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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Erwachsene:
Frazon Melt ist indiziert zur Behandlung von übelkeit und Erbrechen, die durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie hervorgerufen werden.
Frazon Melt ist zur Vorbeugung von postoperativer übelkeit und Erbrechen (PONV) indiziert.
Zur Behandlung von etabliertem PONV wird die Verabreichung durch Injektion empfohlen.
Pädiatrische Population:
Frazon ist indiziert für die Behandlung von Chemotherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen (CINV) bei Kindern im Alter von >6 Monaten
Es wurden keine Studien zur Anwendung von oral verabreichtem ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von PONV bei Kindern im Alter von >1 Monat durchgeführt, zu diesem Zweck wird die Verabreichung durch IV-Injektion empfohlen.
- Prävention von übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit in hohem Grade emetogenic Chemotherapie, einschließlich cisplatin ≥50 mg/m2.
- Prävention von übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Kursen einer mäßig emetogenen krebschemotherapie.
- Vorbeugung von übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit Strahlentherapie bei Patienten, die entweder eine ganzkörperbestrahlung, eine einzelne hochdosierte Fraktion im abdomen oder tägliche Fraktionen im abdomen erhalten.
- Prävention von postoperativer übelkeit und / oder Erbrechen. Wie bei anderen Antiemetika wird eine routineprophylaxe nicht für Patienten empfohlen, bei denen wenig erwartet wird, dass übelkeit und/oder Erbrechen postoperativ auftreten. Bei Patienten, bei denen übelkeit und/oder Erbrechen postoperativ vermieden werden müssen, werden Frazon-Tabletten empfohlen, auch wenn die Häufigkeit von postoperativer übelkeit und / oder Erbrechen gering ist.
Erwachsene:
- Prophylaxe von akuter übelkeit und Erbrechen durch mäßig emetogene Chemotherapie.
- Prophylaxe und Behandlung von verzögerter übelkeit und Erbrechen durch mäßig bis stark emetogene Chemotherapie.
- Prophylaxe und Behandlung von akuter und verzögerter übelkeit und Erbrechen durch hochemetogene Strahlentherapie.
- Prophylaxe und Behandlung von postoperativer übelkeit und Erbrechen (PONV).
Pädiatrische Population:
- Management von Chemotherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen bei Kindern im Alter von >6 Monaten.
- Prophylaxe und Behandlung von postoperativer übelkeit und Erbrechen (PONV) bei Kindern >4 Jahren.
Legen Sie die Schmelze auf die Zunge, wo Sie sich innerhalb von Sekunden verteilt, und schlucken Sie Sie dann.
Chemotherapie und Strahlentherapie induzierten übelkeit und Erbrechen.
Erwachsene:
Das emetogene Potenzial der Krebsbehandlung variiert je nach den verwendeten Dosen und Kombinationen von Chemotherapie-und strahlentherapieschemata. Die Auswahl des dosierungsschemas sollte durch die schwere der emetogenen Herausforderung bestimmt werden.
Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie: Frazon kann entweder rektal, oral (als Tabletten, Tabletten oder Sirup) intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung: 8 mg 1 bis 2 Stunden vor der Chemotherapie oder Strahlenbehandlung, gefolgt von 8 mg alle 12 Stunden für maximal 5 Tage zum Schutz vor verzögerter oder längerer emesis.
für hochemetogene Chemotherapie: es kann eine Einzeldosis von bis zu 24 mg Frazon mit 12 mg oralem Dexamethason-Natriumphosphat 1 bis 2 Stunden vor der Chemotherapie angewendet werden.
Zum Schutz vor verzögerter oder längerer emesis nach den ersten 24 Stunden kann die orale oder rektale Behandlung mit Frazon bis zu 5 Tage nach einer Behandlung fortgesetzt werden.
Die empfohlene Dosis für die orale Verabreichung beträgt 8 mg zweimal täglich eingenommen.
Pädiatrische Population:
CINV bei Kindern > 6 Monate und Jugendlichen
Die Dosis für CINV kann basierend auf der Körperoberfläche (BSA) oder dem Gewicht berechnet werden - siehe unten. In pädiatrischen klinischen Studien wurde ondansetron durch intravenöse infusion verabreicht, die in 25 bis 50 mL Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionsflüssigkeit verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert wurde. Gewichtsbasierte Dosierung führt zu höheren täglichen gesamtdosen im Vergleich zur BSA-basierten Dosierung.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Frazon bei der Prävention von verzögertem oder längerem CINV vor. Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Frazon bei Strahlentherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen bei Kindern vor.
Dosierung durch BSA:
Frazon sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m2verabreicht werden. Die intravenöse Einzeldosis darf 8 mg nicht überschreiten.
Die orale Dosierung kann 12 Stunden später beginnen und kann bis zu 5 Tage fortgesetzt werden (Tabelle 1).
Die Gesamtdosis über 24 Stunden (als teildosen) darf die erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.
Tabelle 1: BSA-basierte Dosierung für Chemotherapie-Kinder >6 Monate und Jugendliche
| BSA | Tag 1 (a,b) | Tage 2-6(b) |
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 IV. plus 2 mg Sirup nach 12 Stunden | 2 mg Sirup alle 12 Stunden |
| > 0.6 m2 ≤1.2 m2 | 5 mg/m2 IV plus 4 mg Sirup oder Tablette nach 12 Stunden | 4 mg Sirup oder Tablette alle 12 Stunden |
| >1,2 m2 | 5 mg/m2 oder 8 mg IV plus 8 mg Sirup oder Tablette nach 12 Stunden | 8 mg Sirup oder Tablette alle 12 Stunden |
a die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
b die Gesamtdosis über 24 Stunden (als teildosen) darf die erwachsenendosis von 32 mg
nicht überschreitenDosierung nach Körpergewicht:
Gewichtsbasierte Dosierung führt zu höheren täglichen gesamtdosen im Vergleich zur BSA-basierten Dosierung.
Frazon sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Die intravenöse Einzeldosis darf 8 mg nicht überschreiten. Zwei weitere intravenöse Dosen können in 4-stündigen Intervallen verabreicht werden.
Die orale Dosierung kann 12 Stunden später beginnen und kann bis zu 5 Tage fortgesetzt werden (Tabelle 2).
Die Gesamtdosis über 24 Stunden (als teildosen) darf die erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.
Tabelle 2: Gewichtsbasierte Dosierung für Chemotherapie-Kinder >6 Monate und Jugendliche
| Gewicht | Tag 1 (a,b) | Tage 2-6(b) |
| ≤ 10 kg | Bis zu 3 Dosen von 0,15 mg/kg IV alle 4 Stunden | 2 mg Sirup alle 12 Stunden |
| > 10 kg | Bis zu 3 Dosen von 0,15 mg/kg IV alle 4 Stunden | 4 mg Sirup oder Tablette alle 12 Stunden |
a die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
b die Gesamtdosis über 24 Stunden (als teildosen) darf die erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.
Ältere:
Es ist keine änderung der oralen Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung erforderlich.
postoperative übelkeit und Erbrechen (PONV)
Erwachsene:
zur Vorbeugung von PONV: Frazon kann entweder oral (als Tabletten, Tabletten oder Sirup) oder durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung: 16 mg eine Stunde vor der Narkose eingenommen.
zur Behandlung von etabliertem PONV: Intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung wird empfohlen.
Pädiatrische population:
PONV bei Kindern > 1 Monat und Jugendlichen
Orale Formulierung:
Es wurden keine Studien zur Anwendung von oral verabreichtem ondansetron zur Vorbeugung oder Behandlung von postoperativer übelkeit und Erbrechen durchgeführt; zu diesem Zweck wird eine langsame IV-Injektion (nicht weniger als 30 Sekunden) empfohlen.
Injektion:
Zur Vorbeugung von PONV bei pädiatrischen Patienten, die unter Vollnarkose operiert wurden, kann eine Einzeldosis ondansetron durch langsame intravenöse Injektion (nicht weniger als 30 Sekunden) in einer Dosis von 0,1 mg/kg bis maximal 4 mg entweder vor, bei oder nach Einleitung der Anästhesie verabreicht werden.
Zur Behandlung von PONV nach einer Operation bei pädiatrischen Patienten, die unter Vollnarkose operiert wurden, kann eine Einzeldosis Frazon durch langsame intravenöse Injektion (nicht weniger als 30 Sekunden) in einer Dosis von 0,1 mg/kg bis maximal 4 mg verabreicht werden.
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Frazon bei der Behandlung von PONV bei Kindern unter 2 Jahren vor.
Ältere:
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Frazon bei der Prävention und Behandlung von PONV bei älteren Menschen, jedoch wird Frazon bei Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.
Für beide Indikationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
Es ist keine änderung der täglichen Dosierung oder Häufigkeit der Dosierung oder des verabreichungsweges erforderlich.
Patienten mit leberfunktionsstörung:
Die Clearance von Frazon ist signifikant reduziert und die serumhalbwertszeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung signifikant verlängert. Bei solchen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Patienten mit schlechtem Cystein / debrisoquin-Stoffwechsel:
Die eliminationshalbwertszeit von ondansetron wird bei Probanden, die als schlechte metabolisierer von spartein und debrisoquin eingestuft sind, nicht verändert. Folglich wird bei solchen Patienten die wiederholte Dosierung zu einer arzneimittelexposition führen, die sich nicht von denen der Allgemeinbevölkerung unterscheidet. Es ist keine änderung der Tagesdosis oder Häufigkeit der Dosierung erforderlich.
Prävention von Übelkeit Und Erbrechen im Zusammenhang mit Hochemetogenen Krebs Chemotherapie
Die empfohlene orale Dosis von Frazon tablet für Erwachsene beträgt 24 mg als drei 8 mg Tabletten, die 30 Minuten vor Beginn einer eintägigen hochemetogenen Chemotherapie verabreicht werden, einschließlich cisplatin ≥50 mg/m2. Mehrtägige Einzeldosis-Verabreichung einer 24 mg-Dosierung wurde nicht untersucht.
Pädiatrische Anwendung
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung einer 24-mg-Dosierung bei pädiatrischen Patienten vor.
Geriatrische Anwendung
Die dosierungsempfehlung ist die gleiche wie für die Allgemeinbevölkerung.
Prävention von Übelkeit Und Erbrechen im Zusammenhang mit Mäßig Emetogener Krebschemotherapie
Die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene beträgt eine 8 mg Frazon-Tablette, die zweimal täglich verabreicht wird. Die erste Dosis sollte 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht werden, mit einer nachfolgenden Dosis 8 Stunden nach der ersten Dosis. Eine 8 mg Frazon-Tablette sollte 1 bis 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zweimal täglich (alle 12 Stunden) verabreicht werden.
Pädiatrische Anwendung
Für Pädiatrische Patienten ab 12 Jahren ist die Dosierung die gleiche wie für Erwachsene. Für Pädiatrische Patienten im Alter von 4 bis 11 Jahren beträgt die Dosierung eine 4 mg Frazon-Tablette, die dreimal täglich verabreicht wird. Die erste Dosis sollte 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht werden, mit nachfolgenden Dosen 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Eine 4 mg ondansetronhydrochlorid-Tablette sollte 3 mal täglich (alle 8 Stunden) für 1 bis 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht werden.
Geriatrische Anwendung
Die Dosierung ist die gleiche wie für die Allgemeinbevölkerung.
Vorbeugung von Übelkeit Und Erbrechen im Zusammenhang mit Strahlentherapie, Entweder Ganzkörperbestrahlung Oder Einzelne hochdosierte Fraktion Oder Tägliche Fraktionen des Bauches
Die empfohlene orale Dosierung beträgt eine 8 mg Frazon-Tablette, die dreimal täglich verabreicht wird.
für die ganzkörperbestrahlung sollte eine 8 mg Frazon-Tablette 1 bis 2 Stunden vor jeder Fraktion der Strahlentherapie verabreicht werden, die jeden Tag verabreicht wird.
für eine einzelne hochdosierte fraktionsstrahlentherapie im abdomen sollte eine 8 mg Frazon-Tablette 1 bis 2 Stunden vor der Strahlentherapie verabreicht werden, mit nachfolgenden Dosen alle 8 Stunden nach der ersten Dosis für 1 bis 2 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie.
für die tägliche fraktionierte Strahlentherapie des Abdomens sollte eine 8 mg Frazon-Tablette 1 bis 2 Stunden vor der Strahlentherapie verabreicht werden, mit nachfolgenden Dosen alle 8 Stunden nach der ersten Dosis für jeden Tag Strahlentherapie wird gegeben.
Pädiatrische Anwendung
Es gibt keine Erfahrung mit der Verwendung von Frazon Tabletten in der Prävention von strahlungreduzierte übelkeit und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten.
Geriatrische Anwendung
Die dosierungsempfehlung ist die gleiche wie für die Allgemeinbevölkerung.
Postoperative Übelkeit Und Erbrechen
Die empfohlene Dosierung beträgt 16 mg als zwei 8 mg Frazon Tabletten 1 Stunde vor Einleitung der Anästhesie.
Pädiatrische Anwendung
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Frazon-Tabletten zur Vorbeugung von postoperativer übelkeit und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten vor.
Geriatrische Anwendung
Die Dosierung ist die gleiche wie für die Allgemeinbevölkerung.
Dosisanpassung bei Patienten mit Eingeschränkter Nierenfunktion
Die dosierungsempfehlung ist die gleiche wie für die Allgemeinbevölkerung. Es gibt keine Erfahrung jenseits der ersttägigen Verabreichung von ondansetron.
Dosisanpassung bei Patienten mit Eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh2-score von 10 oder höher) wird die clearance verringert und das scheinbare Verteilungsvolumen mit einer daraus resultierenden Erhöhung der plasma-Halbwertszeit erhöht. Bei solchen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Frazon ist nur zur oralen Anwendung indiziert. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC für andere Darreichungsformen von ondansetron.
Frazon kann bei Patienten mit erhöhtem aspirationsrisiko empfohlen werden. Es kann für Patienten nützlich sein, die Schwierigkeiten beim schlucken haben, Z. B. Kinder oder ältere Menschen.
Art der Anwendung:
- Frazon schmelzende Folie sollte von jedem einzelnen Beutel entfernt werden, wobei darauf zu achten ist, den film nicht zu beschädigen.
- Öffnen Sie den Beutel nur am tränenetikett und reißen Sie ihn langsam ab. Schneiden Sie den Beutel nicht.
- Vor Gebrauch überprüfen Sie den film auf Beschädigungen. Es sollten nur unbeschädigte Filme verwendet werden.
- Der Mund der Patienten sollte leer und die Finger trocken sein, bevor Sie Frazon-Schmelz-film auf Die Zunge legen.
- Der film sollte in wenigen Sekunden ohne Wasser auf der Zunge zerfallen (im Speichel, der anschließend geschluckt werden sollte).
Posologie
4.2.1 Chemotherapie und Strahlentherapie induzierten übelkeit und Erbrechen
Erwachsene
Das emetogene Potenzial der Krebsbehandlung variiert je nach den verwendeten Dosen und Kombinationen von Chemotherapie-und strahlentherapieschemata. Die Auswahl des dosierungsschemas sollte durch die schwere der emetogenen Herausforderung bestimmt werden.
Emetogene Chemotherapie und Strahlentherapie
Ondansetron kann entweder rektal, oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Frazon ist eine orale Formulierung. Die empfohlene orale Dosis beträgt 8 mg 1 bis 2 Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg oral 12 Stunden später.
Zum Schutz vor verzögerter oder längerer emesis nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Behandlung mit Frazon bis zu 5 Tage nach einer Behandlung fortgesetzt werden. Die empfohlene orale Dosierung beträgt 8 mg zweimal täglich.
Hoch emetogene Chemotherapie (z.B. hochdosiertes cisplatin)
Ondansetron kann entweder durch orale, rektale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung verabreicht werden.
Frazon ist eine orale Formulierung. Die empfohlene orale Dosis beträgt 24 mg zusammen mit oralem Dexamethason-Natriumphosphat 12 mg 1 bis 2 Stunden vor der Behandlung.
Zum Schutz vor verzögerter oder längerer emesis nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Behandlung mit Frazon bis zu 5 Tage nach einer Behandlung fortgesetzt werden. Die empfohlene orale Dosierung beträgt 8 mg zweimal täglich.
Pädiatrische Population
Chemotherapie induzierte übelkeit und Erbrechen (CINV)
Die Dosis für CINV kann anhand der Körperoberfläche (BSA) oder des Gewichts berechnet werden - siehe Tabelle 1 unten. Gewichtsbasierte Dosierung führt zu höheren täglichen gesamtdosen im Vergleich zur BSA-basierten Dosierung.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von ondansetron zur Vorbeugung von verzögertem oder längerem CINV oder zur Anwendung von ondansetron bei Strahlentherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen (RINV) bei Kindern vor.
Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als intravenöse Einzeldosis verabreicht werden. Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
Die orale Dosierung kann zwölf Stunden später beginnen und kann bis zu 5 Tage fortgesetzt werden. Siehe Tabelle 1 unten.
Die tägliche Gesamtdosis darf die erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten.
Tabelle 1: BSA und gewichtsbasierte Dosierung für Chemotherapie
| BSA | Tag 1a,b | - Tag 2-6b |
| <0,6 m2 | 5 mg / m2 I. v * plus 2 mg** oral nach 12 Stunden | 2 mg** oral alle 12 Stunden |
| >0.6 m2 | 5 mg / m2 I. v * plus 4 mg oral nach 12 Stunden | 4 mg oral alle 12 Stunden |
| Gewicht | Tag 1a,b | - Tag 2-6b |
| ≤10 kg | Bis zu 3 I. v * Dosen von 0,15 mg / kg alle 4 Stunden | 2 mg** oral alle 12 Stunden |
| >10 kg | Bis zu 3 I. v * Dosen von 0,15 mg / kg alle 4 Stunden | 4 mg oral alle 12 Stunden |
a die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.
b die tägliche Gesamtdosis darf die erwachsenendosis von 32 mg
nicht überschreiten* Frazon ist nur eine orale Zubereitung und nicht in einer intravenösen Formulierung erhältlich
** Frazon ist nur in Filmen mit 4 mg und 8 mg erhältlich. Es ist nicht möglich, den film zu teilen, um eine Dosierung von 2 mg zu erhalten.
Ältere
Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen und es ist keine änderung der Dosierung, der dosierungshäufigkeit oder des verabreichungsweges erforderlich.
Verschreibende ärzte, die ondansetron zur Vorbeugung von verzögerter übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen oder Kindern anwenden möchten, sollten die aktuelle Praxis und geeignete Richtlinien berücksichtigen.
4.2.2 postoperative übelkeit und Erbrechen (PONV)
Erwachsene
Prävention von postoperativer übelkeit und Erbrechen (PONV)
Zur Vorbeugung von postoperativer übelkeit und Erbrechen beträgt die empfohlene orale Dosis 16 mg 1 Stunde vor der Narkose.
Alternativ können Sie 8 mg eine Stunde vor der Narkose einnehmen, gefolgt von zwei weiteren Dosen von 8 mg in acht stundentakten.
Behandlung etablierter Postoperativer übelkeit und Erbrechen (PONV)
Für die Behandlung von etabliertem PONV wird eine intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung empfohlen.
Pädiatrische population:
postoperative übelkeit und Erbrechen
Zur Vorbeugung und Behandlung von PONV wird eine langsame intravenöse Injektion empfohlen.
Alternativ kann Frazon Zur Verabreichung bei Kindern mit einem Gewicht von > 40 kg eine Stunde vor der Narkose oral als 4-mg-Dosis verabreicht werden, gefolgt von einer weiteren Dosis von 4 mg nach 12 Stunden.
Es liegen keine Daten zur Verwendung von ondansetron zur Behandlung von PONV bei Kindern unter 2 Jahren vor.
Ältere:
Es gibt nur begrenzte Erfahrung in der Anwendung von ondansetron bei der Prävention und Behandlung von PONV bei älteren Menschen; ondansetron wird jedoch bei Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.
Spezielle Populationen - beide Indikationen:
Patienten mit Nierenfunktionsstörung:
Es ist keine änderung der täglichen Dosierung oder Häufigkeit der Dosierung oder des verabreichungsweges erforderlich.
Patienten mit leberfunktionsstörung:
Die Clearance von ondansetron ist signifikant reduziert und die serumhalbwertszeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung signifikant verlängert. Bei solchen Patienten sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Patienten mit schlechtem Cystein / debrisoquin-Stoffwechsel:
Die eliminationshalbwertszeit von ondansetron wird bei Probanden, die als schlechte metabolisierer von spartein und debrisoquin eingestuft sind, nicht verändert. Folglich wird bei solchen Patienten die wiederholte Dosierung zu einer arzneimittelexposition führen, die sich nicht von denen der Allgemeinbevölkerung unterscheidet. Es ist keine änderung der Tagesdosis oder Häufigkeit der Dosierung erforderlich.
Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin
Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Zubereitung.
Frazon Tabletten sind kontraindiziert für Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie überempfindlich gegen das Medikament sind.
-
- Basierend auf berichten über Tiefe Hypotonie und Bewusstlosigkeit wenn ondansetron mit apomorphinhydrochlorid verabreicht wurde, ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die eine überempfindlichkeit gegen andere selektive 5HT3 - rezeptorantagonisten zeigten. Respiratorische Ereignisse sollten symptomatisch behandelt werden und Kliniker sollten Ihnen als Vorläufer von überempfindlichkeitsreaktionen Besondere Aufmerksamkeit schenken.
Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig. Darüber hinaus wurden Fälle von Torsade de Pointes nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit ondansetron berichtet. Vermeiden Sie ondansetron bei Patienten mit angeborenem long-QT-Syndrom. Ondansetron sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die Eine QTC-Verlängerung haben oder entwickeln können, einschließlich Patienten mit elektrolytanomalien, kongestiver Herzinsuffizienz, bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung oder elektrolytanomalien führen.
Hypokaliämie und hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von ondansetron korrigiert werden.
Es gab post-marketing-Berichte, in denen Patienten mit serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem psychischen status, Autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien) nach gleichzeitiger Anwendung von ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektiver serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)) beschrieben wurden. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine angemessene Beobachtung des Patienten empfohlen.
Da bekannt ist, dass ondansetron die Transitzeit des Dickdarms verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen eines subakuten darmverschlusses nach der Verabreichung überwacht werden.
Bei Patienten mit adenotonsillärer Operation Prävention von übelkeit und Erbrechen mit ondansetron kann okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten solche Patienten nach ondansetron sorgfältig befolgt werden.
Frazon Melt Formulierung enthält Aspartam und sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit Phenylketonurie eingenommen werden.
Pädiatrische Population:
Pädiatrische Patienten, die ondansetron mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig auf Leberfunktionsstörungen überwacht werden.
CINV: bei der Berechnung der Dosis auf mg / kg-basis und der Verabreichung von drei Dosen im Abstand von 4 Stunden ist die tägliche Gesamtdosis höher als bei einer Einzeldosis von 5 mg/m2, gefolgt von einer oralen Dosis. Die vergleichende Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen dosierungsschemata wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Cross-trial-Vergleich zeigt eine ähnliche Wirksamkeit für beide Therapien.
WARNUNGEN
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die eine überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT3 - rezeptorantagonisten zeigten.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Ondansetron ist kein Medikament, das die Magen-oder Darmperistaltik stimuliert. Es sollte nicht anstelle von nasogastrischer Absaugung verwendet werden. Die Anwendung von ondansetron bei Patienten nach einer bauchoperation oder bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen kann eine fortschreitende ileus-und/oder magendehnung maskieren.
Selten und überwiegend mit intravenösem ondansetron wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich QT-intervallverlängerung berichtet.
Phenytoin, Carbamazepin Und Rifampicin
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Induktoren (D. H. phenytoin, Carbamazepin und rifampicin) behandelt wurden, war die clearance von ondansetron signifikant erhöht und die ondansetron-blutkonzentrationen waren verringert. Aufgrund der verfügbaren Daten wird jedoch keine Dosisanpassung für ondansetron für Patienten mit diesen Arzneimitteln empfohlen.1,3
Tramadol
Obwohl keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen ondansetron und tramadol beobachtet wurde, deuten Daten aus 2 kleinen Studien darauf hin, dass ondansetron mit einer Zunahme der patientenkontrollierten Verabreichung von tramadol einhergehen kann.4,5
Chemotherapie
Die tumorreaktion auf eine Chemotherapie im P-388-mausleukämie-Modell ist von ondansetron nicht betroffen. Beim Menschen beeinflussen carmustin, Etoposid und cisplatin die Pharmakokinetik von ondansetron nicht.
In einer crossover-Studie an 76 pädiatrischen Patienten erhöhte I. V. ondansetron den Blutspiegel von hochdosiertem Methotrexat nicht.
Anwendung bei Chirurgischen Patienten
Die gleichzeitige Verabreichung von ondansetron hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von temazepam.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogene Wirkungen wurden in 2-Jahres-Studien an Ratten und Mäusen mit oralen ondansetron-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag nicht beobachtet. Ondansetron war in Standardtests auf mutagenität nicht mutagenisch. Die orale Verabreichung von ondansetron bis zu 15 mg / kg / Tag hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaft Kategorie B.
Reproduktionsstudien wurden an schwangeren Ratten und Kaninchen in täglichen oralen Dosen von bis zu 15 bzw. 30 mg/kg/Tag durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von ondansetron ergeben. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mütter
Ondansetron wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob ondansetron in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn ondansetron einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Es liegen nur wenige Informationen zur Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Jahren oder jünger vor (siehe Abschnitte KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 18 Jahren).
Geriatrische Anwendung
Von der Gesamtzahl der Probanden, die an Krebs-Chemotherapie - induzierten und postoperativen übelkeit und Erbrechen in US-und ausländischen kontrollierten klinischen Studien Teilnahmen, für die es untergruppenanalysen gab, waren 938 65 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten über 65 Jahren nicht erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
REFERENZ
1. Britto HERR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Wirkung von enzyminduktoren auf den Ondansetron-Metabolismus (OND) beim Menschen. Clin Pharmacol Ther, 1997;61:228.
2. Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Die Wirkung von rifampin auf die Pharmakokinetik von oralem und intravenösem ondansetron. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:377-381.
3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al,. Anesth Analg 2001;92:1319-1321.
4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg, 2002;94:1553-1557.
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die eine überempfindlichkeit gegen andere selektive 5ht3-rezeptorantagonisten zeigten. Respiratorische Ereignisse sollten symptomatisch behandelt werden und Kliniker sollten Ihnen als Vorläufer von überempfindlichkeitsreaktionen Besondere Aufmerksamkeit schenken.
Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig (siehe Klinische Pharmakologie). Darüber hinaus wurden Fälle von Torsade de Pointes nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit ondansetron berichtet. Vermeiden Sie ondansetron bei Patienten mit angeborenem long-QT-Syndrom. Ondansetron sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die Eine QTC-Verlängerung haben oder entwickeln können, einschließlich Patienten mit elektrolytanomalien, kongestiver Herzinsuffizienz, bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung oder elektrolytanomalien führen.
Hypokaliämie und hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von ondansetron korrigiert werden.
Es gab post-marketing-Berichte, in denen Patienten mit serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem psychischen status, Autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien) nach gleichzeitiger Anwendung von ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektiver serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)) beschrieben wurden. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine angemessene Beobachtung des Patienten empfohlen.
Da bekannt ist, dass ondansetron die Transitzeit des Dickdarms verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten darmobstruktion daher nach der Verabreichung überwacht werden.
Bei Patienten mit einer adeno-tonsillären Operation kann die Vorbeugung von übelkeit und Erbrechen mit ondansetron okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten solche Patienten nach der Verabreichung von ondansetron sorgfältig befolgt werden.
Pädiatrische Population:
Pädiatrische Patienten, die ondansetron mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten engmaschig auf Leberfunktionsstörungen überwacht werden.
Chemotherapie-induzierte übelkeit und Erbrechen:
Bei der Berechnung der Dosis auf mg / kg-basis und der Verabreichung von drei Dosen in Abständen von 4 Stunden ist die tägliche Gesamtdosis höher als bei einer Einzeldosis von 5 mg/m2, gefolgt von einer oralen Dosis.
bei psychomotorischen Tests beeinträchtigt ondansetron weder die Leistung noch verursacht es Sedierung. Aus der Pharmakologie von ondansetron werden keine nachteiligen Auswirkungen auf solche Aktivitäten vorhergesagt
Ondansetron hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen.
Unerwünschte Ereignisse sind unten nach systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (>1/1000 zu <1/100), selten (>1/10,000 -<1/1000) und sehr selten (<1/10,000). Sehr häufige, häufige und ungewöhnliche Ereignisse wurden im Allgemeinen aus klinischen Versuchsdaten bestimmt. Die Inzidenz in placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Ereignisse wurden im Allgemeinen anhand spontaner Daten nach dem marketing bestimmt.
Die folgenden Frequenzen werden auf die empfohlenen standarddosen von ondansetron geschätzt. Die unerwünschten ereignisprofile bei Kindern und Jugendlichen waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Selten: | Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwerwiegend einschließlich Anaphylaxie. |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
Sehr Häufig: | Kopfschmerz. |
Gelegentlich: | Krampfanfälle, Bewegungsstörungen (einschließlich extrapyramidale Reaktionen wie dystonische Reaktionen, okulogyrische Krise und Dyskinesie)(1) |
Selten: | Schwindel vorwiegend während der schnellen IV-Verabreichung. |
| Augenerkrankungen | |
Selten: | Vorübergehende Sehstörungen (Z. B. verschwommenes sehen) vorwiegend während der IV-Verabreichung. |
Sehr selten: | Vorübergehende Erblindung vorwiegend während der IV-Verabreichung.(2) |
| Herzerkrankungen | |
Gelegentlich: | Arrhythmie, Brustschmerzen mit oder ohne ST-segment-depression, Bradykardie. |
Selten: | QTc-Verlängerung (einschließlich Torsade de Pointes) |
| Gefäßerkrankungen | |
Gemeinsam: | Gefühl von Wärme oder Spülung. |
Gelegentlich: | Hypotonie. |
| Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen | |
Gelegentlich: | Schluckauf. |
| Magen-Darm-Erkrankungen | |
Gemeinsam: | Verstopfung. |
| Leber-und Gallenerkrankungen | |
Gelegentlich: | Asymptomatische Zunahme der leberfunktionstests.(3) |
1. Beobachtet, ohne definitive Beweise für anhaltende klinische Folgeerscheinungen.
2. Die meisten der gemeldeten blindheitsfälle wurden innerhalb von 20 Minuten gelöst. Die meisten Patienten hatten Chemotherapeutika erhalten, zu denen cisplatin gehörte. Einige Fälle von vorübergehender Blindheit wurden als kortikalen Ursprungs gemeldet.
3. Diese Ereignisse wurden Häufig bei Patienten beobachtet, die eine Chemotherapie mit cisplatin erhielten.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden unter: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Folgendes wurde als unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien von Patienten berichtet, die mit ondansetron, dem Wirkstoff von Frazon-Tabletten, behandelt wurden. Ein kausaler Zusammenhang zur Therapie mit Frazon ist in vielen Fällen unklar.
Chemotherapie-Induzierte Übelkeit Und Erbrechen
Die unerwünschten Ereignisse in Tabelle 5 wurden bei ≥5% der Erwachsenen Patienten berichtet, die in 2 Studien eine einzelne 24 mg Frazon-Tablette erhielten. Diese Patienten erhielten gleichzeitig hochemetogene Chemotherapien auf cisplatin-Basis (Cisplatin-Dosis & ge;50 mg / m2 ).
Tabelle 5. Wichtigste Unerwünschte Ereignisse IN US-Studien : Eintägige Therapie mit 24 mg Frazon-Tabletten (Hochemetogene Chemotherapie)
| Ereignis | Ondansetron 24 mg q.d. n = 300 | Ondansetron 8 mg b.ich.d. n = 124 | Ondansetron 32 mg q.d. n = 117 |
| 13 | 33 (11%) | 16 (13%) | 17 (15%) |
| 13 | 13 (4%) | 9 (7%) | 3 (3%) |
Die unerwünschten Ereignisse in Tabelle 6 wurden in ≥5% der Erwachsenen berichtet, die entweder 8 mg Frazon Tabletten 2 oder 3 mal täglich für 3 Tage oder placebo in 4 Studien erhielten. Diese Patienten erhielten gleichzeitig eine mäßig emetogene Chemotherapie, hauptsächlich auf Cyclophosphamid basierende Therapien.
Tabelle 6. Wichtigste Unerwünschte Ereignisse IN US-Studien: 3 Tage Therapie mit 8 mg Frazon-Tabletten (Mäßig Emetogene Chemotherapie)
zentrales Nervensystem
Es gab seltene Berichte, die mit extrapyramidalen Reaktionen bei Patienten, die ondansetron erhielten, konsistent, aber nicht diagnostisch waren.
Leber
Bei 723 Patienten, die in klinischen US-Studien eine Chemotherapie auf Cyclophosphamid-Basis erhielten, wurde berichtet, dass die AST-und/oder ALT-Werte bei etwa 1% bis 2% der Patienten, die Frazon-Tabletten erhielten, die doppelte Obergrenze des normalwerts überschreiten. Die Erhöhungen waren vorübergehend und Schienen nicht mit der Dosis oder Dauer der Therapie zusammenzuhängen. Bei wiederholter Exposition traten in einigen Kursen ähnliche vorübergehende Erhöhungen der transaminase-Werte auf, eine symptomatische Lebererkrankung trat jedoch nicht auf. Die Rolle der krebschemotherapie bei diesen biochemischen Veränderungen kann nicht eindeutig bestimmt werden.
Es gab Berichte über Leberversagen und Tod bei Patienten mit Krebs, die gleichzeitig Medikamente erhielten, einschließlich potenziell hepatotoxischer zytotoxischer Chemotherapie und Antibiotika. Die ätiologie des leberversagens, ist unklar.
Integumentary
Hautausschlag ist bei etwa 1% der Patienten aufgetreten, die ondansetron erhalten.
Sonstige
Seltene Fälle von Anaphylaxie, Bronchospasmus, Tachykardie, angina (Brustschmerzen), Hypokaliämie, elektrokardiographischen Veränderungen, vaskulären okklusiven Ereignissen und grand-mal-Anfällen wurden berichtet. Mit Ausnahme von Bronchospasmus und Anaphylaxie war die Beziehung zu Frazon unklar.
Strahlungsbedingte Übelkeit und Erbrechen
Die bei Patienten, die Frazon-Tabletten und eine gleichzeitige Strahlentherapie erhielten, berichteten unerwünschten Ereignisse ähnelten denen bei Patienten, die Frazon-Tabletten und eine gleichzeitige Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Verstopfung und Durchfall.
Postoperative Übelkeit Und Erbrechen
Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 wurden bei ≥5% der Patienten berichtet, die ondansetronhydrochlorid-Tabletten in einer Dosierung von 16 mg oral in klinischen Studien erhielten. Mit Ausnahme von Kopfschmerzen unterschieden sich die raten dieser Ereignisse in den Ondansetron-und placebo-Gruppen nicht signifikant. Diese Patienten erhielten mehrere gleichzeitige perioperative und postoperative Medikamente.
Tabelle 7.max
Zusätzlich zu unerwünschten Ereignissen, die aus klinischen Studien gemeldet wurden, wurden die folgenden Ereignisse bei der Anwendung von Frazon zum einnehmen nach der Zulassung festgestellt. Da Sie freiwillig aus einer population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden. Die Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Frazon für die Aufnahme ausgewählt.
Kardiovaskulär: Selten und überwiegend bei intravenösem ondansetron wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich QT-intervallverlängerung berichtet.
allgemein: Spülen. Seltene Fälle von überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwer (Z. B. Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, Bronchospasmus, Kurzatmigkeit, Hypotonie, kehlkopfödem, stridor) wurden ebenfalls berichtet. Laryngospasmus, Schock und Herz-Lungen-Stillstand traten bei allergischen Reaktionen bei Patienten auf, die injizierbares ondansetron erhielten.
Hepatobiliäre: Leberenzymanomalien
Untere Atemwege: Schluckauf
Neurologie: Okulogyrische Krise, die alleine Auftritt, sowie mit anderen dystonischen Reaktionen
Haut: Urtikaria
Spezielle Sinne: Augenerkrankungen: es wurden Fälle von vorübergehender Erblindung, vorwiegend während der intravenösen Verabreichung, berichtet. Es wurde berichtet, dass sich diese Fälle vorübergehender Blindheit innerhalb weniger Minuten bis zu 48 Stunden auflösten.
Unerwünschte Ereignisse sind unten nach systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 und < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1000 und <1/100), selten (> 1/10,000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10,000). Sehr häufige, häufige und ungewöhnliche Ereignisse wurden im Allgemeinen aus klinischen Versuchsdaten bestimmt. Die Inzidenz in placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Ereignisse wurden im Allgemeinen anhand spontaner Daten nach dem marketing bestimmt.
Die folgenden Frequenzen werden bei den empfohlenen standarddosen von ondansetron je nach Indikation und Formulierung geschätzt.
Störungen des Immunsystems
Selten: Sofortige überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwerwiegend einschließlich Anaphylaxie.
Störungen des Nervensystems
Sehr Häufig: Kopfschmerzen.
Ungewöhnlich: Krampfanfälle, Bewegungsstörungen einschließlich extrapyramidaler Reaktionen (wie dystonische Reaktionen, okulogyrische Krisen und Dyskinesien) wurden ohne definitive Hinweise auf anhaltende klinische Folgen beobachtet.
Selten: Schwindel bei schneller intravenöser Verabreichung.
Augenerkrankungen
Selten: Vorübergehende Sehstörungen (Z. B. verschwommenes sehen) vorwiegend während der intravenösen Verabreichung.
Sehr selten: vorübergehende Erblindung vorwiegend während der intravenösen Verabreichung.
Die meisten der gemeldeten blindheitsfälle wurden innerhalb von 20 Minuten gelöst. Die meisten Patienten hatten Chemotherapeutika erhalten, zu denen cisplatin gehörte. Einige Fälle von vorübergehender Blindheit wurden als kortikalen Ursprungs gemeldet.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien, Brustschmerzen mit oder ohne st-segment-depression, Bradykardie.
Selten: QTc-Verlängerung (einschließlich Torsade de Pointes)
Gefäßerkrankungen
Häufig: Gefühl von Wärme oder Spülung.
Ungewöhnlich: Hypotonie.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen
Ungewöhnlich: Schluckauf.
Magen-Darm-Erkrankungen
Häufig: Verstopfung
Hepatobiliäre Störungen
Ungewöhnlich: Asymptomatischer Anstieg der leberfunktionstests. Diese Ereignisse wurden Häufig bei Patienten beobachtet, die eine Chemotherapie mit cisplatin erhielten.
Pädiatrische Population
Das unerwünschte ereignisprofil bei Kindern und Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen per Gelber Karte zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Symptome und Anzeichen
Es gibt begrenzte Erfahrungen mit einer überdosierung von ondansetron. In den meisten Fällen ähnelten die Symptome denen, die bereits bei Patienten berichtet wurden, die empfohlene Dosen erhielten. Manifestationen, über die berichtet wurde, sind Sehstörungen, schwere Verstopfung, Hypotonie und eine vasovagale episode mit vorübergehendem AV-block zweiten Grades.
Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig. Bei überdosierung wird eine EKG-überwachung empfohlen.
Pädiatrische population
Pädiatrische Fälle, die mit dem serotonin-Syndrom in Einklang stehen, wurden nach unbeabsichtigter oraler überdosierung von ondansetron (überschreitung der geschätzten Einnahme von 4 mg/kg) bei Säuglingen und Kindern im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren berichtet.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für ondansetron, daher sollte bei Verdacht auf überdosierung eine symptomatische und unterstützende Therapie gegeben werden.
Die weitere Behandlung sollte klinisch indiziert oder vom nationalen giftzentrum empfohlen sein, sofern verfügbar.
Die Anwendung von ipecacuanha zur Behandlung einer überdosierung mit ondansetron wird nicht empfohlen, da Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von ondansetron selbst wahrscheinlich nicht ansprechen.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine überdosierung von ondansetron. Patienten sollten mit einer geeigneten unterstützenden Therapie behandelt werden. Einzelne intravenöse Dosen von bis zu 150 mg und tägliche gesamtdosen von bis zu 252 mg wurden versehentlich ohne signifikante unerwünschte Ereignisse verabreicht. Diese Dosen sind mehr als das Zehnfache der empfohlenen Tagesdosis.
Zusätzlich zu den oben aufgeführten unerwünschten Ereignissen wurden bei der Einstellung der ondansetron-überdosierung folgende Ereignisse beschrieben:"Plötzliche Blindheit" (Amaurose) von 2 bis 3 Minuten Dauer plus schwere Verstopfung trat bei 1 Patienten auf, dem 72 mg ondansetron intravenös als Einzeldosis verabreicht wurden. Hypotonie (und Ohnmacht) trat bei einem Patienten auf, der 48 mg Frazon-Tabletten einnahm. Nach einer infusion von 32 mg über einen Zeitraum von nur 4 Minuten wurde eine vasovagale episode mit vorübergehendem Herzblock zweiten Grades beobachtet. In allen Fällen wurden die Ereignisse vollständig aufgelöst.
Über eine überdosierung mit ondansetron ist derzeit wenig bekannt, jedoch erhielt eine begrenzte Anzahl von Patienten überdosierungen. Manifestationen, über die berichtet wurde, sind Sehstörungen, schwere Verstopfung, Hypotonie und vaso-vagale Episoden mit vorübergehender AV-Blockade zweiten Grades. In allen Fällen wurden die Ereignisse vollständig aufgelöst.
Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig. Bei überdosierung wird eine EKG-überwachung empfohlen.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für ondansetron, daher sollte bei Verdacht auf überdosierung eine symptomatische und unterstützende Therapie gegeben werden.
Die Anwendung von ipecacuanha zur Behandlung einer überdosierung mit ondansetron wird nicht empfohlen, da Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von ondansetron selbst wahrscheinlich nicht ansprechen.
Pädiatrische population
Pädiatrische Fälle, die mit dem serotonin-Syndrom in Einklang stehen, wurden nach versehentlicher oraler überdosierung von ondansetron (überschreitung der geschätzten Einnahme von 4 mg/kg) bei Säuglingen und Kindern im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren berichtet Jahre
Wirkungsmechanismus
Ondansetron ist ein potenter, hochselektiver 5HT3-rezeptor-antagonist. Seine genaue Wirkungsweise bei der Kontrolle von übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können die Freisetzung von 5HT im Dünndarm verursachen und einen brechreflex auslösen, indem vagale Afferenzen über 5HT3-Rezeptoren aktiviert werden. Ondansetron blockiert die Einleitung dieses reflexes. Die Aktivierung von vagalen Afferenten kann auch zu einer Freisetzung von 5HT im Bereich postrema führen, der sich auf dem Boden des vierten Ventrikels befindet, und dies kann auch die Emese durch einen zentralen Mechanismus fördern. Daher ist die Wirkung von ondansetron bei der Behandlung der übelkeit und des Erbrechens, die durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie hervorgerufen werden, wahrscheinlich auf den Antagonismus von 5HT3-Rezeptoren auf Neuronen zurückzuführen, die sich sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem befinden.
Die Wirkungsmechanismen bei postoperativer übelkeit und Erbrechen sind nicht bekannt, aber es kann gemeinsame Wege mit zytotoxisch induzierter übelkeit und Erbrechen geben.
Ondansetron nicht verändert, plasma-Prolaktin-Konzentrationen.
Die Rolle von ondansetron bei Opiat-induziertem Erbrechen ist noch nicht etabliert.
QT-Verlängerung
Die Wirkung von ondansetron auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo-und positiven (moxifloxacin) kontrollierten crossover-Studie bei 58 gesunden Erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Ondansetron Dosen enthalten 8 mg und 32 mg intravenös über 15 Minuten infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg Betrug der maximale mittlere (Obere Grenze von 90% CI) Unterschied in QTcF von placebo nach baseline-Korrektur 19.6 (21.5) MS. Bei der unteren getesteten Dosis von 8 mg Betrug der maximale mittlere (Obere Grenze von 90% CI) Unterschied in QTcF von placebo nach baseline-Korrektur 5.8 (7.8) MS. In dieser Studie wurden keine QTcF-Messungen größer als 480 MS und keine QTcF-Verlängerung wurde von mehr als 60 msec.
Pädiatrische population:
CINV
Die Wirksamkeit von ondansetron bei der Kontrolle von emesis und übelkeit durch krebschemotherapie wurde in einer doppelblinden randomisierten Studie an 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren (S3AB3006) untersucht). An den Tagen der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder Ondansetron 5 mg/m2 intravenös und ondansetron 4 mg oral nach 8-12 Stunden oder ondansetron 0.45 mg / kg intravenös und placebo oral nach 8 bis 12 Stunden. Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 3 Tage lang zweimal täglich 4 mg ondansetron-Sirup. Die vollständige Kontrolle der emesis am Tag der Chemotherapie Betrug 49% (5 mg/m2 intravenös und ondansetron 4 mg oral) und 41% (0.45 mg / kg intravenös und placebo oral). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 3 Tage lang zweimal täglich 4 mg ondansetron-Sirup. Es gab keinen Unterschied in der gesamtinzidenz oder Art unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Eine doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Studie (S3AB4003) an 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte am Tag der Chemotherapie eine vollständige Kontrolle der emesis bei:
- 73% der Patienten, bei denen ondansetron intravenös in einer Dosis von 5 mg/m2 intravenös zusammen mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral verabreicht wurde
- 71% der Patienten, bei denen ondansetron an den Tagen der Chemotherapie als Sirup in einer Dosis von 8 mg zusammen mit 2 bis 4 mg Dexamethason oral verabreicht wurde.
Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2 Tage lang zweimal täglich 4 mg ondansetronsirup. Es gab keinen Unterschied in der gesamtinzidenz oder Art unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Die Wirksamkeit von ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde untersucht, in einer open-label, non-comparative, single-arm-Studie (S3A40320). Alle Kinder erhielten drei 0,15 mg / kg intravenöse ondansetron-Dosen, die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Die vollständige Kontrolle der emesis wurde bei 56% der Patienten erreicht.
Eine weitere offene, nicht vergleichende einarmige Studie (S3A239) untersuchte die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg ondansetron, gefolgt von zwei oralen ondansetron-Dosen von 4 mg für Kinder im Alter < 12 Jahre und 8 mg für Kinder > 12 Jahre (Gesamt-Nr. von Kindern n = 28). Die vollständige Kontrolle der emesis wurde bei 42% der Patienten erreicht.
PONV
Die Wirksamkeit einer Einzeldosis ondansetron zur Vorbeugung von postoperativer übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten (nach konzeptionellem Alter >44 Wochen, Gewicht > 3 kg) untersucht). Enthaltene Themen waren die geplante Unterziehen, die elektive Operation unter Vollnarkose und hatten einen ASA-status von ≤ III. Eine Einzeldosis von ondansetron 0.1 mg/kg wurde innerhalb von fünf Minuten nach Einleitung der Narkose verabreicht. Der Anteil der Probanden, bei denen während des 24-Stunden-bewertungszeitraums (ITT) mindestens eine emetische episode auftrat, war bei Patienten unter placebo höher als bei Patienten, die ondansetron erhielten (28% vs. 11%, p <0.0001).
Vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien wurden an 1469 männlichen und weiblichen Patienten (2 bis 12 Jahre) durchgeführt, die sich einer Vollnarkose Unterziehen. Die Patienten wurden randomisiert entweder auf einzelne intravenöse Dosen von ondansetron (0.1 mg / kg für Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von 40 kg oder weniger, 4 mg für Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 40 kg; Anzahl der Patienten = 735) oder placebo (Anzahl der Patienten = 734). Das Medikament wurde über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor oder nach der Anästhesie verabreicht.. Ondansetron war signifikant wirksamer als placebo bei der Vorbeugung von übelkeit und Erbrechen. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Prävention und Behandlung von PONV bei Pädiatrischen Patienten - ansprechen auf die Behandlung über 24 Stunden
| Ereignis | Ondansetron 8 mg b.ich.d. n = 242 | Ondansetron 8 mg t.ich.d. N = 415 | Placebo n = 262 |
| Kopfschmerzen | 58 (24%) | 113 (27%) | 34 (13%) |
| Unwohlsein/Müdigkeit | 32 (13%) | 37 (9%) | 6 (2%) |
| 22 | 22 (9%) | 26 (6%) | 1 (<1%) |
| 12 | 15 (6%) | 16 (4%) | 10 (4%) |
| 13 | 18 (4%) | 12 (5%) |
| Studie | Endpunkt | Ondansetron % | Placebo % | p-Wert |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | ≤0.001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | ≤0.001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | ≤0.001 |
| S3GT11 | keine übelkeit | 64 | 51 | 0.004 |
| S3GT11 | keine emesis | 60 | 47 | 0.004 |
CR = keine emetischen Episoden, Rettung oder Rückzug
Ondansetron ist ein selektiver 5-HT3 - rezeptor-antagonist. Während sein Wirkmechanismus nicht vollständig charakterisiert wurde, ist ondansetron kein Dopamin-rezeptor-antagonist. Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT3 sind sowohl peripher an vagusnervenanschlüssen als auch zentral in der Chemorezeptor-triggerzone des Bereichs postrema vorhanden. Es ist nicht sicher, ob die antiemetische Wirkung von ondansetron zentral, peripher oder an beiden stellen vermittelt wird. Eine zytotoxische Chemotherapie scheint jedoch mit der Freisetzung von serotonin aus den enterochromaffinzellen des Dünndarms verbunden zu sein. Beim Menschen nimmt die Ausscheidung von 5-HIAA (5 - hydroxyindolessigsäure) im Urin nach cisplatin-Verabreichung parallel zum Beginn der emesis zu. Das freigesetzte serotonin kann die vagalen Afferenzen durch die 5-HT3 Rezeptoren stimulieren und den brechreflex auslösen.
Bei Tieren kann die emetische Reaktion auf cisplatin durch Vorbehandlung mit einem Inhibitor der serotoninsynthese, bilateraler abdominaler vagotomie und größerem splanchnischem nervenabschnitt oder Vorbehandlung mit einem serotonin-5-HT3 - rezeptorantagonisten verhindert werden.
Bei normalen Freiwilligen hatten einzelne intravenöse Dosen von 0,15 mg/kg ondansetron keinen Einfluss auf die Motilität der Speiseröhre, die Motilität des Magens, den niedrigeren schließmuskeldruck der Speiseröhre oder die Transitzeit des Dünndarms. Es wurde gezeigt, dass die mehrtägige Verabreichung von ondansetron den darmtransit bei normalen Freiwilligen verlangsamt. Ondansetron hat keinen Einfluss auf die plasmaprolaktinkonzentrationen.
Ondansetron verändert nicht die atemdepressiven Wirkungen von alfentanil oder den Grad der neuromuskulären blockade von atracurium. Wechselwirkungen mit allgemein-oder Lokalanästhetika wurden nicht untersucht.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Antiemetika, Serotonin (5-HT3) - Antagonisten
ATC-Code: A04AA01
Ondansetron ist ein potenter, hochselektiver 5-HT3 rezeptor-antagonist.
Seine genaue Wirkungsweise bei der Kontrolle von übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können die Freisetzung von 5HT im Dünndarm verursachen und einen brechreflex auslösen, indem vagale Afferenzen über 5HT3 Rezeptoren aktiviert werden. Ondansetron blockiert die Einleitung dieses reflexes. Die Aktivierung von vagalen Afferenten kann auch zu einer Freisetzung von 5HT im Bereich postrema führen, der sich auf dem Boden des vierten Ventrikels befindet, und dies kann auch die Emese durch einen zentralen Mechanismus fördern. Daher ist die Wirkung von ondansetron bei der Behandlung der übelkeit und des Erbrechens, die durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie hervorgerufen werden, wahrscheinlich auf den Antagonismus von 5HT3 - Rezeptoren auf Neuronen zurückzuführen, die sich sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem befinden. Die Wirkungsmechanismen bei postoperativer übelkeit und Erbrechen sind nicht bekannt, aber es kann gemeinsame Wege mit zytotoxisch induzierter übelkeit und Erbrechen geben.
Ondansetron nicht verändert, plasma-Prolaktin-Konzentrationen.
Die Rolle von ondansetron bei Opiat-induziertem Erbrechen ist noch nicht etabliert.
Die Wirkung von ondansetron auf das QTc-Intervall untersucht wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo-und positiv (moxifloxacin) kontrollierten crossover-Studie mit 58 gesunden Erwachsenen Männern und Frauen. Ondansetron Dosen enthalten 8 mg und 32 mg intravenös über 15 Minuten infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg Betrug der maximale mittlere (Obere Grenze von 90% CI) Unterschied in QTcF von placebo nach baseline-Korrektur 19.6 (21.5) MS. Bei der unteren getesteten Dosis von 8 mg Betrug der maximale mittlere Unterschied (Obergrenze von 90% CI) in QTcF gegenüber placebo nach der basiskorrektur 5.8 (7.8) MS. In dieser Studie wurden keine QTcF-Messungen größer als 480 MS und keine QTcF-Verlängerung wurde von mehr als 60 msec. Es wurden keine signifikanten Veränderungen in den gemessenen elektrokardiographischen PR-oder QRS-Intervallen beobachtet.
Pädiatrische Population:
Chemotherapie-induzierte übelkeit und Erbrechen
Die Wirksamkeit von ondansetron bei der Kontrolle von emesis und übelkeit, die durch eine krebschemotherapie hervorgerufen wurden, wurde in einer doppelblinden randomisierten Studie bei 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht. An den Tagen der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder ondansetron 5 mg/m2 intravenös + ondansetron 4 mg oral nach 8 bis 12 Stunden; oder ondansetron 0.45 mg/kg intravenös + placebo oral nach 8-12 Uhr. Post-Chemotherapie-beide Gruppen erhielten 4 mg ondansetron oral zweimal täglich für 3 Tage. Die vollständige Kontrolle der emesis am schlimmsten Tag der Chemotherapie wurde bei 49% (5 mg/m2 intravenös + ondansetron 4 mg oral) und 41% (0.45 mg/kg intravenös + placebo oral). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 3 Tage lang zweimal täglich 4 mg ondansetron-Sirup. Es gab keinen Unterschied in der gesamtinzidenz oder Art unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Eine doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Studie mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte am schlimmsten Tag der Chemotherapie eine vollständige Kontrolle der emesis in:
- 73% der Patienten, bei denen ondansetron intravenös in einer Dosis von 5 mg/m2 intravenös zusammen mit 2-4 mg Dexamethason oral verabreicht wurde
- 71% der Patienten, bei denen ondansetron an den Tagen der Chemotherapie oral in einer Dosis von 8 mg + 2 - 4 mg Dexamethason verabreicht wurde.
Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 2 Tage lang zweimal täglich 4 mg ondansetron oral. Es gab keinen Unterschied in der gesamtinzidenz oder Art unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Die Wirksamkeit von ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde untersucht, in einer open-label, non-comparative, single-arm-Studie. Alle Kinder erhielten drei 0,15 mg / kg intravenöse ondansetron-Dosen, die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann vier und acht Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Die vollständige Kontrolle der emesis wurde bei 56% der Patienten erreicht.
Eine weitere offene, nicht vergleichende einarmige Studie untersuchte die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg ondansetron, gefolgt von zwei oralen ondansetron-Dosen von 4 mg für Kinder im Alter < 12 Jahre und 8 mg für Kinder im Alter von 
12 Jahre (Gesamtzahl der Kinder n= 28). Die vollständige Kontrolle der emesis wurde bei 42% der Patienten erreicht.
Prävention von postoperativer übelkeit und Erbrechen
Die Wirksamkeit einer Einzeldosis ondansetron zur Vorbeugung von postoperativer übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten untersucht (nach konzeptionellem Alter
44 Wochen, Gewicht 
3 kg). Eingeschlossene Probanden sollten sich unter Vollnarkose einer elektiven Operation Unterziehen und hatten einen ASA-status
III. Eine Einzeldosis von ondansetron 0.1 mg/kg wurde innerhalb von fünf Minuten nach Einleitung der Narkose verabreicht. Der Anteil der Probanden, bei denen während des 24-Stunden-bewertungszeitraums (ITT) mindestens eine emetische episode auftrat, war bei Patienten unter placebo höher als bei Patienten, die ondansetron erhielten (28% vs. 11%, p <0.0001).
Vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien wurden an 1469 männlichen und weiblichen Patienten (2 bis 12 Jahre) durchgeführt, die sich einer Vollnarkose Unterziehen. Die Patienten wurden randomisiert entweder auf einzelne intravenöse Dosen von ondansetron (0,1 mg/kg für Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von 40 kg oder weniger, 4 mg für Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mehr als 40 kg; Anzahl der Patienten = 735) oder placebo (Anzahl der Patienten = 734). Das Medikament wurde über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor oder nach der anästhesieinduktion verabreicht. Ondansetron war signifikant wirksamer als placebo bei der Vorbeugung von übelkeit und Erbrechen.
Nach oraler Verabreichung von ondansetron ist die Resorption schnell, wobei maximale spitzenplasmakonzentrationen von etwa 30 ng / mL erreicht und in etwa erreicht werden 1.5 Stunden nach einer Dosis von 8 mg. Die Sirup - und tablettenformulierungen sind bioäquivalent und haben eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 60%. Die disposition von ondansetron nach oraler, intravenöser und intramuskulärer Dosierung ist ähnlich mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem stationären Verteilungsvolumen von etwa 140 L. Ondansetron ist nicht hoch proteingebunden (70-76%) und wird vorwiegend durch den Leberstoffwechsel über mehrere enzymatische Wege aus dem systemischen Kreislauf befreit. Weniger als 5% der absorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das fehlen des Enzyms CYP2D6 (der debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ondansetron sind bei wiederholter Dosierung unverändert.
spezielle Patientenpopulationen
Geschlecht
Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich in der disposition von ondansetron, mit Frauen mit einer größeren Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption nach einer oralen Dosis und verminderte systemische clearance und Volumen der Verteilung (angepasst für Gewicht).
Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 17 Jahre)
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die sich einer Operation Unterziehen, war die normalisierte clearance des Gewichts etwa 30% langsamer als bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten (n=22), aber vergleichbar mit den Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten wurde durchschnittlich berichtet 6.7 Stunden im Vergleich zu 2.9 Stunden für Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten und 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern in der 1-bis 4-monatigen Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Anteil an gesamtkörperwasser bei Neugeborenen und Säuglingen und ein höheres Verteilungsvolumen für wasserlösliche Arzneimittel wie ondansetron erklären.
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich einer elektiven Operation unter Vollnarkose Unterziehen, wurden die absoluten Werte sowohl für die clearance als auch für das Verteilungsvolumen von ondansetron im Vergleich zu Werten bei Erwachsenen Patienten reduziert. Beide Parameter nahmen linear mit dem Gewicht zu und um 12 Jahre näherten sich die Werte denen junger Erwachsener. Wenn clearance und Volumen der verteilungswerte nach Körpergewicht normalisiert wurden, waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich.. Die Anwendung einer gewichtsbasierten Dosierung gleicht altersbedingte Veränderungen aus und normalisiert die systemische Exposition bei pädiatrischen Patienten wirksam.
Die pharmakokinetische bevölkerungsanalyse wurde an 428 Probanden (Krebspatienten, operationspatienten und gesunden Freiwilligen) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren nach intravenöser Verabreichung von ondansetron durchgeführt. Basierend auf dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen mit Ausnahme von Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten mit Erwachsenen vergleichbar. Das Volumen war altersbezogen und bei Erwachsenen niedriger als bei Säuglingen und Kindern. War die Clearance bezogen auf das Gewicht, aber nicht auf das Alter, mit Ausnahme von Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten. Es ist schwer zu schließen, ob bei Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten eine zusätzliche Verringerung der clearance oder einfach eine inhärente Variabilität aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Altersgruppe untersuchten Probanden auftrat. Da Patienten unter 6 Monaten nur eine Einzeldosis in PONV erhalten, ist eine verminderte clearance wahrscheinlich nicht klinisch relevant.
Ältere
Frühe Phase-I-Studien an gesunden älteren Freiwilligen zeigten eine leichte altersbedingte Abnahme der clearance und eine Erhöhung der Halbwertszeit von ondansetron. Die große Variabilität zwischen den Probanden führte jedoch zu erheblichen überschneidungen der pharmakokinetischen Parameter zwischen Jungen (< 65 Jahre) und älteren Probanden (> 65 Jahre) und es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Jungen und älteren Krebspatienten beobachtet, die an klinischen CINV-Studien Teilnahmen, um eine andere dosierungsempfehlung für ältere Menschen zu unterstützen.
Basierend auf neueren ondansetron-Plasmakonzentrationen und expositionsreaktionsmodellen wird bei Patienten >75 Jahren im Vergleich zu Jungen Erwachsenen ein größerer Effekt auf QTcF vorhergesagt. Spezifische dosierungsinformationen werden für Patienten über 65 Jahre und über 75 Jahre für die intravenöse Dosierung bereitgestellt.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 15-60 mL/min) sind systemische clearance und Verteilungsvolumen reduziert, was zu einem leichten, aber klinisch unbedeutenden Anstieg der eliminationshalbwertszeit (5,4 Stunden) führt. Eine Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine regelmäßige Hämodialyse (zwischen Dialysen untersucht) erforderten, zeigte, dass die Pharmakokinetik von ondansetron im wesentlichen unverändert war.
leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung ist die systemische clearance bei längerer eliminationshalbwertszeit (15-32 Stunden) und einer oralen Bioverfügbarkeit, die sich aufgrund eines verringerten präsystemischen Stoffwechsels 100% nähert, deutlich reduziert.
Drogenmissbrauch Und-Abhängigkeit
Tierstudien haben gezeigt, dass ondansetron weder als Benzodiazepin diskriminiert wird noch Benzodiazepine in direkten suchtstudien ersetzt.
Warnungen & VorsichtsmaßnahmenWARNUNGEN
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die eine überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT3 - rezeptorantagonisten zeigten.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Ondansetron ist kein Medikament, das die Magen-oder Darmperistaltik stimuliert. Es sollte nicht anstelle von nasogastrischer Absaugung verwendet werden. Die Anwendung von ondansetron bei Patienten nach einer bauchoperation oder bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter übelkeit und Erbrechen kann eine fortschreitende ileus-und/oder magendehnung maskieren.
Selten und überwiegend mit intravenösem ondansetron wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich QT-intervallverlängerung berichtet.
Phenytoin, Carbamazepin Und Rifampicin
Bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Induktoren (D. H. phenytoin, Carbamazepin und rifampicin) behandelt wurden, war die clearance von ondansetron signifikant erhöht und die ondansetron-blutkonzentrationen waren verringert. Aufgrund der verfügbaren Daten wird jedoch keine Dosisanpassung für ondansetron für Patienten mit diesen Arzneimitteln empfohlen.1,3
Tramadol
Obwohl keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen ondansetron und tramadol beobachtet wurde, deuten Daten aus 2 kleinen Studien darauf hin, dass ondansetron mit einer Zunahme der patientenkontrollierten Verabreichung von tramadol einhergehen kann.4,5
Chemotherapie
Die tumorreaktion auf eine Chemotherapie im P-388-mausleukämie-Modell ist von ondansetron nicht betroffen. Beim Menschen beeinflussen carmustin, Etoposid und cisplatin die Pharmakokinetik von ondansetron nicht.
In einer crossover-Studie an 76 pädiatrischen Patienten erhöhte I. V. ondansetron den Blutspiegel von hochdosiertem Methotrexat nicht.
Anwendung bei Chirurgischen Patienten
Die gleichzeitige Verabreichung von ondansetron hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von temazepam.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogene Wirkungen wurden in 2-Jahres-Studien an Ratten und Mäusen mit oralen ondansetron-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag nicht beobachtet. Ondansetron war in Standardtests auf mutagenität nicht mutagenisch. Die orale Verabreichung von ondansetron bis zu 15 mg / kg / Tag hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder die Allgemeine fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen
Schwangerschaft Kategorie B.
Reproduktionsstudien wurden an schwangeren Ratten und Kaninchen in täglichen oralen Dosen von bis zu 15 bzw. 30 mg/kg/Tag durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus aufgrund von ondansetron ergeben. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mütter
Ondansetron wird in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob ondansetron in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn ondansetron einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Es liegen nur wenige Informationen zur Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Jahren oder jünger vor (siehe Abschnitte KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 18 Jahren).
Geriatrische Anwendung
Von der Gesamtzahl der Probanden, die an Krebs-Chemotherapie - induzierten und postoperativen übelkeit und Erbrechen in US-und ausländischen kontrollierten klinischen Studien Teilnahmen, für die es untergruppenanalysen gab, waren 938 65 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten über 65 Jahren nicht erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
REFERENZ
1. Britto HERR, Hussey EK, Mydlow P, et al. Wirkung von enzyminduktoren auf den Ondansetron-Metabolismus (OND) beim Menschen. Clin Pharmacol Ther, 1997;61:228.
2. Villikka K, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Die Wirkung von rifampin auf die Pharmakokinetik von oralem und intravenösem ondansetron. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:377-381.
3. De Witte JL, Schoenmaekers B, Sessler DI, et al,. Anesth Analg 2001;92:1319-1321.
4. Arcioni R, della Rocca M, Romanò R, et al. Anesth Analg, 2002;94:1553-1557.
Überdosierung & KontraindikationenÜBERDOSIERUNG
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine überdosierung von ondansetron. Patienten sollten mit einer geeigneten unterstützenden Therapie behandelt werden. Einzelne intravenöse Dosen von bis zu 150 mg und tägliche gesamtdosen von bis zu 252 mg wurden versehentlich ohne signifikante unerwünschte Ereignisse verabreicht. Diese Dosen sind mehr als das Zehnfache der empfohlenen Tagesdosis.
Zusätzlich zu den oben aufgeführten unerwünschten Ereignissen wurden bei der Einstellung der ondansetron-überdosierung folgende Ereignisse beschrieben:"Plötzliche Blindheit" (Amaurose) von 2 bis 3 Minuten Dauer plus schwere Verstopfung trat bei 1 Patienten auf, dem 72 mg ondansetron intravenös als Einzeldosis verabreicht wurden. Hypotonie (und Ohnmacht) trat bei einem Patienten auf, der 48 mg Frazon-Tabletten einnahm. Nach einer infusion von 32 mg über einen Zeitraum von nur 4 Minuten wurde eine vasovagale episode mit vorübergehendem Herzblock zweiten Grades beobachtet. In allen Fällen wurden die Ereignisse vollständig aufgelöst.
GEGENANZEIGEN
Frazon-Tabletten sind kontraindiziert für Patienten, bei denen eine überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel bekannt ist.
Klinische PharmakologieKLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Pharmakodynamik
Ondansetron ist ein selektiver 5-HT3 - rezeptor-antagonist. Während sein Wirkmechanismus nicht vollständig charakterisiert wurde, ist ondansetron kein Dopamin-rezeptor-antagonist. Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT3 sind sowohl peripher an vagusnervenanschlüssen als auch zentral in der Chemorezeptor-triggerzone des Bereichs postrema vorhanden. Es ist nicht sicher, ob die antiemetische Wirkung von ondansetron zentral, peripher oder an beiden stellen vermittelt wird. Eine zytotoxische Chemotherapie scheint jedoch mit der Freisetzung von serotonin aus den enterochromaffinzellen des Dünndarms verbunden zu sein. Beim Menschen nimmt die Ausscheidung von 5-HIAA (5 - hydroxyindolessigsäure) im Urin nach cisplatin-Verabreichung parallel zum Beginn der emesis zu. Das freigesetzte serotonin kann die vagalen Afferenzen durch die 5-HT3 Rezeptoren stimulieren und den brechreflex auslösen.
Bei Tieren kann die emetische Reaktion auf cisplatin durch Vorbehandlung mit einem Inhibitor der serotoninsynthese, bilateraler abdominaler vagotomie und größerem splanchnischem nervenabschnitt oder Vorbehandlung mit einem serotonin-5-HT3 - rezeptorantagonisten verhindert werden.
Bei normalen Freiwilligen hatten einzelne intravenöse Dosen von 0,15 mg/kg ondansetron keinen Einfluss auf die Motilität der Speiseröhre, die Motilität des Magens, den niedrigeren schließmuskeldruck der Speiseröhre oder die Transitzeit des Dünndarms. Es wurde gezeigt, dass die mehrtägige Verabreichung von ondansetron den darmtransit bei normalen Freiwilligen verlangsamt. Ondansetron hat keinen Einfluss auf die plasmaprolaktinkonzentrationen.
Ondansetron verändert nicht die atemdepressiven Wirkungen von alfentanil oder den Grad der neuromuskulären blockade von atracurium. Wechselwirkungen mit allgemein-oder Lokalanästhetika wurden nicht untersucht.
Pharmakokinetik
Ondansetron wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem first-pass-Stoffwechsel. Die mittlere Bioverfügbarkeit bei gesunden Probanden beträgt nach Verabreichung einer einzelnen 8-mg-Tablette etwa 56%.
Ondansetron systemische Exposition erhöht sich nicht proportional zur Dosis. AUC aus einer 16-mg-Tablette war 24% größer als aus einer 8-mg-tablettendosis vorhergesagt. Dies kann eine Verringerung des first-pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen widerspiegeln. Die Bioverfügbarkeit wird auch durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln leicht erhöht, jedoch nicht durch Antazida beeinflusst.
Ondansetron wird beim Menschen weitgehend metabolisiert, wobei etwa 5% einer radioaktiv markierten Dosis als Stammverbindung aus dem Urin gewonnen werden. Der primäre Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung am indolring, gefolgt von einer nachfolgenden glucuronid - oder sulfatkonjugation. Obwohl einige nicht konjugierte Metaboliten eine pharmakologische Aktivität aufweisen, werden diese im plasma nicht in Konzentrationen gefunden, die wahrscheinlich signifikant zur biologischen Aktivität von ondansetron beitragen.
in vitro metabolismusstudien haben gezeigt, dass ondansetron ein Substrat für humane leberzytochrom-P-450-Enzyme ist, einschließlich CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. In Bezug auf den gesamten Ondansetron-Umsatz spielte CYP3A4 die vorherrschende Rolle. Aufgrund der Vielzahl von metabolischen Enzymen, die ondansetron metabolisieren können, ist es wahrscheinlich, dass die Hemmung oder der Verlust eines Enzyms (e.g., CYP2D6 genetischer Mangel) wird von anderen kompensiert und kann zu einer geringen änderung der gesamtraten der Ondansetron-elimination führen. Die Ondansetron-elimination kann durch Cytochrom-P-450-Induktoren beeinflusst werden. In einer pharmakokinetischen Studie an 16 epileptischen Patienten, die chronisch an CYP3A4-Induktoren, Carbamazepin oder phenytoin gehalten wurden, wurde eine Reduktion von AUC, Cmax und T1/2 von ondansetron beobachtet. Dies führte zu einem signifikanten Anstieg der clearance. Aufgrund der verfügbaren Daten wird jedoch keine Dosisanpassung für ondansetron empfohlen (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
Beim Menschen beeinflussen carmustin, Etoposid und cisplatin die Pharmakokinetik von ondansetron nicht.
Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich in der disposition von ondansetron als Einzeldosis. Das Ausmaß und die rate der absorption von ondansetron ist bei Frauen größer als bei Männern. Langsamere clearance bei Frauen, ein geringeres scheinbares Verteilungsvolumen (gewichtsbereinigt) und eine höhere absolute Bioverfügbarkeit führten zu höheren plasma-ondansetron-spiegeln. Diese höheren Plasmaspiegel können teilweise durch Unterschiede im Körpergewicht zwischen Männern und Frauen erklärt werden. Es ist nicht bekannt, ob diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch wichtig waren. Detailliertere pharmakokinetische Informationen finden Sie in den Tabellen 1 und 2 aus 2 Studien.
Tabelle 1. Pharmakokinetik bei normalen Probanden : Einzeldosis von 8 mg Frazon Tablette
| Altersgruppe (Jahre ) | Mittelwert Gewicht (kg) | n | Peak Plas ma Konzentration (ng/mL) | Zeit der Spitze Plas ma Konzentration (h) | Mittelwert Elimination Halbwertszeit (h) | Sys Temic plas MA clearance L/h/kg | ABS olute Bioverfügbarkeit |
| 18-40 m | 69.0 | 6 | 26.2 | 2.0 | 3.1 | 0.403 | 0.483 |
| F | 62.7 | 5 | 42.7 | 1.7 | 3.5 | 0.354 | 0.663 |
| 61-74 M | 77.5 | 6 | 24.1 | 2.1 | 4.1 | 0.384 | 0.585 |
| F | 60.2 | 6 | 52.4 | 1.9 | 4.9 | 0.255 | 0.643 |
| ≥75 M | 78.0 | 5 | 37.0 | 2.2 | 4.5 | 0.277 | 0.619 |
| F | 67.6 | 6 | 46.1 | 2.1 | 6.2 | 0.249 | 0.747 |
Tabelle 2. Pharmakokinetik bei normalen Probanden : Einzeldosis von 24 mg Frazon-Tabletten
| Altersgruppe (Jahre ) | Durchschnittsgewicht (kg) | n | Spitzenplasmakonzentration (ng/mL) | Zeit des Spitzenplasmas Konzentration (h) | Mittlere Eliminationshalbwert (h) |
| 18-43 m | 84.1 | 8 | 125.8 | 1.9 | 4.7 |
| F | 71.8 | 8 | 194.4 | 1.6 | 5.8 |
Eine Verringerung der clearance und eine Erhöhung der eliminationshalbwertszeit werden bei Patienten über 75 Jahren beobachtet. In klinischen Studien mit Krebspatienten war die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten unter 65 Jahren ähnlich; es gab eine Unzureichende Anzahl von Patienten über 75 Jahren, um Schlussfolgerungen in dieser Altersgruppe zu ermöglichen. Bei älteren Menschen wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung ist die clearance um das zweifache reduziert und die mittlere Halbwertszeit auf 11,6 Stunden im Vergleich zu 5,7 Stunden in normalen erhöht. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh2-score von 10 oder höher) wird die clearance um das 2-fache auf das 3-fache reduziert und das scheinbare Verteilungsvolumen mit einer daraus resultierenden Erhöhung der Halbwertszeit auf 20 Stunden erhöht. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung sollte eine tägliche Gesamtdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Aufgrund des sehr geringen Beitrags (5%) der renalen clearance zur gesamtclearance wurde nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die gesamtclearance von ondansetron signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance <30 mL/min). Diese Verringerung der clearance ist variabel und stimmte nicht mit einer Erhöhung der Halbwertszeit überein. Bei diesen Patienten ist keine Dosisreduktion oder dosisfrequenz gerechtfertigt.
Die Plasmaproteinbindung von ondansetron, gemessen in vitro Betrug 70% bis 76% über den Konzentrationsbereich von 10 bis 500 ng / mL. Zirkulierende Droge verteilt sich auch in Erythrozyten.
Eine 24 mg Frazon Tablette ist bioäquivalent zu und austauschbar mit drei 8 mg Frazon Tabletten.
Klinische Studien
Chemotherapie-Induzierte Übelkeit und Erbrechen
Hochemetogene Chemotherapie
In 2 randomisierten, doppelblinden Monotherapie-Studien war eine einzelne 24-mg-Frazon-Tablette einer relevanten historischen placebokontrolle bei der Vorbeugung von übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer hochemetogenen krebschemotherapie überlegen, einschließlich cisplatin ≥50 mg/m2. Die Verabreichung von Steroiden wurde von diesen klinischen Studien ausgeschlossen. Mehr als 90% der Patienten, die eine cisplatin-Dosis ≥50 mg/m2 im historischen placebo-Komparator erhielten, erlitten Erbrechen in Abwesenheit einer antiemetischen Therapie.
Die erste Studie verglich orale Dosen von ondansetron 24 mg einmal täglich, 8 mg zweimal täglich und 32 mg einmal täglich bei 357 Erwachsenen Krebspatienten, die Chemotherapien mit cisplatin erhielten & ge;50 mg / m2. Insgesamt 66% der Patienten in der ondansetron 24 mg einmal täglich Gruppe, 55% in der ondansetron 8 mg zweimal täglich Gruppe und 55% in der ondansetron 32 mg einmal täglich Gruppe abgeschlossen den 24-Stunden-Studienzeitraum mit 0 emetischen Episoden und keine Rettung antiemetische Medikamente, der primäre Endpunkt der Wirksamkeit. Es wurde gezeigt, dass jede der 3 Behandlungsgruppen einer historischen placebokontrolle statistisch signifikant überlegen war.
In derselben Studie hatten 56% der Patienten, die einmal täglich 24 mg Ondansetron erhielten, während des 24-stündigen Studienzeitraums keine übelkeit, verglichen mit 36% der Patienten in der oralen ondansetron 8 mg zweimal täglich (p = 0, 001) und 50% in der oralen ondansetron 32 mg einmal täglich Gruppe.
In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit des oralen ondansetron 24 mg einmal täglich zur Vorbeugung von übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer hochemetogenen krebschemotherapie, einschließlich cisplatin ≥50 mg/m2 , bestätigt.
Mäßig Emetogene Chemotherapie
In einer doppelblinden US-Studie an 67 Patienten waren Frazon-Tabletten mit 8 mg, die zweimal täglich verabreicht wurden, signifikant wirksamer als placebo, um Erbrechen zu verhindern, das durch eine doxorubicinhaltige Chemotherapie auf Cyclophosphamid-Basis induziert wurde. Das ansprechen auf die Behandlung basiert auf der Gesamtzahl der emetischen Episoden über den 3-tägigen Untersuchungszeitraum. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst:
Tabelle 3. Emetische Episoden: Behandlungsreaktion
| Ondans E-Tron 8 mg b.ich.d. Ondans E-Tron-Hydrochlorid-Tabletten* | Placebo | p-Wert | |
| Anzahl der Patienten | 33 | 34 | |
| die Behandlung reagieren | |||
| 0 Emesis-Episoden | 20 (61%) | 2 (6%) | <0.001 |
| 1-2 Emesis-Episoden | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mehr als 2 Emesis-Episoden/ zurückgezogen | 7 (21%) | 24 (71%) | <0.001 |
| Mittlere Anzahl emetischer Episoden | 0.0 | Undefined† | |
| die Mediane Zeit bis zum ersten Emesis-episode (h) | Undefined‡ | 6.5 | |
| *die erste Dosis wurde 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht, mit einer nachfolgenden Dosis 8 Stunden nach der ersten Dosis. Eine 8 mg Frazon Tablette wurde zweimal täglich für 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht. †Median undefined seit mindestens 50% der Patienten die entzogen wurden, oder Sie hatten mehr als 2 Emesis-Episoden. ‡Median undefiniert, da mindestens 50% der Patienten keine emetischen Episoden hatten. | |||
In einer doppelblinden US-Studie an 336 Patienten waren Frazon-Tabletten mit 8 mg, die zweimal täglich verabreicht wurden, so wirksam wie Frazon-Tabletten mit 8 mg, die dreimal täglich verabreicht wurden, um übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die durch eine Chemotherapie auf Cyclophosphamid-Basis hervorgerufen wurden, die entweder Methotrexat oder doxorubicin enthielt. Das ansprechen auf die Behandlung basiert auf der Gesamtzahl der emetischen Episoden über den 3-tägigen Untersuchungszeitraum. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst:
Tabelle 4. Emesis-Epis Oden : ansprechen auf die Behandlung
| Ondansetron | ||
| 8 mg b.ich.d. Ondans E-Tron-Hydrochlorid-Tabletten* | 8 mg t.ich.d. Ondans E-Tron-Hydrochlorid-Tabletten† | |
| Anzahl der Patienten | 165 | 171 |
| Behandlung Antwort | ||
| 0 Emesis-Episoden | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 Emesis-Episoden | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mehr als 2 emetische Episoden/td | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Mittlere Anzahl emetischer Episoden | 0.0 | 0.0 |
| medianzeit bis zur ersten emetischen episode (h) | undefiniert‡ | Undefiniert‡ |
| Medianwertwerte (0 - 100)§ | 6 | 6 |
| *die erste Dosis wurde 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht, mit einer nachfolgenden Dosis 8 Stunden nach Der ersten Dosis. Eine 8 mg Frazon Tablette wurde zweimal täglich für 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht. & dagger;die erste Dosis wurde 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht, mit nachfolgenden Dosen 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Eine 8 mg Frazon Tablette wurde 3 mal täglich für 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie verabreicht. ‡Median undefiniert, da mindestens 50% der Patienten keine emetischen Episoden hatten. §Visuelle analoge Skala Bewertung: 0 = keine übelkeit, 100 = übelkeit so schlimm wie es sein kann. | ||
Re-Behandlung
In unkontrollierten Studien wurden 148 Patienten, die eine Chemotherapie auf Cyclophosphamid-Basis erhielten, während der anschließenden Chemotherapie mit Frazon-Tabletten 8 mg 3-mal täglich für insgesamt 396 Behandlungszyklen erneut behandelt. Bei 314 (79%) der nachbehandlungskurse traten keine emetischen Episoden auf, und bei 43 (11 %) der nachbehandlungskurse traten nur 1 bis 2 emetische Episoden auf.
Pädiatrische Studien
Drei offene, unkontrollierte, ausländische Studien wurden mit 182 pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 18 Jahren mit Krebs durchgeführt, denen eine Vielzahl von cisplatin-oder noncisplatin-Therapien verabreicht wurde. In diesen klinischen Studien lag die Anfangsdosis der Frazon-Injektion im Bereich von 0.04 bis 0.87 mg/kg für eine Gesamtdosis von 2.16 bis 12 mg. Es folgte die Verabreichung von Frazon-Tabletten im Bereich von 4 bis 24 mg täglich für 3 Tage. In diesen Studien hatten 58% der 170 auswertbaren Patienten am Tag 1 ein vollständiges ansprechen (keine emetischen Episoden) . Zwei Studien zeigten, dass die ansprechraten bei Patienten unter 12 Jahren, die Frazon-Tabletten 4 mg dreimal täglich erhielten, denen bei Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren, die Frazon-Tabletten 8 mg dreimal täglich erhielten, ähnlich waren. Daher war die Prävention von emesis bei diesen pädiatrischen Patienten im wesentlichen die gleiche wie bei Patienten über 18 Jahren. Insgesamt wurden Frazon-Tabletten bei diesen pädiatrischen Patienten gut vertragen.
Strahlungsbedingte Übelkeit und Erbrechen
Ganzkörperbestrahlung
In einer randomisierten Doppelblindstudie an 20 Patienten waren Frazon-Tabletten (8 mg, die 1, 5 Stunden vor jeder 4-tägigen Strahlentherapie verabreicht wurden) signifikant wirksamer als placebo, um Erbrechen durch ganzkörperbestrahlung zu verhindern. Die gesamtkörperbestrahlung Bestand aus 11 Fraktionen(120 cGy pro Fraktion) über 4 Tage für insgesamt 1.320 cGy. Die Patienten erhielten 3 Fraktionen für 3 Tage, dann 2 Fraktionen am Tag 4.
Strahlentherapie mit Hoher Einzeldosis
Ondansetron war signifikant wirksamer als Metoclopramid in Bezug auf die vollständige Kontrolle der emesis (0 emetische Episoden) in einer Doppelblindstudie bei 105 Patienten, die eine einzelne hochdosierte Strahlentherapie (800 bis 1.000 cGy) erhielten eine vordere oder hintere Feldgröße von & ge;80 cm2 zum Bauch. Die Patienten erhielten die erste Dosis von Frazon-Tabletten (8 mg) oder Metoclopramid (10 mg) 1 bis 2 Stunden vor der Strahlentherapie. Wenn am morgen eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, wurden 2 zusätzliche Dosen der studienbehandlung verabreicht (1 Tablette am späten Nachmittag und 1 Tablette vor dem Schlafengehen). Wenn am Nachmittag eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, nahmen die Patienten an diesem Tag vor dem Schlafengehen nur 1 weitere Tablette ein. Die Patienten setzten die orale Medikation 3 Tage lang dreimal täglich Fort.
Tägliche Fraktionierte Strahlentherapie
Ondansetron war signifikant wirksamer als prochlorperazin in Bezug auf die vollständige Kontrolle der emesis (0 emetische Episoden) in einer Doppelblindstudie bei 135 Patienten, die eine 1 - bis 4-wöchige fraktionierte Strahlentherapie erhielten (180 cGy-Dosen) über eine Feldgröße von & ge;100 cm2 zum Bauch. Die Patienten erhielten die erste Dosis von Frazon-Tabletten (8 mg) oder prochlorperazin (10 mg) 1 bis 2 Stunden bevor der patient die erste tägliche strahlentherapiefraktion erhielt, mit 2 nachfolgenden Dosen dreimal täglich. Die Patienten setzten die orale Medikation an jedem Tag der Strahlentherapie dreimal täglich Fort.
Postoperative Übelkeit Und Erbrechen
Chirurgische Patienten, die ondansetron 1 Stunde vor Einleitung einer ausgewogenen Vollnarkose erhielten (Barbiturat: thiopental, methohexital oder thiamylal; opioid: alfentanil, sufentanil, Morphin oder fentanyl; Lachgas; neuromuskuläre blockade: succinylcholin/curare oder gallamin und/oder vecuronium, pancuronium oder atracurium; und ergänzendes isofluran oder enfluran) wurden in 2 doppelblindstudien (1 US Studie, 1 Fremd) mit 865 Patienten. Frazon-Tabletten (16 mg) waren bei der Vorbeugung von postoperativer übelkeit und Erbrechen signifikant wirksamer als placebo.
Die studienpopulationen in allen Studien bestanden bisher aus Frauen, die sich stationären chirurgischen Eingriffen Unterziehen. Es wurden keine Studien an Männern durchgeführt. Es wurde keine kontrollierte klinische Studie durchgeführt, in der Frazon-Tabletten mit Frazon-Injektionen verglichen wurden.
Frazon ist ein schmelzender film. Sobald es mit Speichel in Kontakt kommt, zerfällt es in wenigen Sekunden.
Nach oraler Verabreichung von ondansetron ist die Resorption schnell, wobei maximale spitzenplasmakonzentrationen von etwa 30ng / ml erreicht und in etwa 1,5 Stunden nach einer 8mg-Dosis erreicht werden. Die Sirup - und tablettenformulierungen sind bioäquivalent und haben eine absolute orale Bioverfügbarkeit von 60%.
Die disposition von ondansetron nach oraler, intravenöser und intramuskulärer Dosierung ist ähnlich mit einer Terminalen eliminationshalbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem stationären Verteilungsvolumen von etwa 140L. Ondansetron ist nicht hoch proteingebunden (70-76%) und wird überwiegend durch den Leberstoffwechsel über mehrere enzymatische Wege aus dem systemischen Kreislauf befreit. Weniger als 5% der absorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Das fehlen des Enzyms CYP2D6 (der debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ondansetron sind bei wiederholter Dosierung unverändert.
spezielle Patientenpopulationen
Kinder und Jugendliche (1 Monat bis 17 Jahre)
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die sich einer Operation Unterziehen, war die normalisierte clearance des Gewichts etwa 30% langsamer als bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten (n=22), aber vergleichbar mit den Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten wurde berichtet, Durchschnitt 6.7 Stunden im Vergleich zu 2.9 Stunden für Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten und 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern in der 1-bis 4-monatigen Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Anteil an gesamtkörperwasser bei Neugeborenen und Säuglingen und ein höheres Verteilungsvolumen für wasserlösliche Arzneimittel wie ondansetron erklären.
Bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 und 12 Jahren, die sich einer elektiven Operation unter Vollnarkose Unterziehen, wurden die absoluten Werte sowohl für die clearance als auch für das Verteilungsvolumen von ondansetron im Vergleich zu Werten bei Erwachsenen Patienten reduziert. Beide Parameter nahmen linear mit dem Gewicht zu und um 12 Jahre näherten sich die Werte denen junger Erwachsener. Wenn clearance und Volumen der verteilungswerte nach Körpergewicht normalisiert wurden, waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich.. Die Anwendung einer gewichtsbasierten Dosierung gleicht altersbedingte Veränderungen aus und normalisiert die systemische Exposition bei pädiatrischen Patienten wirksam.
Die pharmakokinetische bevölkerungsanalyse wurde an 428 Probanden (Krebspatienten, operationspatienten und gesunden Freiwilligen) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahren nach intravenöser Verabreichung von ondansetron durchgeführt. Basierend auf dieser Analyse war die systemische Exposition (AUC) von ondansetron nach oraler oder intravenöser Verabreichung bei Kindern und Jugendlichen mit Ausnahme von Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten mit Erwachsenen vergleichbar. Das Volumen war altersbezogen und bei Erwachsenen niedriger als bei Säuglingen und Kindern. War die Clearance bezogen auf das Gewicht, aber nicht auf das Alter, mit Ausnahme von Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten. Es ist schwer zu schließen, ob bei Säuglingen im Alter von 1 bis 4 Monaten eine zusätzliche Verringerung der clearance oder einfach eine inhärente Variabilität aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Altersgruppe untersuchten Probanden auftrat. Da Patienten unter 6 Monaten nur eine Einzeldosis in PONV erhalten, ist eine verminderte clearance wahrscheinlich nicht klinisch relevant.
Ältere
Studien an gesunden älteren Freiwilligen haben einen leichten, aber klinisch unbedeutenden, altersbedingten Anstieg sowohl der oralen Bioverfügbarkeit (65%) als auch der Halbwertszeit (5h) von ondansetron gezeigt. Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich in der disposition von ondansetron, mit Frauen mit einer größeren Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption nach einer oralen Dosis und verminderte systemische clearance und Volumen der Verteilung (angepasst für Gewicht).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance >15 ml / min), systemische clearance und Verteilungsvolumen reduziert, was zu einer leichten, aber klinisch unbedeutenden Erhöhung der eliminationshalbwertszeit (5,4 h) führt. Eine Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine regelmäßige Hämodialyse (zwischen Dialysen untersucht) erforderten, zeigte, dass die Pharmakokinetik von ondansetron im wesentlichen unverändert war.
leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung ist die systemische clearance bei längerer eliminationshalbwertszeit (15-32h) und einer oralen Bioverfügbarkeit, die sich aufgrund eines verringerten präsystemischen Stoffwechsels 100% nähert, deutlich reduziert.
Keiner gemeldet.
Nicht anwendbar.
versuchen Sie nicht, Frazon Melt durch die Deckelfolie zu schieben.
die Deckelfolie einer Blisterpackung Zurückziehen und die Frazonschmelze vorsichtig entfernen.
Legen Sie die Schmelze auf die Zunge, wo Sie sich innerhalb von Sekunden verteilt und dann schluckt.
Keine besonderen Anforderungen.
unbenutzte Produkte oder Abfälle sollten entsprechend den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
