Movantik

Dosierungsformen und Stärken

MOVANTIK (Naloxegol) ist in zwei Stärken erhältlich:

• Tabletten: 12,5 mg als lila, oval, bikonvex, filmbeschichtet, auf der einen Seite mit „nGL“ und auf der anderen Seite mit „12,5“ versehen.
• Tabletten: 25 mg als lila, oval, bikonvex, filmbeschichtet, auf der einen Seite mit „nGL“ und auf der anderen Seite mit „25“ versehen.

Lagerung und Handhabung

MOVANTIK (Naloxegol) Tabletten werden geliefert als:

• NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, Flasche mit 30 Tabletten
• NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, Flasche mit 90 Tabletten
• NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, Blisterkarton mit Einheitsdosis von 100 Tabletten (nur für HUD)
• NDC 0310-1970-30: 25 mg, Flasche mit 30 Tabletten
• NDC 0310-1970-90: 25 mg, Flasche mit 90 Tabletten
• NDC 0310-1970-39: 25 mg, Blisterkarton mit Einheitsdosis von 100 Tabletten (nur für HUD)

Lagerung

Lagern Sie MOVANTIK bei 20-25 ° C. Ausflüge bis 15-30 ° C (59-86 ° F) erlaubt.

Verteilt von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Überarbeitet: August 2017

MOVANTIK^® ist zur Behandlung von Opioid-induzierter Verstopfung (OIC) bei erwachsenen Patienten mit chronischen nicht krebsbedingten Schmerzen indiziert, einschließlich Patienten mit chronischen Schmerzen im Zusammenhang mit vorherigem Krebs oder deren Behandlung, die nicht häufig benötigen (z., wöchentlich) Eskalation der Opioiddosis.

Verwaltungsanweisungen

• Unterbrechen Sie die gesamte abführende Erhaltungstherapie vor Beginn der MOVANTIK. Abführmittel können nach Bedarf verwendet werden, wenn nach drei Tagen eine suboptimale Reaktion auf MOVANTIK vorliegt.
• Eine Änderung des analgetischen Dosierungsschemas vor Beginn der MOVANTIK ist nicht erforderlich.
• Patienten, die weniger als 4 Wochen lang Opioide erhalten, reagieren möglicherweise weniger auf MOVANTIK
• Nehmen Sie MOVANTIK mindestens 1 Stunde vor der ersten Mahlzeit des Tages oder 2 Stunden nach der Mahlzeit auf leeren Magen ein.
• Bei Patienten, die die MOVANTIK-Tablette nicht vollständig schlucken können, kann die Tablette zu einem Pulver zerkleinert, mit 120 ml Wasser gemischt und sofort getrunken werden. Das Glas sollte mit 120 ml Wasser nachgefüllt, gerührt und der Inhalt getrunken werden.
• MOVANTIK kann auch über ein Nasogastric (NG) -Röhrchen wie folgt verabreicht werden:
  1. Spülen Sie das NG-Rohr mit einer 60-ml-Spritze mit 30 ml Wasser.
  2. Die Tablette in einem Behälter zu einem Pulver zerdrücken und mit ca. 60 ml Wasser mischen.
  3. Ziehen Sie die Mischung mit der 60-ml-Spritze auf und verabreichen Sie den Spritzenzyhalt durch das NG-Röhrchen.
  4. Fügen Sie ungefähr 60 ml Wasser in denselben Behälter hinzu, in dem die Dosis von MOVANTIK hergestellt wurde
  5. Ziehen Sie das Wasser mit derselben 60-ml-Spritze auf und spülen Sie das gesamte Wasser mit dem NG-Röhrchen und den verbleibenden Medikamenten aus dem NG-Röhrchen in den Magen.
• Vermeiden Sie den Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft während der Behandlung mit MOVANTIK
• Unterbrechen Sie MOVANTIK, wenn die Behandlung mit dem Opioid-Schmerzmittel ebenfalls abgebrochen wird.

Dosierung für Erwachsene

Die empfohlene MOVANTIK-Dosierung beträgt 25 mg einmal täglich morgens. Wenn Patienten MOVANTIK nicht vertragen können, reduzieren Sie die Dosierung einmal täglich auf 12,5 mg.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Anfangsdosis für Patienten mit Kreatinin-Clearance (CLcr) <60 ml / min (d. H.Patienten mit mittelschwerer, schwerer oder Endstadium-Nierenfunktionsstörung) betragen einmal täglich 12,5 mg. Wenn diese Dosierung gut vertragen wird, die OIC-Symptome jedoch anhalten, kann die Dosierung einmal täglich auf 25 mg erhöht werden, wobei das Potenzial für eine deutlich erhöhte Exposition bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei höheren Expositionen berücksichtigt werden.

Dosierungsempfehlungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von MOVANTIK mit moderaten CYP3A4-Inhibitor-Medikamenten (z.Diltiazem, Erythromycin, Verapamil). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, reduzieren Sie die MOVANTIK-Dosierung einmal täglich auf 12,5 mg und überwachen Sie Nebenwirkungen.

MOVANTIK ist kontraindiziert in:

• Patienten mit bekannter oder vermuteter Magen-Darm-Obstruktion und Patienten mit erhöhtem Risiko einer wiederkehrenden Obstruktion aufgrund des Potenzials einer Magen-Darm-Perforation.
• Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren verwenden (z.Clarithromycin, Ketoconazol), da diese Medikamente die Exposition gegenüber Naloxegol signifikant erhöhen können, was zu Opioidentzugssymptomen wie Hyperhidrose, Schüttelfrost, Durchfall, Bauchschmerzen, Angstzuständen, Reizbarkeit und Gähnen führen kann.
• Patienten, bei denen eine bekannte schwerwiegende oder schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf MOVANTIK oder einen seiner Hilfsstoffe aufgetreten ist.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Opioid-Zurückzug

Cluster von Symptomen im Einklang mit dem Opioidentzug, einschließlich Hyperhidrose, Schüttelfrost, Durchfall, Bauchschmerzen, Angst, Reizbarkeit, Bei mit MOVANTIK behandelten Patienten ist ein Gähnen aufgetreten. Zusätzlich, Bei Patienten, die Methadon als Therapie für ihren Schmerzzustand erhielten, wurde in klinischen Studien eine höhere Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise mit einem Opioidentzug zusammenhängen als bei Patienten, die andere Opioide erhielten. Patienten mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen Opioid-Entzug oder eine verringerte Analgesie. Berücksichtigen Sie das allgemeine Risiko-Nutzen-Profil bei der Anwendung von MOVANTIK bei solchen Patienten. Überwachung auf Symptome des Opioidentzugs bei solchen Patienten.

Schwere Bauchschmerzen und / oder Durchfall

Es wurden Berichte über starke Bauchschmerzen und / oder Durchfall gemeldet, von denen einige zu einem Krankenhausaufenthalt führten. Die meisten Fälle von starken Bauchschmerzen wurden bei Patienten berichtet, die die 25-mg-Dosis einnahmen. Die Symptome traten im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Beginn von MOVANTIK auf. Überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung von Bauchschmerzen und / oder Durchfall mit MOVANTIK und brechen Sie die Therapie ab, wenn schwere Symptome auftreten. Erwägen Sie gegebenenfalls, MOVANTIK einmal täglich mit 12,5 mg neu zu starten.

Gastrointestinale Perforation

Fälle von gastrointestinaler Perforation wurden unter Verwendung eines anderen peripher wirkenden Opioidantagonisten bei Patienten mit Zuständen berichtet, die mit einer lokalisierten oder diffusen Verringerung der strukturellen Integrität in der Wand des Magen-Darm-Trakts verbunden sein können (z., Magengeschwürkrankheit, Ogilvie-Syndrom, Divertikelerkrankung, infiltrative Malignome des Magen-Darm-Trakts oder Peritonealmetastasen). Berücksichtigen Sie das allgemeine Risiko-Nutzen-Profil bei der Anwendung von MOVANTIK bei Patienten mit diesen Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die zu einer beeinträchtigten Integrität der Magen-Darm-Traktwand führen können (z.Morbus Crohn). Überwachung auf die Entwicklung schwerer, anhaltender oder sich verschlimmernder Bauchschmerzen; Absetzen von MOVANTIK bei Patienten, die dieses Symptom entwickeln.

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).

Verwaltung

Weisen Sie die Patienten an:

• Unterbrechen Sie die gesamte abführende Erhaltungstherapie vor Beginn der MOVANTIK. Abführmittel können nach Bedarf verwendet werden, wenn nach drei Tagen eine suboptimale Reaktion auf MOVANTIK vorliegt.
• Nehmen Sie MOVANTIK mindestens 1 Stunde vor der ersten Mahlzeit des Tages oder 2 Stunden nach der Mahlzeit auf leeren Magen ein.
• Unterbrechen Sie MOVANTIK, wenn die Behandlung mit dem Opioid-Schmerzmittel ebenfalls abgebrochen wird.
• Vermeiden Sie den Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft während der Behandlung mit MOVANTIK
• Informieren Sie ihren Arzt, wenn das Opioid-Schmerzmittel abgesetzt wird.
• Informieren Sie ihren Arzt, wenn er MOVANTIK nicht tolerieren kann, sodass eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden kann.
• Wenn Patienten die MOVANTIK-Tablette nicht ganz schlucken können, Die Tablette kann zu einem Pulver zerkleinert und mit gemischt werden Wasser und oral oder über ein nasogastrisches (NG) Rohr verabreicht, wie im Medikationshandbuch beschrieben.

Arzneimittelwechselwirkungen

Weisen Sie die Patienten an, ihrem Arzt mitzuteilen, wann sie mit der Einnahme von Begleitmedikamenten beginnen oder diese abbrechen. Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.Clarithromycin, Ketoconazol) sind mit MOVANTIK kontraindiziert, und andere CYP3A4-Enzymmodulationsmittel können die MOVANTIK-Exposition verändern.

Opioid-Zurückzug

Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Einnahme von MOVANTIK Symptome wie Opioidentzug auftreten können, einschließlich Schwitzen, Schüttelfrost, Durchfall, Bauchschmerzen, Angstzustände, Reizbarkeit und Gähnen. Informieren Sie Patienten, die Methadon als Therapie für ihren Schmerzzustand einnehmen, darüber, dass sie möglicherweise eher gastrointestinale Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen und Durchfall haben, die mit einem Opioidentzug zusammenhängen können, als Patienten, die andere Opioide erhalten.

Schwere Bauchschmerzen und / oder Durchfall

Informieren Sie die Patienten, dass nach Beginn der Behandlung Symptome auftreten können. Der Patient sollte MOVANTIK absetzen und sich an seinen Arzt wenden, wenn er starke Bauchschmerzen und / oder Durchfall entwickelt.

Gastrointestinale Perforation

Weisen Sie die Patienten an, MOVANTIK abzusetzen, und suchen Sie umgehend einen Arzt auf, wenn sie ungewöhnlich starke, anhaltende oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen entwickeln.

Schwangerschaft

Weibchen des Fortpflanzungspotentials, die schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, darauf hinweisen, dass die Anwendung von MOVANTIK während der Schwangerschaft aufgrund der unentwickelten Blut-Hirn-Schranke zu einem Opioid-Entzug bei einem Fötus führen kann.

Krankenpflege

Beraten Sie Frauen, die während der Behandlung mit MOVANTIK stillen, aufgrund des Potenzials eines Opioidentzugs bei stillenden Säuglingen.

MOVANTIK ist eine eingetragene Marke der AstraZeneca-Unternehmensgruppe.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen war Naloxegol bei oralen Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag bei Männern und 160 mg / kg / Tag bei Frauen (43- und 27-fache der menschlichen AUC bei maximal) nicht tumorigen empfohlene menschliche Dosis für männliche bzw. weibliche Mäuse). In einer Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurde Naloxegol mindestens 93 Wochen lang in Dosen von 40, 120 und 400 mg / kg / Tag oral verabreicht. Naloxegol verursachte bei weiblichen Ratten keinen Anstieg der Tumoren. Bei männlichen Ratten wurde ein Anstieg der interstitiellen (Leydig) Zelladenome in Hoden bei 400 mg / kg / Tag beobachtet (818-fache der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis). Das nicht beobachtete Effektniveau für eine erhöhte Tumorinzidenz betrug 120 mg / kg / Tag bei Männern und 400 mg / kg / Tag bei weiblichen Ratten (246- und 1030-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Höchstdosis für Männer bzw. weibliche Ratten). . Die Leydig-Zellneoplasmen bei Ratten gelten als unwahrscheinlich für den Menschen relevant.

Mutagenese

Naloxegol war in der nicht genotoxisch in vitro bakterieller Reverse Mutation (Ames) Assay, Mauslymphom TK^+/-Mutationstest oder der in vivo Maus-Mikronukleus-Assay.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurde festgestellt, dass Naloxegol bei männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder die Fortpflanzungsleistung hat (mehr als das 1000-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit MOVANTIK bei schwangeren Frauen. Die Anwendung von MOVANTIK während der Schwangerschaft kann aufgrund der unreifen Gehirnbarriere des fetalen Blutes einen Opioidentzug bei einem Fötus auslösen. Nach Verabreichung von Naloxegol bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zum 1452-fachen der menschlichen AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. Nach Verabreichung von Naloxegol bei trächtigen Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zum 409-fachen der menschlichen AUC bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. MOVANTIK sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Tierdaten

Orale Verabreichung von bis zu 750 mg / kg / Tag Naloxegol bei Ratten (1452-fache AUC beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen) und 450 mg / kg / Tag Naloxegol bei Kaninchen (409-fache AUC beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen) Während der Organogenese hatte dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Die orale Verabreichung von bis zu 500 mg / kg / Tag bei Ratten (195-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche) während des Zeitraums der Organogenese durch Laktation führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Geburt oder die Nachkommenschaft.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob MOVANTIK in der Muttermilch enthalten ist. Naloxegol ist jedoch in Rattenmilch enthalten und wird in stillenden Rattenwelpen absorbiert. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich des Entzugs von Opioiden, bei stillenden Säuglingen sollte beschlossen werden, die Pflege abzubrechen oder das Medikament abzubrechen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MOVANTIK wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien mit MOVANTIK waren 11% 65 und älter, während 2% 75 und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Die MOVANTIK-Exposition war bei älteren gesunden japanischen Probanden im Vergleich zu jungen Probanden höher. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Einige Probanden mit Kreatinin-Clearance-Werten (CLcr) <60 ml / Minute (d. H.Es wurde gezeigt, dass eine mittelschwere, schwere oder Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine deutlich höhere systemische Exposition von Naloxegol aufweist. Der Grund für diese hohen Expositionen wird nicht verstanden. Da das Risiko von Nebenwirkungen jedoch mit systemischer Exposition zunimmt, wird eine niedrigere Anfangsdosis von 12,5 mg einmal täglich empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol wurde nicht bewertet. Vermeiden Sie die Anwendung von MOVANTIK bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, da die Dosierung bei diesen Patienten nicht bestimmt wurde. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von MOVANTIK mit moderaten CYP3A4-Inhibitor-Medikamenten (z.Diltiazem, Erythromycin, Verapamil). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, reduzieren Sie die MOVANTIK-Dosierung einmal täglich auf 12,5 mg und überwachen Sie Nebenwirkungen.

WIE LIEFERT

Dosierungsformen und Stärken

MOVANTIK (Naloxegol) ist in zwei Stärken erhältlich:

• Tabletten: 12,5 mg als lila, oval, bikonvex, filmbeschichtet, auf der einen Seite mit „nGL“ und auf der anderen Seite mit „12,5“ versehen.
• Tabletten: 25 mg als lila, oval, bikonvex, filmbeschichtet, auf der einen Seite mit „nGL“ und auf der anderen Seite mit „25“ versehen.

Lagerung und Handhabung

MOVANTIK (Naloxegol) Tabletten werden geliefert als:

• NDC 0310-1969-30: 12,5 mg, Flasche mit 30 Tabletten
• NDC 0310-1969-90: 12,5 mg, Flasche mit 90 Tabletten
• NDC 0310-1969-39: 12,5 mg, Blisterkarton mit Einheitsdosis von 100 Tabletten (nur für HUD)
• NDC 0310-1970-30: 25 mg, Flasche mit 30 Tabletten
• NDC 0310-1970-90: 25 mg, Flasche mit 90 Tabletten
• NDC 0310-1970-39: 25 mg, Blisterkarton mit Einheitsdosis von 100 Tabletten (nur für HUD)

Lagerung

Lagern Sie MOVANTIK bei 20-25 ° C. Ausflüge bis 15-30 ° C (59-86 ° F) erlaubt.

Verteilt von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Überarbeitet: August 2017

SEITENWIRKUNGEN

Zu den schwerwiegenden und wichtigen Nebenwirkungen, die an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben werden, gehören:

• Opioid Rückzug
• Starke Bauchschmerzen und / oder Durchfall
• Gastrointestinale Perforation

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber MOVANTIK bei 1497 Patienten in klinischen Studien wider, darunter 537 Patienten, die länger als sechs Monate exponiert waren, und 320 Patienten, die 12 Monate lang exponiert waren.

Die in Tabelle 1 beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien 1 und 2) bei Patienten mit OIC und nicht krebsbedingten Schmerzen. Studie 3 (n = 302) war eine Sicherheitsverlängerungsstudie, mit der Patienten aus Studie 1 die gleiche geblendete Behandlung weitere 12 Wochen fortsetzen konnten. Die Sicherheitsdaten für Patienten in Studie 3 ähneln denen in Tabelle 1. Studie 4 (n = 844) war eine Phase-3-52-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte Parallelgruppen-, Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von Naloxegol im Vergleich zur üblichen Pflegebehandlung für OIC (wie vom Prüfer bestimmt und ausgeschlossen) periphere Opioidantagonisten) bei Patienten mit nicht krebsbedingten Schmerzen. Die in Studie 4 eingeschriebene Bevölkerung war ähnlich wie die anderen Studien. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 2: 1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 25 mg Naloxegol oder eine übliche Pflegebehandlung für OIC. Die am häufigsten verwendeten Abführmittel in der üblichen Pflegegruppe waren Rektalstimulanzien (z.Bisacodyl), orale Stimulanzien (z., Senna) und orale Osmotik (z., Makrogol, Magnesium). Die Sicherheitsdaten für Patienten in Studie 4 ähneln denen in Tabelle 1.

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen in gepoolten Studien 1 und 2 aufgeführt, die bei ≥ 3% der Patienten auftreten, die MOVANTIK 12,5 mg oder 25 mg erhalten, und zwar in einer Inzidenz, die größer als Placebo ist.

Tabelle 1. Nebenwirkungen * bei Patienten mit OIC- und nicht krebsbedingten Schmerzen (Studien 1 und 2)

Opioid-Zurückzug

Möglicher Opioidentzug, definiert als mindestens drei Nebenwirkungen, die möglicherweise mit einem Opioidentzug zusammenhängen und am selben Tag auftraten und nicht alle mit dem Magen-Darm-System zusammenhängen, trat in weniger als 1% auf (1/444) von Placebo-Probanden, 1% (5/441) Erhalt von MOVANTIK 12,5 mg, und 3% (14/446) Erhalt von MOVANTIK 25 mg in den Studien 1 und 2 unabhängig von der Behandlung mit Opioid bei Erhaltung. Zu den Symptomen gehörten unter anderem Hyperhidrose, Schüttelfrost, Durchfall, Bauchschmerzen, Angstzustände, Reizbarkeit und Gähnen. Bei Patienten, die Methadon als Therapie für ihren Schmerzzustand erhielten, wurde in den Studien 1 und 2 eine höhere Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen beobachtet als bei Patienten, die andere Opioide erhielten [39% (7/18) vs. 26% (110/423) in der 12,5-mg-Gruppe; 75% (24/32) vs. 34% (142/414) in der 25-mg-Gruppe].

Drogeninteraktionen

Auswirkungen anderer Medikamente auf MOVANTIK

Tabelle 2 zeigt die Auswirkungen anderer Medikamente auf MOVANTIK

Tabelle 2. Auswirkungen anderer Medikamente auf MOVANTIK

Schwangerschaftskategorie C

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit MOVANTIK bei schwangeren Frauen. Die Anwendung von MOVANTIK während der Schwangerschaft kann aufgrund der unreifen Gehirnbarriere des fetalen Blutes einen Opioidentzug bei einem Fötus auslösen. Nach Verabreichung von Naloxegol bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zum 1452-fachen der menschlichen AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. Nach Verabreichung von Naloxegol bei trächtigen Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen bis zum 409-fachen der menschlichen AUC bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. MOVANTIK sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Tierdaten

Orale Verabreichung von bis zu 750 mg / kg / Tag Naloxegol bei Ratten (1452-fache AUC beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen) und 450 mg / kg / Tag Naloxegol bei Kaninchen (409-fache AUC beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen) Während der Organogenese hatte dies keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Die orale Verabreichung von bis zu 500 mg / kg / Tag bei Ratten (195-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche) während des Zeitraums der Organogenese durch Laktation führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Geburt oder die Nachkommenschaft.

Zu den schwerwiegenden und wichtigen Nebenwirkungen, die an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben werden, gehören:

• Opioid Rückzug
• Starke Bauchschmerzen und / oder Durchfall
• Gastrointestinale Perforation

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber MOVANTIK bei 1497 Patienten in klinischen Studien wider, darunter 537 Patienten, die länger als sechs Monate exponiert waren, und 320 Patienten, die 12 Monate lang exponiert waren.

Die in Tabelle 1 beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien 1 und 2) bei Patienten mit OIC und nicht krebsbedingten Schmerzen. Studie 3 (n = 302) war eine Sicherheitsverlängerungsstudie, mit der Patienten aus Studie 1 die gleiche geblendete Behandlung weitere 12 Wochen fortsetzen konnten. Die Sicherheitsdaten für Patienten in Studie 3 ähneln denen in Tabelle 1. Studie 4 (n = 844) war eine Phase-3-52-wöchige, multizentrische, offene, randomisierte Parallelgruppen-, Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von Naloxegol im Vergleich zur üblichen Pflegebehandlung für OIC (wie vom Prüfer bestimmt und ausgeschlossen) periphere Opioidantagonisten) bei Patienten mit nicht krebsbedingten Schmerzen. Die in Studie 4 eingeschriebene Bevölkerung war ähnlich wie die anderen Studien. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 2: 1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 25 mg Naloxegol oder eine übliche Pflegebehandlung für OIC. Die am häufigsten verwendeten Abführmittel in der üblichen Pflegegruppe waren Rektalstimulanzien (z.Bisacodyl), orale Stimulanzien (z., Senna) und orale Osmotik (z., Makrogol, Magnesium). Die Sicherheitsdaten für Patienten in Studie 4 ähneln denen in Tabelle 1.

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen in gepoolten Studien 1 und 2 aufgeführt, die bei ≥ 3% der Patienten auftreten, die MOVANTIK 12,5 mg oder 25 mg erhalten, und zwar in einer Inzidenz, die größer als Placebo ist.

Tabelle 1. Nebenwirkungen * bei Patienten mit OIC- und nicht krebsbedingten Schmerzen (Studien 1 und 2)

Opioid-Zurückzug

Möglicher Opioidentzug, definiert als mindestens drei Nebenwirkungen, die möglicherweise mit einem Opioidentzug zusammenhängen und am selben Tag auftraten und nicht alle mit dem Magen-Darm-System zusammenhängen, trat in weniger als 1% auf (1/444) von Placebo-Probanden, 1% (5/441) Erhalt von MOVANTIK 12,5 mg, und 3% (14/446) Erhalt von MOVANTIK 25 mg in den Studien 1 und 2 unabhängig von der Behandlung mit Opioid bei Erhaltung. Zu den Symptomen gehörten unter anderem Hyperhidrose, Schüttelfrost, Durchfall, Bauchschmerzen, Angstzustände, Reizbarkeit und Gähnen. Bei Patienten, die Methadon als Therapie für ihren Schmerzzustand erhielten, wurde in den Studien 1 und 2 eine höhere Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen beobachtet als bei Patienten, die andere Opioide erhielten [39% (7/18) vs. 26% (110/423) in der 12,5-mg-Gruppe; 75% (24/32) vs. 34% (142/414) in der 25-mg-Gruppe].

In einer klinischen Studie an Patienten mit OIC war eine Tagesdosis von 50 mg (doppelt so viel wie die empfohlene Dosierung), die über 4 Wochen verabreicht wurde, mit einer erhöhten Inzidenz von GI-Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Durchfall und Übelkeit verbunden. Diese Nebenwirkungen traten häufig innerhalb von 1-2 Tagen nach der Dosierung auf.

Für Naloxegol ist kein Gegenmittel bekannt. In einer klinischen Studie bei Patienten mit Nierenversagen wurde festgestellt, dass die Dialyse als Eliminationsmittel unwirksam ist.

Wenn ein Patient, der sich einer Opioidtherapie unterzieht, eine Überdosis Naloxegol erhält, sollte der Patient engmaschig auf mögliche Hinweise auf Opioidentzugssymptome wie Schüttelfrost, Rhinorrhoe, Diaphorese oder Umkehrung der zentralen analgetischen Wirkung überwacht werden. Grundbehandlung zum Grad der Opioidentzugssymptome, einschließlich Änderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz, sowie zur Notwendigkeit einer Analgesie.

Die Verwendung von Opioiden führt zu einer Verlangsamung der Magen-Darm-Motilität und des Transits. Der Antagonismus von gastrointestinalen Mu-Opioid-Rezeptoren durch Naloxegol hemmt die durch Opioide induzierte Verzögerung der gastrointestinalen Transitzeit.

Wirkung auf die Herzrepolarisation

In einer randomisierten, doppelblinden, 4-Wege-Überkreuzungsstudie mit Moxifloxacin als Positivkontrolle hatten eine einzelne therapeutische Dosis von 25 mg oder eine Dosis von 150 mg (6-fache der empfohlenen Höchstdosis) von Naloxegol keine Wirkung auf das QTc-Intervall im Vergleich zu Placebo. Die Veränderungen der Herzfrequenz-, RR-, PR- und QRS-EKG-Intervalle waren zwischen Placebo und Naloxegol 25 oder 150 mg ähnlich.

Expositionsreaktionsanalyse

Die Expositions-Antwort-Analyse für unerwünschte Ereignisse zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit von Bauchschmerzen mit zunehmender Naloxegol-Exposition über den Dosisbereich von 12,5 mg bis 25 mg einmal täglich zunahm. Die Expositions-Antwort-Analyse auf Wirksamkeit, die unter Verwendung der Definition des Ansprechens in den klinischen Studien durchgeführt wurde, zeigte, dass das Ansprechen über diesen Dosisbereich ähnlich war.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird MOVANTIK mit Spitzenkonzentrationen (Cmax) absorbiert, die nach weniger als 2 Stunden erreicht werden. Bei der Mehrzahl der Probanden wurde ungefähr 0,4 bis 3 Stunden nach dem ersten Peak ein sekundärer Plasmakonzentrationspeak von Naloxegol beobachtet. Über den gesamten Bereich der bewerteten Dosen nahmen die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) dosisproportional oder fast dosisproportional zu. Die Akkumulation war nach mehreren täglichen Dosen von Naloxegol minimal.

MOVANTIK als zerkleinerte Tablette in Wasser gemischt, oral verabreicht oder durch einen nasogastrischen Schlauch in den Magen verabreicht, liefert systemische Naloxegolkonzentrationen, die mit der gesamten Tablette vergleichbar sind, mit einem mittleren tmax von 0,75 und 1,5 Stunden (Bereich 0,25 bis 5 Stunden) für die oral verabreichte zerkleinerte Tablette und die über Nasogastric gegebene zerkleinerte Tablette (NG) Rohr, beziehungsweise.

Lebensmitteleffekte

Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Naloxegolaufnahme. Die Cmax und AUC waren um ungefähr 30% bzw. 45% erhöht. In klinischen Studien wurde Naloxegol ungefähr 1 Stunde vor der ersten Mahlzeit am Morgen auf leeren Magen verabreicht.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen während der Endphase (Vz / F) bei gesunden Probanden lag zwischen Dosierungsgruppen und Studien zwischen 968 l und 2140 l. Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol beim Menschen war gering (~ 4,2%).

Stoffwechsel

Naloxegol wird hauptsächlich durch das CYP3A-Enzymsystem metabolisiert. In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden insgesamt 6 Metaboliten in Plasma, Urin und Kot identifiziert. Diese Metaboliten wurden durch N-Dealkylierung, Odemethylierung, Oxidation und teilweisen Verlust der PEG-Kette gebildet. Daten zum menschlichen Stoffwechsel deuten auf das Fehlen von Hauptmetaboliten hin. Die Aktivität der Metaboliten am Opioidrezeptor wurde nicht bestimmt.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Naloxegol wurden 68% und 16% der verabreichten Gesamtdosis im Kot bzw. Urin zurückgewonnen. Das im Urin ausgeschiedene elterliche Naloxegol machte weniger als 6% der gesamten verabreichten Dosis aus. Ungefähr 16% der Radioaktivität im Kot wurden als unverändertes Naloxegol festgestellt, während der Rest Metaboliten zugeschrieben wurde. Somit ist die renale Ausscheidung ein kleiner Clearance-Weg für Naloxegol. In einer klinischen pharmakologischen Studie lag die Halbwertszeit von Naloxegol in therapeutischen Dosen zwischen 6 und 11 Stunden.