wurde ebenfalls reduziert. Die Belastungstoleranz und die Schwere der Herzinsuffizienz, gemessen anhand der Kriterien der New York Heart Association, verbesserten sich. Diese Aktionen wurden während der chronischen Therapie fortgesetzt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz verzögerte PMS-Enalapril die fortschreitende Herzverdünnung / -vergrößerung und -versagen, was durch verringerte diastolische und systolische Volumina des linksventrikulären Endes und verbesserte Ejektionsfraktion belegt wird.

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SOLVD-Präventionsstudie) untersuchte eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <35%). 4228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 2117) oder PMS-Enalapril (n = 2111). In der Placebogruppe hatten 818 Patienten eine Herzinsuffizienz oder starben (38,6%) im Vergleich zu 630 in der PMS-Enalapril-Gruppe (29,8%) (Risikoreduktion: 29%; 95% CI; 21 - 36%; p <0,001). 518 Patienten in der Placebogruppe (24,5%) und 434 in der PMS-Enalapril-Gruppe (20,6%) starben oder wurden wegen neuer oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (Risikoreduktion 20%; 95% CI; 9 - 30%; p <0,001).

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (SOLVD-Behandlungsstudie) untersuchte eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (Spritzfraktion <35%). 2569 Patienten, die eine konventionelle Behandlung wegen Herzinsuffizienz erhielten, erhielten zufällig entweder Placebo (n = 1284) oder PMS-Enalapril (n = 1285). In der Placebogruppe gab es 510 Todesfälle (39,7%) im Vergleich zu 452 in der PMS-Enalapril-Gruppe (35,2%) (Risikoreduktion 16%; 95% CI, 5 - 26%; p = 0,0036). In der Placebogruppe gab es 461 kardiovaskuläre Todesfälle im Vergleich zu 399 in der PMS-Enalapril-Gruppe (Risikominderung 18%, 95% CI, 6 - 28%, p <0,002) hauptsächlich aufgrund eines Rückgangs der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz (251 in der Placebogruppe gegenüber 209 in der PMS-Enalapril-Gruppe, Risikominderung 22%, 95% CI, 6 - 35%). Weniger Patienten starben oder wurden wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert (736 in der Placebogruppe und 613 in der PMS-Enalapril-Gruppe; Risikoreduktion 26%; 95% CI 18 - 34%; p <0,0001). Insgesamt reduzierte 'PMS-Enalapril' in der SOLVD-Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko eines Myokardinfarkts um 23% (95% CI, 11 - 34%; p <0,001) und das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes bei instabiler Angina pectoris um 20% (95% CI, 9 - 29%; p <0%; p.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung bei hypertensiven pädiatrischen Patienten> 6 Jahre vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht> 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate> 30 ml / min / 1,73 m²Patienten mit einem Gewicht von <50 kg erhielten entweder 0,625, 2,5 oder 20 mg PMS-Enalapril täglich und Patienten mit einem Gewicht von> 50 kg erhielten entweder 1,25, 5 oder 40 mg PMS-Enalapril täglich. Die Verabreichung von PMS-Enalapril senkte einmal täglich den Blutdruck dosisabhängig. Die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirksamkeit von PMS-Enalapril war in allen Untergruppen (Alter, Tanner-Etappe, Geschlecht, Rasse) konsistent. Die niedrigsten untersuchten Dosen von 0,625 mg und 1,25 mg, was einem Durchschnitt von 0,02 mg / kg einmal täglich entspricht, schienen jedoch keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit zu bieten. Die untersuchte Höchstdosis betrug einmal täglich 0,58 mg / kg (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil für pädiatrische Patienten unterscheidet sich nicht von dem bei erwachsenen Patienten.

Absorption

Enalapril-Tabletten werden schnell resorbiert, wobei die maximalen Serumkonzentrationen von Enalapril innerhalb einer Stunde auftreten. Basierend auf der Harnwiederherstellung beträgt das Ausmaß der Absorption von Enalapril aus Enalapril-Tabletten ungefähr 60%.

Nach der Absorption werden Enalapril-Tabletten schnell und umfassend zu Enalaprilat hydrolysiert. Die maximalen Serumkonzentrationen von Enalaprilat treten 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis von Enalapril-Tabletten auf. Die Ausscheidung von Enalapril-Tabletten erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalaprilat, das etwa 40% der Dosis und intakte Enalapril ausmacht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden am vierten Tag der Verabreichung Steady-State-Serumkonzentrationen von Enalaprilat erreicht. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalaprilat nach mehreren Dosen von Enalapril-Tabletten beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann jedoch eine Akkumulation auftreten, und die Dosierung von Enalapril sollte entsprechend angepasst werden. Die Aufnahme von Enalapril-Tabletten wird durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst. Das Ausmaß der Absorption und Hydrolyse von Enalapril ist für die verschiedenen Dosen im empfohlenen therapeutischen Bereich ähnlich.

Verteilung

Über den Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen überschreitet die Enalapril-Bindung an menschliches Plasmaprotein 60% nicht

Biotransformation

Mit Ausnahme der Umwandlung in Enalapril gibt es keine Hinweise auf einen signifikanten Metabolismus von Enalapril.

Beseitigung

Die Ausscheidung von Enalapril erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalapril, das etwa 40% der Dosis ausmacht, und intaktes Enalapril (etwa 20%).

Nierenfunktionsstörung

Die Exposition von Enalapril und Enalaprilat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml / min) war die Steady-State-AUC von Enalapril nach einmal täglicher Verabreichung von 5 mg etwa zweifach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 ml / min) war die AUC ungefähr 8-fach erhöht. Die effektive Halbwertszeit von Enalapril nach mehreren Dosen von PMS-Enalapril verlängert sich bei dieser Niereninsuffizienz und die Zeit bis zum Steady State verzögert sich. Enalapril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Dialysefreigabe beträgt 62 ml / min.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie wurde an 40 hypertensiven männlichen und weiblichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren nach täglicher oraler Verabreichung von 0,07 bis 0,14 mg / kg PMS-Enalapril durchgeführt. Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enalapril bei Kindern im Vergleich zu historischen Daten bei Erwachsenen. Die Daten zeigen einen Anstieg der AUC (normalisiert auf Dosis pro Körpergewicht) mit erhöhtem Alter; Ein Anstieg der AUC wird jedoch nicht beobachtet, wenn die Daten durch die Körperoberfläche normalisiert werden. Im stationären Zustand betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalapril 14 Stunden

Stillzeit:

Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg bei fünf postpartalen Frauen betrug der durchschnittliche maximale Enalapril-Milchgehalt 4 bis 6 Stunden nach der Dosis 1,7 µg / l (Bereich 0,54 bis 5,9 µg / l). Der durchschnittliche Peak-Enalaprilat-Spiegel betrug 1,7 µg / l (Bereich 1,2 bis 2,3 µg / l); Spitzen traten zu verschiedenen Zeiten über den Zeitraum von 24 Stunden auf. Unter Verwendung der Spitzendaten zum Milchgehalt würde die geschätzte maximale Aufnahme eines ausschließlich gestillten Säuglings etwa 0,16% der gewichtsbereinigten Dosierung der Mutter betragen. Eine Frau, die 11 Monate lang täglich 10 mg Enalapril oral eingenommen hatte, hatte 4 Stunden nach einer Dosis maximale Enalapril-Milchwerte von 2 µg / l und etwa 9 Stunden nach der Dosis maximale Enalaprilat-Spiegel von 0,75 µg / l. Die Gesamtmenge an Enalapril und Enalaprilat, die während des Zeitraums von 24 Stunden in Milch gemessen wurde, betrug 1,44 µg / l bzw. 0,63 µg / l Milch. Enalaprilat-Milchspiegel waren 4 Stunden nach einer Einzeldosis von Enalapril 5 mg bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern nicht nachweisbar (<0,2 µg / l). Enalapril-Spiegel wurden nicht bestimmt.

Absorption

Orales PMS-Enalapril-Maleat wird schnell resorbiert, wobei maximale Serumkonzentrationen von PMS-Enalapril innerhalb einer Stunde auftreten. Basierend auf der Harnwiederherstellung beträgt das Ausmaß der Absorption von oralem PMS-Enalapril ungefähr 60%. Die Aufnahme wird durch Lebensmittel im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst.

Nach der Absorption wird PMS-Enalapril schnell und umfassend zu PMS-Enalaprilat hydrolysiert., ein potenter Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor. Spitzenserumkonzentrationen von PMS-Enalaprilat treten 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis von PMS-Enalapril auf. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von PMS-Enalaprilat nach mehreren Dosen von PMS-Enalapril beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden nach 4-tägiger Behandlung Steady-State-Serumkonzentrationen von PMS-Enalaprilat erreicht.

Verteilung

Über den therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich überschreitet die PMS-Enalaprilat-Bindung an humane Plasmaproteine 60% nicht.

Biotransformation

Mit Ausnahme der Umwandlung in PMS-Enalaprilat gibt es keine Hinweise auf einen signifikanten Metabolismus von PMS-Enalapril.

Beseitigung

Die Ausscheidung von PMS-Enalaprilat erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Hauptkomponenten im Urin sind PMS-Enalaprilat, das etwa 40% der Dosis ausmacht, und intakte PMS-Enalapril (etwa 20%).

Nierenfunktionsstörung

Die Exposition von PMS-Enalapril und PMS-Enalaprilat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml / min) war die Steady-State-AUC von PMS-Enalaprilat nach einmal täglicher Verabreichung von 5 mg ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 ml / min) war die AUC ungefähr 8-fach erhöht. Die effektive Halbwertszeit von PMS-Enalaprilat nach mehreren Dosen von PMS-Enalapril-maleat wird bei dieser Niereninsuffizienz verlängert und die Zeit bis zum Steady State verzögert sich. (Siehe 4.2 'Posologie und Verabreichungsmethode'.) PMS-Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml / min.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie wurde an 40 hypertensiven männlichen und weiblichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren nach täglicher oraler Verabreichung von 0,07 bis 0,14 mg / kg PMS-Enalaprilmaleat durchgeführt. Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von PMS-Enalaprilat bei Kindern im Vergleich zu historischen Daten bei Erwachsenen. Die Daten zeigen einen Anstieg der AUC (normalisiert auf Dosis pro Körpergewicht) mit erhöhtem Alter; Ein Anstieg der AUC wird jedoch nicht beobachtet, wenn die Daten durch die Körperoberfläche normalisiert werden. Im stationären Zustand betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von PMS-Enalaprilat 14 Stunden

Stillzeit: Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg bei fünf postpartalen Frauen betrug der durchschnittliche maximale PMS-Enalapril-Milchgehalt 4 bis 6 Stunden nach der Dosis 1,7 Î1⁄4 g / l (Bereich 0,54 bis 5,9 Î 1⁄4 g / l). Der durchschnittliche maximale PMS-Enalaprilat-Spiegel betrug 1. 7 Î1⁄4g / L (Bereich 1,2 bis 2,3 Î1⁄4g / L); Spitzen traten während des Zeitraums von 24 Stunden zu verschiedenen Zeiten auf. Unter Verwendung der Spitzendaten zum Milchgehalt würde die geschätzte maximale Aufnahme eines ausschließlich gestillten Säuglings etwa 0,16% der gewichtsbereinigten Dosierung der Mutter betragen. Eine Frau, die 11 Monate lang täglich 10 mg PMS-Enalapril oral eingenommen hatte, hatte etwa 9 Stunden nach einer Dosis maximale PMS-Enalapril-Milchwerte von 2 Î1⁄4 g / l und einen Peak-PMS-Enalapril von 0,75 Î1⁄4 g / l die Dosis. Die Gesamtmenge an PMS-Enalapril und PMS-Enalaprilat, gemessen in Milch während des Zeitraums von 24 Stunden, betrug 1,44 Î1⁄4 g / l bzw. 0,63 Î1⁄4 g / l Milch. Die PMS-Enalaprilat-Milchspiegel waren 4 Stunden nach einer Einzeldosis von PMS-Enalapril 5 mg bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern nicht nachweisbar (<0,2 Î1⁄4 g / l). PMS-Enalapril-Spiegel wurden nicht bestimmt.

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Enalapril keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung bei Ratten hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung durch Schwangerschaft dosiert wurden, trat während der Stillzeit eine erhöhte Inzidenz von Todesfällen durch Rattenwelpen auf. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Plazenta überquert und in Milch ausgeschieden wird. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als Klasse im zweiten oder dritten Trimester foetotoxisch sind (was dem Fötus Verletzungen und / oder den Tod verursacht).

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass PMS-Enalapril keine schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung bei Ratten hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung durch Schwangerschaft dosiert wurden, trat während der Stillzeit eine erhöhte Inzidenz von Todesfällen durch Rattenpuppen auf. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Plazenta überquert und in Milch ausgeschieden wird. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als Klasse fetotoxisch sind (was beim Fötus Verletzungen und / oder den Tod verursacht), wenn sie im zweiten oder dritten Trimester verabreicht werden.

Keiner.

Nicht zutreffend

Nicht zutreffend.

Keiner