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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 16.03.2022
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Hua Pu Le ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer oder beschleunigter phasenchronischer myeloischer Leukämie (CML) mit Resistenz und / oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) indiziert.
Induktionsplan
Der empfohlene Startplan für die Induktion beträgt 1,25 mg / m², die an 14 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage über einen Zyklus von 28 Tagen zweimal täglich subkutan verabreicht werden. Die Zyklen sollten alle 28 Tage wiederholt werden, bis die Patienten eine hämatologische Reaktion erreichen.
Wartungsdosierung
Der empfohlene Wartungsplan beträgt 1,25 mg / m², die an 7 aufeinanderfolgenden Tagen alle 28 Tage über einen Zyklus von 28 Tagen subkutan verabreicht werden. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange die Patienten klinisch von der Therapie profitieren.
Dosisanpassungen und -änderungen
Hämatologische Toxizität
Hua Pu Le-Behandlungszyklen können verzögert und / oder die Anzahl der Dosierungstage während des Zyklus für hämatologische Toxizitäten reduziert werden (z. Neutropenie, Thrombozytopenie).
Während der Induktions- und anfänglichen Erhaltungszyklen sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild (CBCs) durchgeführt werden. Überwachen Sie nach den ersten Wartungszyklen die CBCs alle zwei Wochen oder wie klinisch angezeigt. Wenn bei einem Patienten eine Neutropenie Grad 4 (absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 0,5 x 10) auftritt9/ L) oder Thrombozytopenie Grad 3 (Thrombozytenzahl weniger als 50 x 109/ L) Verzögern Sie während eines Zyklus den Beginn des nächsten Zyklus, bis der ANC größer oder gleich 1,0 x 10 ist9/ L und Thrombozytenzahl sind größer oder gleich 50 x 109/ L. Reduzieren Sie für den nächsten Zyklus auch die Anzahl der Dosierungstage um 2 Tage (z. bis 12 oder 5 Tage).
Nicht hämatologische Toxizität
Verwalten Sie andere klinisch signifikante nicht hämatologische Toxizität symptomatisch. Unterbrechen und / oder verzögern Sie Hua Pu Le, bis die Toxizität behoben ist.
Vorsichtsmaßnahmen für Vorbereitung und Verwaltung
Hua Pu Le sollte in einer Gesundheitseinrichtung vorbereitet und von einem medizinischen Fachpersonal verwaltet werden. Omacetaxin-Mepesuccinat ist ein antineoplastisches Produkt. Befolgen Sie spezielle Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.
Rekonstituieren Sie Hua Pu Le vor der subkutanen Injektion mit einem ml 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP. Nach Zugabe des Verdünnungsmittels vorsichtig umrühren, bis eine klare Lösung erhalten ist. Das lyophilisierte Pulver sollte in weniger als einer Minute vollständig gelöst sein. Die resultierende Lösung enthält 3,5 mg / ml Hua Pu Le.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Kontakt mit der Haut vermeiden. Wenn Hua Pu Le mit der Haut in Kontakt kommt, waschen Sie den betroffenen Bereich sofort und gründlich mit Wasser und Seife.
Verwenden Sie Hua Pu Le innerhalb von 12 Stunden nach der Rekonstitution, wenn Sie bei Raumtemperatur gelagert werden, und innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution, wenn Sie bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gelagert werden. Schützen Sie rekonstituierte Lösungen vor Licht. Nach der Verabreichung sollte nicht verwendete Lösung ordnungsgemäß entsorgt werden1.
Keiner.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression
In unkontrollierten Studien mit Hua Pu Le traten bei Patienten mit chronischer Phasen- und beschleunigter CML-Phase NCI CTC (Version 3.0) Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (85%, 88%), Neutropenie (81%, 71%) und Anämie (62%) auf 80%). Todesfälle im Zusammenhang mit Myelosuppression traten bei 3% der Patienten in der Sicherheitspopulation auf (N = 163). Patienten mit Neutropenie haben ein erhöhtes Infektionsrisiko und sollten häufig überwacht und angewiesen werden, einen Arzt zu kontaktieren, wenn sie Symptome einer Infektion oder eines Fiebers haben. Überwachen Sie das vollständige Blutbild wöchentlich während der Induktions- und anfänglichen Erhaltungszyklen und alle zwei Wochen während späterer Erhaltungszyklen, wie klinisch angezeigt. In klinischen Studien war die Myelosuppression im Allgemeinen reversibel und wurde normalerweise durch Verzögerung des nächsten Zyklus und / oder Verkürzung der Behandlungstage mit Hua Pu Le behandelt.
Blutung
Hua Pu Le verursacht eine schwere Thrombozytopenie, die das Blutungsrisiko erhöht. In klinischen Studien mit CP- und AP-CML-Patienten wurde eine hohe Inzidenz von Thrombozytopenie 3. und 4. Grades (85% bzw. 88%) beobachtet. Todesfälle durch Gehirnblutungen traten bei 2% der mit Hua Pu Le behandelten Patienten in der Sicherheitspopulation auf. Bei 2% der Patienten in derselben Population traten schwere, nicht tödliche gastrointestinale Blutungen auf. Die meisten Blutungsereignisse waren mit schwerer Thrombozytopenie verbunden. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl im Rahmen der empfohlenen CBC-Überwachung. Vermeiden Sie Antikoagulanzien, Aspirin und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), wenn die Thrombozytenzahl weniger als 50.000 / μl beträgt, da sie das Blutungsrisiko erhöhen können.
Hyperglykämie
Hua Pu Le kann eine Glukoseintoleranz induzieren. Hyperglykämie 3. oder 4. Grades wurde bei 11% der Patienten in der Sicherheitspopulation berichtet. Hyperosmolare nicht ketotische Hyperglykämie trat bei 1 mit Hua Pu Le behandelten Patienten in der Sicherheitspopulation auf. Überwachen Sie häufig den Blutzuckerspiegel, insbesondere bei Patienten mit Diabetes oder Risikofaktoren für Diabetes. Vermeiden Sie Hua Pu Le bei Patienten mit schlecht kontrolliertem Diabetes mellitus, bis eine gute Blutzuckerkontrolle festgestellt wurde.
Embryo-Fetal-Toxizität
Hua Pu Le kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Omacetaxin-Mepesuccinat verursachte bei Tieren einen embryo-fetalen Tod. Frauen mit Fortpflanzungspotential sollten es vermeiden, schwanger zu werden, während sie mit Hua Pu Le behandelt werden. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Hua Pu Le bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit Omacetaxin-Mepesuccinat wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Omacetaxin-Mepesuccinat war in einem chromosomalen In-vitro-Aberrationstestsystem in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) genotoxisch, war jedoch beim Testen in einem nicht mutagen in vitro Bakterienzelltest (Ames-Test), der mit einem In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay keine genetischen Schäden induzierte. Hua Pu Le kann die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Studien an Mäusen zeigten nachteilige Auswirkungen auf männliche Fortpflanzungsorgane. In der höchsten Dosisgruppe (2,33 mg / kg / Tag reduziert auf 1,67 mg / kg / Tag; 7 bis 5 mg / m² / Tag) wurde nach subkutaner Injektion eine bilaterale Degeneration des Samenkanalepithels in Hoden und Hypospermie / Aspermie in den Nebenhoden berichtet von Omacetaxin-Mepesuccinat für sechs Zyklen über sechs Monate. Die in den Mäusen verwendeten Dosen betrugen ungefähr das Zwei- bis Dreifache der klinischen Dosis (2,5 mg / m² / Tag), basierend auf der Körperoberfläche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und der Ergebnisse von Tierversuchen kann Hua Pu Le bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie wurden trächtigen Mäusen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen von 0,21 oder 0,41 mg / kg / Tag subkutan Omacetaxin-Mepesuccinat verabreicht. Zu den arzneimittelbedingten Nebenwirkungen gehörten der embryonale Tod, eine Zunahme nicht verheirateter Knochen / eine verringerte Knochenbeseitigung und ein verringertes Körpergewicht des Fötus. Die fetale Toxizität trat bei Dosen von 0,41 mg / kg (1,23 mg / m²) auf, was ungefähr der Hälfte der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf der Basis der Körperoberfläche entspricht.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Omacetaxin-Mepesuccinat in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hua Pu Le bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
In der chronischen und beschleunigten Phase waren 23 (30%) und 16 (46%) Patienten ≥ 65 Jahre alt. Für die Altersuntergruppen von <65 Jahren und ≥ 65 Jahren gab es Unterschiede zwischen den Untergruppen, wobei bei jüngeren Patienten mit CP-CML höhere Raten der wichtigsten zytogenetischen Reaktionen (MCyRs) im Vergleich zu älteren Patienten (23% vs. 9%) und höhere Raten der wichtigsten hämatologischen Reaktionen (MaHRs) bei älteren Patienten mit AP-CML im Vergleich zu jüngeren Patienten (31% vs. 0%). Bei Patienten ≥ 65 Jahre trat mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Toxizität auf, insbesondere eine hämatologische Toxizität.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Omacetaxin-Mepesuccinat bewertet wurden.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Omacetaxin-Mepesuccinat bewertet wurden.
Wirkung des Geschlechts
Von den 76 Patienten, die in die CML-Populationseffektivitätsanalyse der chronischen Phase einbezogen wurden, waren 47 (62%) der Patienten Männer und 29 (38%) Frauen. Bei Patienten mit chronischer CML-Phase war die MCyR-Rate bei Männern höher als bei Frauen (21% vs. 14%). Es wurden Unterschiede im Sicherheitsprofil von Omacetaxin-Mepesuccinat bei Männern und Frauen mit chronischer CML-Phase festgestellt, obwohl die geringe Anzahl von Patienten in jeder Gruppe eine endgültige Beurteilung verhindert. In der beschleunigten Phasenuntergruppe gab es unzureichende Patientenzahlen, um Schlussfolgerungen hinsichtlich eines geschlechtsspezifischen Effekts auf die Wirksamkeit zu ziehen.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Hua Pu Le in Verbindung gebracht und in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert.
- Myelosuppression
- Blutung
- Hyperglykämie
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Sicherheitsdaten für Hua Pu Le stammen aus 3 klinischen Studien, an denen insgesamt 163 erwachsene Patienten mit TKI-resistenter und / oder intoleranter chronischer Phase teilnahmen (N = 108) und beschleunigte Phase (N = 55) CML. Alle Patienten wurden mit einer anfänglichen Induktionstherapie behandelt, die aus einer Dosis von 1,25 mg / m² bestand, die alle 28 Tage an 14 aufeinanderfolgenden Tagen zweimal täglich subkutan verabreicht wurde (Induktionszyklus). Die ansprechenden Patienten wurden dann alle 28 Tage an 7 aufeinanderfolgenden Tagen mit der gleichen Dosis und einem zweimal täglichen Zeitplan behandelt (Wartungszyklus).
Erfahrung in klinischen Studien
Chronische Phase CML
Die mittlere Expositionsdauer für die 108 Patienten mit chronischer CML-Phase betrug 7,4 Monate (Bereich 0 bis 43 Monate). Die mittleren Gesamtexpositionszyklen betrugen 6 (Bereich 1 bis 41), und die mediane Gesamtdosis, die während der Studien abgegeben wurde, betrug 131 mg / m² (Bereich 1,2 bis 678). Bei den Patienten mit chronischer CML-Phase erhielten 87% während Zyklus 1 eine 14-tägige Behandlung. In den Zyklen 2 und 3 verringerte sich der Prozentsatz der Patienten, die 14 Tage Behandlung erhielten, auf 42% bzw. 16%. Von den 91 Patienten, die mindestens 2 Behandlungszyklen erhielten, hatten 79 (87%) während der Studien mindestens 1 Zyklusverzögerung. Die mittlere Anzahl von Tagen mit Zyklusverzögerungen war für Zyklus 2 (17 Tage) und Zyklus 3 (25 Tage) am größten, wenn mehr Patienten Induktionszyklen erhielten. Nebenwirkungen wurden bei 99% der Patienten mit chronischer CML-Phase berichtet. Insgesamt 18% der Patienten hatten Nebenwirkungen, die zum Entzug führten. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Panzytopenie, Thrombozytopenie und erhöhte Alaninaminotransferase (jeweils 2%). Insgesamt 87% der Patienten berichteten über mindestens 1 Behandlung Grad 3 oder Grad 4, bei der Nebenwirkungen auftreten (Tabelle 1).
Tabelle 1: Unerwünschte Reaktionena bei mindestens 10% der Patienten (chronische myeloische Leukämie - chronische Phase)
Nebenwirkungen | Anzahl (%) der Patienten (N = 108) | |
Alle Reaktionen | Reaktionen 3. oder 4. Grades | |
Patienten mit mindestens 1 häufig auftretenden Nebenwirkung | 107 (99) | 94 (87) |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | ||
Thrombozytopenie | 82 (76) | 73 (68) |
Anämie | 66 (61) | 39 (36) |
Neutropenie | 57 (53) | 51 (47) |
Lymphopenie | 18 (17) | 17 (16) |
Knochenmarkversagen | 11 (10) | 11 (10) |
Fieberneutropenie | 11 (10) | 11 (10) |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 44 (41) | 1 (1) |
Übelkeit | 38 (35) | 1 (1) |
Verstopfung | 15 (14) | 0 |
Bauchschmerzen / Bauchschmerzen | 25 (23) | 0 |
Erbrechen | 13 (12) | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||
Müdigkeit | 31 (29) | 5 (5) |
Pyrexie | 27 (25) | 1 (1) |
Asthenie | 25 (23) | 1 (1) |
Ödem Peripherie | 17 (16) | 0 |
Reaktionen an der Infusions- und Injektionsstelle b | 38 (35) | 0 |
Infektionen und Befallc | 52 (48) | 12 (11) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Magersucht | 11 (10) | 1 (1) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Arthralgie | 20 (19) | 1 (1) |
Schmerz in der Extremität | 14 (13) | 1 (1) |
Rückenschmerzen | 13 (12) | 2 (2) |
Myalgie | 12 (11) | 1 (1) |
Störungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerzen | 22 (20) | 1 (1) |
Psychiatrische Störungen | ||
Schlaflosigkeit | 13 (12) | 1 (1) |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||
Husten | 17 (16) | 1 (1) |
Nasenbluten | 18 (17) | 1 (1) |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | ||
Alopezie | 16 (15) | 0 |
Hautausschlag | 12 (11) | 0 |
a Trat in der Zeit zwischen der ersten Dosis und 30 Tage nach der letzten Dosis auf. bBeinhaltet infusionsbedingte Reaktionen, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Blutungen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Vergiftung an der Injektionsstelle, Reizung der Injektionsstelle, Masse an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle und Reaktion an der Injektionsstelle. c Die Infektion umfasst Bakterien, Viren, Pilze und nicht spezifizierte. |
Bei 51% der Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten berichtet wurden, waren Knochenmarkversagen und Thrombozytopenie (jeweils 10%) sowie fieberhafte Neutropenie (6%). Bei 8% der Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen von Infektionen berichtet. Während der Studie traten Todesfälle bei fünf (5%) Patienten mit CP CML auf. Zwei Patienten starben an einer Gehirnblutung, einer an einem Versagen mehrerer Organe, einer an einer Krankheit und einer an unbekannten Ursachen.
Beschleunigte Phase CML
Die mittleren Gesamtexpositionszyklen betrugen 2 (Bereich 1 bis 29), und die mittlere Gesamtdosis, die während der Studien abgegeben wurde, betrug 70 mg / m². Die mittlere Expositionsdauer für die 55 Patienten mit beschleunigter CML-Phase betrug 1,9 Monate (Bereich 0 bis 30 Monate). Von den Patienten mit beschleunigter CML-Phase erhielten 86% während Zyklus 1 eine 14-tägige Behandlung. In den Zyklen 2 und 3 verringerte sich der Prozentsatz der Patienten, die 14 Tage Behandlung erhielten, auf 55% bzw. 44%. Von den 40 Patienten, die mindestens 2 Behandlungszyklen erhielten, hatten 27 (68%) während der Studien mindestens 1 Zyklusverzögerung. Die mittlere Anzahl von Tagen mit Zyklusverzögerungen war für Zyklus 3 (31 Tage) und Zyklus 8 (36 Tage) am größten. Nebenwirkungen unabhängig von der Zuordnung des Prüfers wurden bei 100% der Patienten mit beschleunigter CML-Phase berichtet. Insgesamt 33% der Patienten hatten Nebenwirkungen, die zum Entzug führten. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, die zum Entzug führten, waren Leukozytose (6%) und Thrombozytopenie (4%). Insgesamt 84% der Patienten berichteten über eine Behandlung mit mindestens 1. Grades 3 oder 4 (Tabelle 2).
Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionena bei mindestens 10% der Patienten (chronische myeloische Leukämie - beschleunigte Phase)
Nebenwirkungen | Anzahl (%) der Patienten (N = 55) | |
Alle Reaktionen | Reaktionen 3. oder 4. Grades | |
Patienten mit mindestens 1 häufig auftretenden Nebenwirkung | 55 (100) | 47 (86) |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | ||
Anämie | 28 (51) | 21 (38) |
Fieberneutropenie | 11 (20) | 9 (16) |
Neutropenie | 11 (20) | 10 (18) |
Thrombozytopenie | 32 (58) | 27 (49) |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 19 (35) | 4 (7) |
Übelkeit | 16 (29) | 2 (4) |
Erbrechen | 9 (16) | 1 (2) |
Bauchschmerzen / Bauchschmerzen | 9 (16) | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||
Müdigkeit | 17 (31) | 5 (9) |
Pyrexie | 16 (29) | 1 (2) |
Asthenie | 13 (24) | 1 (2) |
Schüttelfrost | 7 (13) | 0 |
Reaktionen an der Infusions- und Injektionsstelleb | 12 (22) | 0 |
Infektionen und Befallc | 31 (56) | 11 (20) |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Magersucht | 7 (13) | 1 (2) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Schmerz in der Extremität | 6 (11) | 1 (2) |
Störungen des Nervensystems | ||
Kopfschmerzen | 7 (13) | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||
Husten | 8 (15) | 0 |
Dyspnoe | 6 (11) | 1 (2) |
Nasenbluten | 6 (11) | 1 (2) |
aTrat in der Zeit zwischen der ersten Dosis und 30 Tage nach der letzten Dosis auf. bBeinhaltet infusionsbedingte Reaktionen, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Blutungen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Vergiftung an der Injektionsstelle, Reizung der Injektionsstelle, Masse an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle und Reaktion an der Injektionsstelle. cDie Infektion umfasst Bakterien, Viren, Pilze und nicht spezifizierte. |
Bei 60% der Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten gemeldet wurden, waren fieberhafte Neutropenie (18%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (7%) und Durchfall (6%). Bei 11% der Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen von Infektionen berichtet.
Der Tod trat während der Studie bei 5 (9%) Patienten mit AP CML auf. Zwei Patienten starben an einer Gehirnblutung und drei an einer Krankheit.
Laboranomalien bei chronischer und beschleunigter CML-Phase
Laboranomalien 3./4. Grades, die bei Patienten mit chronischer und beschleunigter CML-Phase berichtet wurden, sind in Tabelle 3 beschrieben. Bei allen mit Hua Pu Le behandelten Patienten trat eine Myelosuppression auf. Fünf Patienten mit chronischer CML-Phase und 4 Patienten mit CML in der beschleunigten Phase brachen Hua Pu Le aufgrund von Panzytopenie, Thrombozytopenie, fieberhafter Neutropenie oder Knochenmarknekrose dauerhaft ab. Ein Ereignis einer hyperosmolaren nicht ketotischen Hyperglykämie wurde bei einem Patienten in der Sicherheitspopulation berichtet, und ein ähnlicher Fall wurde in der Literatur berichtet. Zwei Patienten mit chronischer CML-Phase brachen Hua Pu Le aufgrund erhöhter Transaminasen dauerhaft ab.
Tabelle 3: Laboranomalien 3/4 Grades in klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Phase und beschleunigter Phase-CML
Chronische Phase% | Beschleunigte Phase% | |
Hämatologische Parameter | ||
Hämoglobin vermindert | 62 | 80 |
Leukozyten abgestiegen | 72 | 61 |
Neutrophile vermindert | 81 | 71 |
Thrombozyten verkleinert | 85 | 88 |
Biochemieparameter | ||
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht | 6 | 2 |
Bilirubin erhöht | 9 | 6 |
Kreatinin erhöht | 9 | 16 |
Glukose erhöht | 10 | 15 |
Harnsäure erhöht | 56 | 57 |
Glukose verringert | 8 | 6 |
Zusätzliche Daten von der Sicherheitspopulation
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten in den klinischen Studien von Hua Pu Le bei Patienten mit chronischer Phase und beschleunigter CML-Phase mit einer Häufigkeit von 1% bis weniger als 10% berichtet. Innerhalb jeder Kategorie werden Nebenwirkungen nach Häufigkeit eingestuft.
Herzerkrankungen: Tachykardie, Herzklopfen, akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Arrhythmie, Bradykardie, ventrikuläre Extrasystolen.
Ohren- und Labyrinthstörungen: Ohrenschmerzen, Ohrblutung, Tinnitus. Augenerkrankungen: Katarakt, Sehstörungen, Bindehautblutung, trockenes Auge, erhöhte Tränenflussrate, Bindehautentzündung, Diplopie, Augenschmerzen, Augenlidödem.
Magen-Darm-Störungen: Stomatitis, Mundgeschwüre, Blähungen im Bauchraum, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischblutungen, aphthose Stomatitis, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden, Gastritis, gastrointestinale Blutung, Melena, Mundblutung, Mundschmerzen, Analfissur, Dysphagie, Zahnfleischschmerzen, Gingivitis.
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände: Schleimhautentzündungen, Schmerzen, Brustschmerzen, Hyperthermie, grippeähnliche Erkrankungen, Schmerzen an der Katheterstelle, allgemeines Ödem, Unwohlsein.
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit.
Verletzungen, Vergiftungen und verfahrenstechnische Komplikationen: Quetschung, Transfusionsreaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: verminderter Appetit, Diabetes mellitus, Gicht, Dehydration.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Knochenschmerzen, Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Steifheit des Bewegungsapparates, Beschwerden des Bewegungsapparates.
Störungen des Nervensystems: Schwindel, Gehirnblutung, Parästhesie, Krämpfe, Hypästhesie, Lethargie, Ischias, Brennen, Dysgeusie, Zittern.
Psychiatrische Störungen: Angstzustände, Depressionen, Unruhe, Verwirrtheit, Veränderung des mentalen Status.
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Dysurie.
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Rachen, Nagelschmerzen, verstopfte Nase, Dysphonie, produktiver Husten, Rales, Rhinorrhoe, Hämoptyse, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.
Haut- und subkutane Gewebestörungen: Erythem, Juckreiz, trockene Haut, Petechien, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Ekchymose, Purpura, Hautläsion, Hautgeschwür, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag papulös, Hautpeeling, Hauthyperpigmentierung.
Gefäßerkrankungen: Hämatom, Bluthochdruck, Hitzewallung, Hypotonie.
Ein Patient im klinischen Programm erhielt 5 Tage lang zweimal täglich eine Überdosis von 2,5 mg / m². Der Patient zeigte Magen-Darm-Erkrankungen, Zahnfleischblutungen, Alopezie und Thrombozytopenie und Neutropenie 4. Grades. Als die Behandlung mit Hua Pu Le vorübergehend unterbrochen wurde, lösten sich die gastrointestinalen Störungen und das hämorrhagische Syndrom auf, und die Neutrophilenwerte kehrten in den normalen Bereich zurück. Die Alopezie und Thrombozytopenie (Grad 1) verbesserten sich und Hua Pu Le wurde neu gestartet.
Die Dosisproportionalität von Omacetaxin-Mepesuccinat ist unbekannt. Zwischen der ersten Dosis und dem stationären Zustand wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Omacetaxin-Mepesuccinat um 90% beobachtet.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Omacetaxin-Mepesuccinat wurde nicht bestimmt. Omacetaxin-Mepesuccinat wird nach subkutaner Verabreichung absorbiert und maximale Konzentrationen werden nach ungefähr 30 Minuten erreicht.
Verteilung
Das stationäre Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) von Omacetaxin-Mepesuccinat beträgt ungefähr 141 ± 93,4 l nach subkutaner Verabreichung von 1,25 mg / m² zweimal täglich über 11 Tage. Die Plasmaproteinbindung von Omacetaxin-Mepesuccinat beträgt höchstens 50%.
Stoffwechsel
Omacetaxin-Mepesuccinat wird hauptsächlich über Plasmaesterasen mit geringem hepatischen mikrosomal oxidativem und / oder Esterase-vermitteltem Metabolismus in vitro zu 4'-DMHHT hydrolysiert.
Beseitigung
Der Hauptausscheidungsweg von Omacetaxin-Mepesuccinat ist unbekannt. Der mittlere Prozentsatz an unverändertem Omacetaxin-Mepesuccinat im Urin beträgt weniger als 15%. Die mittlere Halbwertszeit von Omacetaxin-Mepesuccinat nach subkutaner Verabreichung beträgt ungefähr 6 Stunden.