Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 13.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
- Tabletten
150 mg Lamivudin und 325,8 mg Raltegravir Kalium, entspricht 300 mg Raltegravir, grünen, ovalen, filmbeschichteten Tabletten mit "144" auf einer Seite.
DUTREBIS Tabletten (150 mg Lamivudin / 300 mg Raltegravir) sind grüne, ovale, filmbeschichtete Tabletten mit „144“ auf einer Seite. Sie sind geliefert wie folgt:
NDC 0006-3054-60 Einwegflaschen mit 60 Stück.
Nein. 3054
Lagerung und Handhabung
150 mg Lamivudin / 300 mg Raltegravir Tabletten
Bei 20-25 ° C lagern; Ausflüge erlaubt 15-30 ° C (59-86 ° F). Sehen USP-gesteuerte Raumtemperatur.
Mit der Flasche fest in der Originalverpackung aufbewahren geschlossen. Bewahren Sie das Trockenmittel in der Flasche auf, um es vor Feuchtigkeit zu schützen.
Vertrieb durch: Merck Sharp & Dohme Corp., ein Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Ausgestellt Februar 2015
DUTREBIS ™ ist in Kombination mit anderen angezeigt antiretrovirale Mittel zur Behandlung des humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) Infektion.
Empfohlene Dosierung
DUTREBIS ist ein Kombinationsprodukt mit fester Dosis, das enthält 150 mg Lamivudin und 300 mg Raltegravir. Die empfohlene Dosierung von DUTREBIS bei Erwachsenen, Jugendlichen (16 Jahre und älter) und Kinder Patienten (6 bis 16 Jahre und mindestens 30 kg schwer) sind eine Tablette zweimal täglich oral mit oder ohne Nahrung eingenommen.
DUTREBIS in Verbindung mit anderen verwalten antiretrovirale Mittel. Die maximale Dosis von DUTREBIS beträgt eine Tablette (150 mg Lamivudin / 300 mg Raltegravir) zweimal täglich eingenommen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
DUTREBIS wird bei Patienten mit Kreatinin nicht empfohlen Abstand von <50 ml / min. Wenn die Kreatinin-Clearance auf <50 ml / min abnimmt, DUTREBIS sollte auf die einzelnen Komponenten (Lamivudin und Raltegravir), um eine Reduzierung der Lamivudin-Dosis zu ermöglichen. Bitte beziehen Sie sich auf das volle Verschreibung von Informationen für Lamivudin und Raltegravir für Dosierungsanweisungen.
DUTREBIS ist bei Patienten mit kontraindiziert Überempfindlichkeit gegen Lamivudin, Raltegravir oder einen Bestandteil dieses Arzneimittels.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose / schwere Hepatomegalie mit Steatose
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose einschließlich tödlicher Fälle wurden unter Verwendung von NRTIs allein oder in gemeldet Kombination, einschließlich Lamivudin und anderen antiretroviralen Mitteln. Eine Mehrheit von Diese Fälle waren bei Frauen. Fettleibigkeit und anhaltende Nukleosidexposition können Risikofaktoren sein. Bei der Verabreichung ist besondere Vorsicht geboten DUTREBIS für jeden Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen; jedoch Fälle wurden auch bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren berichtet. Behandlung mit DUTREBIS sollte bei jedem Patienten, der klinisch entwickelt oder Laborbefunde, die auf Laktatazidose oder ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (was Hepatomegalie und Steatose auch ohne Markierung umfassen kann Transaminase-Erhöhungen).
Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung bei Patienten Mit HIV-1- und Hepatitis B-Virus-Koinfektion
In klinischen Studien bei nicht HIV-1-infizierten Patienten behandelt mit Lamivudin für chronische Hepatitis B, klinischer und Labornachweis von Hepatitis-Exazerbationen traten nach Absetzen von Lamivudin auf. Diese Exazerbationen wurden hauptsächlich durch Serum-ALT-Erhöhungen in nachgewiesen Zugabe zum Wiederauftauchen von HBV-DNA. Obwohl die meisten Ereignisse gewesen zu sein scheinen In einigen Fällen wurden selbstlimitierte Todesfälle gemeldet. Ähnliche Ereignisse haben wurde aus Postmarketing-Erfahrung nach Änderungen von berichtet Lamivudin-haltiges HIV-1-Behandlungsschema für nicht Lamivudin-haltiges Therapien bei Patienten, die sowohl mit HIV-1 als auch mit HBV infiziert sind. Der Kausalzusammenhang Ein Absetzen der Lamivudin-Behandlung ist unbekannt. Patienten sollten sein zumindest mit klinischer und Laborverfolgung engmaschig überwacht einige Monate nach Beendigung der Behandlung. Es gibt nicht genügend Beweise dafür bestimmen, ob die Wiedereinführung von Lamivudin den Verlauf von verändert Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung. Sicherheit und Wirksamkeit von DUTREBIS haben nicht zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten eingerichtet worden koinfiziert mit HIV1 und HBV .
Pankreatitis
Bei pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von früher antiretrovirale Nukleosid-Exposition, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder andere DUTREBIS sollte signifikante Risikofaktoren für die Entwicklung einer Pankreatitis sein mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlung mit DUTREBIS sollte sofort abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder Laboranomalien, die darauf hindeuten Pankreatitis treten auf.
Leberdekompensation bei Verwendung mit Interferon- und Ribavirin-Basierung Regime
In vitro Studien haben gezeigt, dass Ribavirin das reduzieren kann Phosphorylierung von Pyrimidin-NRTIs wie Lamivudin. Obwohl keine Beweise dafür eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung (z., Verlust von HIV1 / HCV virologische Unterdrückung) wurde beobachtet, wenn Ribavirin zusammen mit verabreicht wurde Lamivudin bei HIV-1 / HCV-koinfizierten Patienten Bei HIV / HCV-Koinfizierten ist eine Leberdekompensation (einige tödlich) aufgetreten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie für HIV und Interferon erhalten alfa mit oder ohne Ribavirin. Patienten, die Interferon alfa mit oder erhalten ohne Ribavirin und DUTREBIS sollte genau überwacht werden behandlungsbedingte Toxizitäten, insbesondere Leberdekompensation. Das Absetzen von DUTREBIS sollte als medizinisch angemessen angesehen werden. Dosis Reduktion oder Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beiden sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn sich verschlechternde klinische Toxizitäten einschließlich Leber beobachtet werden Dekompensation (z., Child-Pugh> 6). Siehe die vollständige Verschreibung Informationen für Interferon und Ribavirin.
Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere, möglicherweise lebensbedrohliche und tödliche Haut Bei Patienten, die Raltegravir einnahmen, wurde über Reaktionen berichtet. Diese beinhalten Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag gekennzeichnet konstitutionelle Ergebnisse und manchmal Organfunktionsstörungen, einschließlich Leber Fehler. Stellen Sie DUTREBIS und andere verdächtige Agenten sofort ein, wenn Sie unterschreiben oder Symptome schwerer Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln sich (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag, begleitet von Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, orale Läsionen Bindehautentzündung, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem). Klinisch Der Status einschließlich Leberaminotransferasen sollte überwacht und angemessen sein Therapie eingeleitet. Verzögerung beim Absetzen der DUTREBIS-Behandlung oder anderer verdächtiger Mittel Nach dem Auftreten eines schweren Ausschlags kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
Immunrekonstitutionssyndrom
Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde in berichtet Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich der Komponenten von DUTREBIS. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung Patienten, deren Immunsystem reagiert, können eine entzündliche Reaktion auf entwickeln träge oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium Infektion, Cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci Lungenentzündung [PCP] Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.
Autoimmunerkrankungen (wie Graves 'Krankheit, Es wurde auch berichtet, dass Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom in auftreten die Einstellung der Immunrekonstitution; Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch länger variabel und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Fette Umverteilung
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale Fettvergrößerung (Büffelbuckel), periphere Verschwendung Gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ waren beobachtet bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Der Mechanismus und Die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Eine Kausalität Beziehung wurde nicht hergestellt.
Antiretrovirale Medikamente nicht empfohlen
DUTREBIS wird in Kombination mit Produkten nicht empfohlen enthält die einzelnen Komponenten von DUTREBIS (Lamivudin und Raltegravir) oder Emtricitabin.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN).
Allgemeine Informationen
Weisen Sie die Patienten an, erneut zu lesen Patientenkennzeichnung jedes Mal Das Rezept wird erneuert.
Informieren Sie die Patienten, die unter der Obhut von a bleiben sollen Arzt bei Anwendung von DUTREBIS. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren oder Apotheker, wenn sie ungewöhnliche Symptome entwickeln oder wenn ein bekanntes Symptom vorliegt bleibt bestehen oder verschlechtert sich.
Informieren Sie die Patienten, dass DUTREBIS kein Heilmittel für HIV-1 ist Infektion und sie können weiterhin mit HIV-1 verbundene Krankheiten erleben Infektionen wie opportunistische Infektionen. Informieren Sie Patienten, die sich aufrechterhalten haben Abnahmen der Plasma-HIV-RNA sind mit einem verringerten Progressionsrisiko verbunden zu AIDS und Tod. Weisen Sie die Patienten an, sich einer kontinuierlichen HIV-Therapie zu unterziehen Bekämpfung der HIV-Infektion und Verringerung der HIV-bedingten Krankheiten.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Dinge zu vermeiden, die sich ausbreiten können HIV-1-Infektion für andere.
- Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
- Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körper Flüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
- Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Immer Üben Sie Safer Sex mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern des sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut.
- Nicht stillen. Mütter mit HIV-1 sollten nicht Stillen, weil HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann. Lamivudin wird in die Muttermilch ausgeschieden; es ist jedoch nicht bekannt, ob Raltegravir kann durch Muttermilch und darüber, ob es möglich ist, an das Baby weitergegeben werden Schaden das Baby.
Allgemeine Dosierungsanweisungen
Weisen Sie die Patienten darauf hin, keine Dosis DUTREBIS zu verpassen. Unterweisen Patienten, die, wenn sie eine Dosis DUTREBIS vergessen, diese so bald wie möglich einnehmen sollten sie erinnern sich. Wenn sie sich erst erinnern, wenn es Zeit für die nächste Dosis ist, Weisen Sie sie an, die vergessene Dosis zu überspringen und zum regulären Zeitplan zurückzukehren. Weisen Sie die Patienten an, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln oder mehr als die verschriebene einzunehmen Dosis.
Schwerer und potenziell lebensbedrohlicher Hautausschlag
Informieren Sie Patienten so schwer und möglicherweise Es wurde über lebensbedrohlichen Ausschlag berichtet. Weisen Sie die Patienten auf, sich sofort zu wenden ihr Gesundheitsdienstleister, wenn sie Hautausschlag entwickeln. Weisen Sie die Patienten an Brechen Sie die Einnahme von DUTREBIS und anderen verdächtigen Agenten sofort ab und suchen Sie einen Arzt auf Aufmerksamkeit, wenn sie einen Ausschlag entwickeln, der mit einem der folgenden Symptome verbunden ist da es ein Zeichen für eine schwerwiegendere Reaktion wie Stevens-Johnson sein kann Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder schwere Überempfindlichkeit: Fieber, im Allgemeinen schlechtes Gefühl, extreme Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oral Läsionen, Augenentzündungen, Gesichtsschwellungen, Schwellungen der Augen, Lippen, des Mundes Atembeschwerden und / oder Anzeichen und Symptome von Leberproblemen. Erzählen Patienten, bei denen ein schwerer Ausschlag auftritt, werden im Labor engmaschig überwacht Tests werden bestellt und eine geeignete Therapie eingeleitet.
Laktatazidose / Hepatomegalie
Informieren Sie die Patienten über einige HIV-Medikamente, einschließlich DUTREBIS kann eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung verursachen, die als Laktatazidose bezeichnet wird Lebervergrößerung und Information der Patienten über die Anzeichen und Symptome der Milchsäure Azidose.
Rhabdomyolyse
Weisen Sie die Patienten an, sich unverzüglich bei ihnen zu melden Gesundheitsdienstleister unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche währenddessen DUTREBIS nehmen .
Arzneimittelwechselwirkungen
Weisen Sie die Patienten an, DUTREBIS nicht mit Aluminium einzunehmen und / oder Magnesium enthaltende Antazida.
HIV-1 / HBV-Koinfektion
Informieren Sie Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, darüber In einigen Fällen ist bei der Behandlung mit eine Verschlechterung der Lebererkrankung aufgetreten Lamivudin wurde abgesetzt. Weisen Sie die Patienten an, Änderungen des Regimes zu besprechen mit ihrem Arzt.
Risiko einer Pankreatitis
Weisen Sie Eltern oder Erziehungsberechtigte an, pädiatrische Patienten zu überwachen für Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis.
Nichtklinische Toxikologie
Mit DUTREBIS wurden keine Tierstudien durchgeführt. Das Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in getrennten Studien mit dem Einzelnen Komponenten von DUTREBIS (Lamivudin und Raltegravir).
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Lamivudin
Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigten keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial bei Expositionen bis zu 10 Zeiten (mäuse) und 58 Mal (Ratten) die beim Menschen beobachteten bei den empfohlenen therapeutische Dosis für eine HIV-1-Infektion. Lamivudin war in einem Mikrobial nicht aktiv Mutagenitätssieb oder ein in vitro Zelltransformationstest, zeigte sich aber schwach in mutagene vitroaktivität in einem zytogenetischen Assay unter Verwendung von kultiviertem Menschen Lymphozyten und im Maus-Lymphom-Assay. Lamivudin zeigte jedoch nein Beweise für in vivo genotoxische Aktivität bei der Ratte bei oralen Dosen von bis zu 2.000 mg / kg, was Plasmaspiegel von 35- bis 45-mal so viel erzeugt wie beim Menschen am empfohlene Dosis für eine HIV-1-Infektion. In einer Studie zur Reproduktionsleistung Lamivudin, das Ratten in Dosen von bis zu 4.000 mg / kg / Tag verabreicht wurde, produziert Plasmaspiegel, die 47- bis 70-mal so hoch waren wie die beim Menschen, zeigten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung Fruchtbarkeit und keine Auswirkung auf das Überleben, Wachstum und die Entwicklung zum Absetzen die Nachkommen.
Raltegravir
Karzinogenitätsstudien von Raltegravir bei Mäusen nicht zeigen jedes krebserzeugende Potenzial. Bei den höchsten Dosisstufen 400 mg / kg / Tag in Frauen und 250 mg / kg / Tag bei Männern, systemische Exposition war 1,8-fach (weiblich) oder 1,2-fach (Männer) größer als die AUC (54 μM • h) bei der zweimal täglichen Dosis von 400 mg beim Menschen. Behandlungsbedingtes Plattenepithelkarzinom Nasen- / Nasopharynx wurde bei weiblichen Ratten beobachtet, denen 600 mg / kg / Tag verabreicht wurden Raltegravir für 104 Wochen. Diese Tumoren waren möglicherweise das Ergebnis lokaler Reizung und Entzündung durch lokale Ablagerung und / oder Aspiration des Arzneimittels in der Schleimhaut der Nase / des Nasopharynx während der Dosierung. Keine Tumoren der Nase / Nasopharynx wurden bei Ratten beobachtet, denen 150 mg / kg / Tag (Männer) und 50 verabreicht wurden mg / kg / Tag (Frauen) und die systemische Exposition bei Ratten war 1,7-fach (Männer) bis 1,4-fach (weiblich) größer als die AUC (54 μM • h) bei der zweimal täglichen Dosis von 400 mg beim Menschen.
Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität oder Genotoxizität beobachtet im in vitro mikrobielle Mutagenese (Ames) -Tests in vitro alkalische Elution Assays für DNA-Bruch und in vitro und in vivo Chromosomenaberration Studien.
Bei männlichen und weiblichen Ratten wurde kein Einfluss auf die Fruchtbarkeit beobachtet bei Dosen bis zu 600 mg / kg / Tag, was zu einer dreifachen Exposition über dem führte Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Schwangerschaftsregister
Mutter-Fetal überwachen Ergebnisse schwangerer Patienten, die DUTREBIS, einer antiretroviralen Schwangerschaft, ausgesetzt waren Das Register wurde eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten zu registrieren unter der Telefonnummer 1800-258-4263.
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessene und gut kontrollierte Studien mit DUTREBIS, Lamivudin oder Raltegravir bei Schwangeren Frauen. Lamivudin verursachte bei der Exposition eine erhöhte frühe Embryolethalität bei Kaninchen Werte ähnlich denen beim Menschen. Raltegravir induzierte eine behandlungsbedingte Behandlung erhöht die Inzidenz überzähliger Rippen bei Ratten bei 3-facher Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis. DUTREBIS sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Humandaten
Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde bei der Schwangerschaft untersucht Frauen während 2 klinischer Studien in Südafrika. Lamivudinkonzentrationen waren im Allgemeinen in mütterlichen, neonatalen und Nabelschnurserumproben ähnlich während die Fruchtwasserkonzentrationen von Lamivudin typischerweise zweimal waren größer als die Serumspiegel der Mutter. Es ist nicht bekannt, ob mit Lamivudin verbundene Risiken unerwünschter Ereignisse bestehen verändert bei schwangeren Frauen im Vergleich zu anderen HIV-1-infizierten Patienten. Dort Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Raltegravir bei Schwangeren durchgeführt Patienten.
Tierdaten
Lamivudin
Lamivudin ist bei oralen Dosen bis zu 4000 nicht teratogen mg / kg / Tag (130-fache Exposition des Menschen) bei Ratten und 1000 mg / kg / Tag (60-mal) Exposition des Menschen) bei Kaninchen. Der Nachweis einer erhöhten frühen Embryolethalität war bei Kaninchen in ähnlichen Expositionsniveaus wie beim Menschen gesehen, aber es gab keine Angabe dieses Effekts bei Ratten bei Expositionsniveaus bis zum 35-fachen derjenigen in Menschen. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Lamivudin ist über die Plazenta auf den Fötus übertragen.
Raltegravir
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Kaninchen durchgeführt (bei oralen Dosen bis zu 1000 mg / kg / Tag) und Ratten (bei oralen Dosen bis zu 600 mg / kg / Tag). Die Reproduktionstoxizitätsstudie an Ratten wurde mit Pre-, durchgeführt peri- und postnatale Bewertung. Die höchsten Dosen in diesen Studien produzierten systemische Exposition bei diesen Arten etwa 3- bis 4-facher Exposition bei die empfohlene menschliche Dosis. Sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten keine behandlungsbedingte Es wurden Auswirkungen auf das embryonale / fetale Überleben oder das fetale Gewicht beobachtet. Im Zusätzlich gab es keine behandlungsbedingten äußeren, viszeralen oder skelettbedingten Veränderungen beobachtet bei Kaninchen. Behandlungsbedingte Erhöhungen der Kontrollen in der Die Inzidenz überzähliger Rippen wurde bei Ratten mit 600 mg / kg / Tag beobachtet (Expositionen) 3-fache Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis).
Bei beiden Ratten wurde ein Plazentatransfer des Arzneimittels nachgewiesen und Kaninchen. Bei einer mütterlichen Dosis von 600 mg / kg / Tag bei Ratten das mittlere Medikament Die Konzentrationen im fetalen Plasma waren ungefähr 1,5- bis 2,5-fach höher als im mütterlichen Plasma 1 Stunde bzw. 24 Stunden nach der Dosis. Mittlere Droge Die Konzentrationen im fetalen Plasma betrugen ungefähr 2% der mittleren Mutter Konzentration sowohl 1 als auch 24 Stunden nach der Dosis bei einer mütterlichen Dosis von 1000 mg / kg / Tag bei Kaninchen.
Stillende Mütter
DUTREBIS
Das Stillen wird während der Einnahme von DUTREBIS nicht empfohlen Darüber hinaus wird empfohlen, dass HIV-1-infizierte Mütter ihre nicht stillen Säuglinge, um das Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV-1 zu vermeiden.
Lamivudin
Lamivudin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Brustproben Milch von 20 Müttern, die eine Lamivudin-Monotherapie erhalten (300 mg zweimal täglich) oder Kombinationstherapie (150 mg Lamivudin zweimal täglich und 300 mg Zidovudin zweimal täglich) hatte messbare Konzentrationen von Lamivudin.
Raltegravir
Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir in die Muttermilch ausgeschieden wird. Raltegravir wird jedoch in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Mittlere Droge Die Konzentrationen in Milch waren ungefähr dreifach höher als die in der Mutter Plasma bei einer mütterlichen Dosis von 600 mg / kg / Tag bei Ratten. Es gab keine Auswirkungen in Rattennachkommen, die auf die Exposition von Raltegravir durch die Milch zurückzuführen sind.
Pädiatrische Anwendung
DUTREBIS
DUTREBIS ist bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 16 Jahren angezeigt Jahre und mindestens 30 kg schwer. DUTREBIS darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden volljährig oder bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 30 kg aufgrund gewichtsbasierter Dosierung Anforderungen in dieser Patientenpopulation.
Geriatrische Anwendung
Separate klinische Studien zu jeder Komponente von DUTREBIS (Lamivudin und Raltegravir) umfasste keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Themen. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in identifiziert Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Probanden. Weil Lamivudin ist wesentlich von der Niere ausgeschieden, und ältere Patienten sind wahrscheinlicher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Eine Reduzierung Bei der Nierenfunktion kann es erforderlich sein, DUTREBIS auf ein Lamivudin-Regime umzustellen und Raltegravir. Die vollständigen Verschreibungsinformationen finden Sie hier Lamivudin und Raltegravir für Dosierungsanweisungen.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
Für Patienten ist keine Dosisanpassung für DUTREBIS erforderlich mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz.
Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin waren nicht vorhanden in Gegenwart einer dekompensierten Lebererkrankung festgestellt. Die Wirkung von Eine schwere Leberfunktionsstörung der Pharmakokinetik von Raltegravir war nicht der Fall studiert.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
DUTREBIS sollte nicht bei Patienten mit a verabreicht werden Kreatinin-Clearance von <50 ml / min.
DUTREBIS
Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde für DUTREBIS und durchgeführt Etravirin. Zusätzlich wurden Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit durchgeführt Lamivudin oder Raltegravir wurden zusammen mit anderen häufig verwendeten Arzneimitteln verabreicht. Das Die Ergebnisse der Arzneimittelwechselwirkungsstudien sind in den Tabellen 2, 3 und 4 zusammengefasst. Informationen zu klinischen Empfehlungen finden Sie unter Drogeninteraktionen).
Tabelle 2: Wirkung von Etravirin auf die Pharmakokinetik
von Lamivudin / Raltegravir bei Erwachsenen
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Gleichzeitige verabreichte Arzneimittelsumme / -plan | Lamivudin / Raltegravir Dosis / Zeitplan | Verhältnis (90% Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel; Vorgegebene Grenzen: 0,5, 2,0 | |
N | C12 Std | |||
Etravirin | 200 mg Etravirin zweimal täglich für 15 Tage (Zeitraum 2) | Lamivudin / Raltegravir-Tablette (150 mg / 300 mg) als Einzeldosis am Tag 1, Zeitraum 1 und am Tag 14, Zeitraum 2 | 18 | 0,86 (0,63, 1,17) Keine Dosisanpassung erforderlich |
Lamivudin
Interferon Alfa
Es gab keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Interferon alfa in einem Versuch von 19 gesunden männlichen Probanden.
Ribavirin
In vitro Daten zeigen, dass Ribavirin die Phosphorylierung von reduziert Lamivudin, Stavudin und Zidovudin. Keine Pharmakokinetik (z., Plasmakonzentrationen oder intrazellulärer triphosphorylierter aktiver Metabolit Konzentrationen) oder pharmakodynamisch (z., Verlust von HIV-1 / HCV virologisch Unterdrückung) Wechselwirkung wurde beobachtet, wenn Ribavirin und Lamivudin (n = 18) Stavudin (n = 10) oder Zidovudin (n = 6) wurden als Teil von a gleichzeitig verabreicht Mehrfachmedikament-Regime für HIV-1 / HCV-koinfizierte Probanden.
Trimethoprim / Sulfamethoxazol
Tabelle 3: Wirkung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol auf
die Pharmakokinetik von Lamivudin
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten und Dosen | Droge und Dosis | N | Lamivudinkonzentrationen (% Veränderung) | Konzentration des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels | ||
AUC Mean (SD) | Oraler CL-Mittelwert (SD) | Renal CL Mean (SD) | ||||
Trimethoprim 160 mg / Sulfamethoxazol 800 mg täglich x 5 Tage | Lamivudin Single 300 mg | 14 | Erhöhen Sie 43% (23%) | Verringern Sie 29% (13%) | Verringern Sie 30% (36%) | Nicht verändert |
Zidovudin
Kein klinisch signifikant Veränderungen der Pharmakokinetik von Lamivudin oder Zidovudin wurden in 12 beobachtet asymptomatische HIV-1-infizierte erwachsene Patienten mit einer Einzeldosis Zidovudin (200 mg) in Kombination mit mehreren Dosen Lamivudin (300 mg q 12 h).
Raltegravir
Die Ergebnisse des Arzneimittels Interaktionsstudien, die in der folgenden Tabelle dargestellt wurden, wurden mit durchgeführt Raltegravir.
Tabelle 4: Wirkung anderer
Wirkstoffe zur Pharmakokinetik von Raltegravir bei Erwachsenen
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Gleichzeitige verabreichte Arzneimittelsumme / Zeitplan | Raltegravir Dosis / Zeitplan | Verhältnis (90% Konfidenzintervall) der pharmakokinetischen Parameter von Raltegravir mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel; Keine Wirkung = 1,00 | |||
n | Cmax | AUC | Cmin | |||
Antazida aus Aluminium und Magnesiumhydroxid | 20 ml Einzeldosis mit Raltegravir | 400 mg zweimal täglich | 25 | 0,56 (0,42, 0,73) |
0,51 (0,40, 0,65) |
0,37 (0,29, 0,48) |
20 ml Einzeldosis 2 Stunden vor Raltegravir | 23 | 0,49 (0,33, 0,71) |
0,49 (0,35, 0,67) |
0,44 (0,34, 0,55) |
||
20 ml Einzeldosis 2 Stunden nach Raltegravir | 23 | 0,78 (0,53, 1,13) |
0,70 (0,50, 0,96) |
0,43 (0,34, 0,55) |
||
Atazanavir | 400 mg täglich | 100 mg Einzeldosis | 10 | 1,53 (1,11, 2,12) |
1,72 (1,47, 2,02) |
1,95 (1,30, 2,92) |
Atazanavir / Ritonavir | 300 mg / 100 mg täglich | 400 mg zweimal täglich | 10 | 1.24 (0,87, 1,77) |
1,41 (1,12, 1,78) |
1,77 (1,39, 2,25) |
Boceprevir | 800 mg dreimal täglich | 400 mg Einzeldosis | 22 | 1.11 (0,91-1,36) |
1.04 (0,88-1,22) |
0,75 (0,45-1,23) |
Calciumcarbonat-Antazida | 3000 mg Einzeldosis mit Raltegravir | 400 mg zweimal täglich | 24 | 0,48 (0,36, 0,63) |
0,45 (0,35, 0,57) |
0,68 (0,53, 0,87) |
Efavirenz | 600 mg täglich | 400 mg Einzeldosis | 9 | 0,64 (0,41, 0,98) |
0,64 (0,52, 0,80) |
0,79 (0,49, 1,28) |
Etravirin | 200 mg zweimal täglich | 400 mg zweimal täglich | 19 | 0,89 (0,68, 1,15) |
0,90 (0,68, 1,18) |
0,66 (0,34, 1,26) |
Omeprazol | 20 mg täglich | 400 mg Einzeldosis | 14 (10 für AUC) |
4.15 (2,82, 6,10) |
3.12 (2,13, 4,56) |
1,46 (1,10, 1,93) |
Rifampin | 600 mg täglich | 400 mg Einzeldosis | 9 | 0,62 (0,37, 1,04) |
0,60 (0,39, 0,91) |
0,39 (0,30, 0,51) |
Rifampin | 600 mg täglich | 400 mg zweimal täglich bei alleiniger Verabreichung; 800 mg zweimal täglich bei Verabreichung von Rifampin | 14 | 1,62 (1,12, 2,33) |
1,27 (0,94, 1,71) |
0,47 (0,36, 0,61) |
Ritonavir | 100 mg zweimal | 400 mg einzeln | 10 | 0,76 | 0,84 | 0,99 |
Schwangerschaftskategorie C
Schwangerschaftsregister
Mutter-Fetal überwachen Ergebnisse schwangerer Patienten, die DUTREBIS, einer antiretroviralen Schwangerschaft, ausgesetzt waren Das Register wurde eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten zu registrieren unter der Telefonnummer 1800-258-4263.
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessene und gut kontrollierte Studien mit DUTREBIS, Lamivudin oder Raltegravir bei Schwangeren Frauen. Lamivudin verursachte bei der Exposition eine erhöhte frühe Embryolethalität bei Kaninchen Werte ähnlich denen beim Menschen. Raltegravir induzierte eine behandlungsbedingte Behandlung erhöht die Inzidenz überzähliger Rippen bei Ratten bei 3-facher Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis. DUTREBIS sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Humandaten
Die Pharmakokinetik von Lamivudin wurde bei der Schwangerschaft untersucht Frauen während 2 klinischer Studien in Südafrika. Lamivudinkonzentrationen waren im Allgemeinen in mütterlichen, neonatalen und Nabelschnurserumproben ähnlich während die Fruchtwasserkonzentrationen von Lamivudin typischerweise zweimal waren größer als die Serumspiegel der Mutter. Es ist nicht bekannt, ob mit Lamivudin verbundene Risiken unerwünschter Ereignisse bestehen verändert bei schwangeren Frauen im Vergleich zu anderen HIV-1-infizierten Patienten. Dort Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Raltegravir bei Schwangeren durchgeführt Patienten.
Tierdaten
Lamivudin
Lamivudin ist bei oralen Dosen bis zu 4000 nicht teratogen mg / kg / Tag (130-fache Exposition des Menschen) bei Ratten und 1000 mg / kg / Tag (60-mal) Exposition des Menschen) bei Kaninchen. Der Nachweis einer erhöhten frühen Embryolethalität war bei Kaninchen in ähnlichen Expositionsniveaus wie beim Menschen gesehen, aber es gab keine Angabe dieses Effekts bei Ratten bei Expositionsniveaus bis zum 35-fachen derjenigen in Menschen. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Lamivudin ist über die Plazenta auf den Fötus übertragen.
Raltegravir
Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Kaninchen durchgeführt (bei oralen Dosen bis zu 1000 mg / kg / Tag) und Ratten (bei oralen Dosen bis zu 600 mg / kg / Tag). Die Reproduktionstoxizitätsstudie an Ratten wurde mit Pre-, durchgeführt peri- und postnatale Bewertung. Die höchsten Dosen in diesen Studien produzierten systemische Exposition bei diesen Arten etwa 3- bis 4-facher Exposition bei die empfohlene menschliche Dosis. Sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten keine behandlungsbedingte Es wurden Auswirkungen auf das embryonale / fetale Überleben oder das fetale Gewicht beobachtet. Im Zusätzlich gab es keine behandlungsbedingten äußeren, viszeralen oder skelettbedingten Veränderungen beobachtet bei Kaninchen. Behandlungsbedingte Erhöhungen der Kontrollen in der Die Inzidenz überzähliger Rippen wurde bei Ratten mit 600 mg / kg / Tag beobachtet (Expositionen) 3-fache Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis).
Bei beiden Ratten wurde ein Plazentatransfer des Arzneimittels nachgewiesen und Kaninchen. Bei einer mütterlichen Dosis von 600 mg / kg / Tag bei Ratten das mittlere Medikament Die Konzentrationen im fetalen Plasma waren ungefähr 1,5- bis 2,5-fach höher als im mütterlichen Plasma 1 Stunde bzw. 24 Stunden nach der Dosis. Mittlere Droge Die Konzentrationen im fetalen Plasma betrugen ungefähr 2% der mittleren Mutter Konzentration sowohl 1 als auch 24 Stunden nach der Dosis bei einer mütterlichen Dosis von 1000 mg / kg / Tag bei Kaninchen.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen diskutiert Abschnitte der Kennzeichnung:
- Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose.
- Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B .
- Leberdekompensation bei mit HIV-1 koinfizierten Patienten und Hepatitis C .
- Pankreatitis.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Klinische Studien bei Patienten waren nicht spezifisch durchgeführt mit DUTREBIS. Häufige Nebenwirkungen auf jede einzelne Komponente (Lamivudin und Raltegravir) sind nachstehend zusammengefasst.
Erwachsene Themen
Lamivudin
Ausführliche Verschreibungsinformationen finden Sie im Lamivudin vollständige Informationen zu klinischen Studien.
In vier kontrollierten klinischen Studien mit Lamivudin zusammen mit Zidovudin bei Erwachsenen, die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Reaktionen (Inzidenz größer oder gleich 15%, alle Noten) waren Kopfschmerzen Übelkeit, Unwohlsein und Müdigkeit, Nasenzeichen und Symptome, Durchfall und Husten.
Raltegravir
Informationen zur vollständigen Verschreibung finden Sie im Raltegravir vollständige Informationen zu klinischen Studien.
In klinischen Phase-3-Studien mit Raltegravir in behandlungsnaive oder behandlungserfahrene Erwachsene, am häufigsten berichtet Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 2%) von mindestens mäßig Intensität (größer oder gleich Grad 2) waren Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen Schwindel, Übelkeit und Müdigkeit.
Kreatinkinase-Erhöhungen wurden bei Probanden beobachtet, die erhielt Raltegravir. Über Myopathie und Rhabdomyolyse wurde berichtet. Überwachen Patienten mit erhöhtem Risiko für Myopathie oder Rhabdomyolyse, wie Patienten gleichzeitige Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie diese Zustände verursachen, und Patienten mit einer Vorgeschichte von Rhabdomyolyse, Myopathie oder erhöhter Serumkreatinkinase.
Pädiatrische Probanden
Lamivudin
Ausführliche Verschreibungsinformationen finden Sie im Lamivudin vollständige Informationen zu klinischen Studien.
In kontrollierten klinischen Studien mit Lamivudin oral Lösung zusammen mit Zidovudin bei pädiatrischen Probanden 3 Monate bis 18 Monate im Alter der am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz größer als oder gleich 15%, alle Noten) waren Fieber und Husten.
Raltegravir
Informationen zur vollständigen Verschreibung finden Sie im Raltegravir vollständige Informationen zu klinischen Studien.
Raltegravir wurde in 126 antiretroviralen Studien untersucht behandlungserfahrene HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren Alter in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln in IMPAACT P1066. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Raltegravir.
Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen Häufigkeit, Typ und Der Schweregrad der arzneimittelbedingten Nebenwirkungen durch W eek 24 war vergleichbar mit die bei Erwachsenen beobachtet.
Postmarketing-Erfahrung
Die vollständigen Verschreibungsinformationen für Lamivudin und finden Sie unter Raltegravir für Postmarketing-Informationen.
DUTREBIS
Im Falle einer Überdosierung ist eine Beschäftigung sinnvoll die unterstützenden Standardmaßnahmen, z.Entfernen Sie nicht absorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt, klinische Überwachung anwenden (einschließlich der Erlangung eines Elektrokardiogramm) und bei Bedarf unterstützende Therapie einleiten. Das Ausmaß zu welche DUTREBIS dialyzierbar sein kann, ist unbekannt.
Lamivudin
Weil eine vernachlässigbare Menge Lamivudin über entfernt wurde (4 Stunden) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisiert Peritonealdialyse, es ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse dies bewirken würde klinischer Nutzen bei einem Lamivudin-Überdosierungsereignis.
Herzelektrophysiologie
DUTREBIS
Keine Herzphysiologiestudien wurden mit DUTREBIS durchgeführt .
Raltegravir
Die Wirkung von Raltegravir 1600 mg (4-fache der empfohlenen Dosis) im QTc-Intervall wurde in a bewertet randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie mit Einzeldosis in 31 gesunden Studien Themen. Bei einer Dosis, die das Vierfache der empfohlenen Dosis betrug, verlängerte sich Raltegravir nicht das QTc-Intervall in klinisch relevantem Ausmaß.
Lamivudin
Keine Herzphysiologiestudien wurden mit Lamivudin durchgeführt.
DUTREBIS
In einer offenen Einzeldosis randomisierte zweiperiodische Crossover-Studie bei gesunden Probanden (n = 108), eine DUTREBIS (150 mg Lamivudin / 300 mg Raltegravir) Kombinationstablette mit fester Dosis Es wurde gezeigt, dass es eine vergleichbare Lamivudin- und Raltegravir-Exposition gegenüber einer bietet EPIVIR 150 mg Tablette plus eine ISENTRESS 400 mg Tablette.
Aufgrund des höheren Bioverfügbarkeit von Raltegravir in DUTREBIS, den Expositionen von Die 300-mg-Dosis von Raltegravir ist vergleichbar mit 400 mg Raltegravir, die als verabreicht werden die Raltegravir-Poloxamer-Formulierung (ISENTRESS), die für die Unterschied in der Raltegravir-Dosis.
Bitte beziehen Sie sich auf das volle Verschreibung von Informationen für Raltegravir und Lamivudin für zusätzliche pharmakokinetische Informationen.
Erwachsene - Absorption
DUTREBIS
Wenn DUTREBIS verabreicht wird Im nüchternen Zustand wird Raltegravir mit einem T max von ungefähr 1 absorbiert Stunde. Die Bioverfügbarkeit der Raltegravir-Komponente von DUTREBIS in der Der nüchterne Zustand beträgt ungefähr 60%. Nach der Absorption Lamivudin und Raltegravir Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung ähneln denen der Referenz Komponenten, die einzeln verabreicht werden, wie in der vollständigen Verschreibung beschrieben Informationen für Lamivudin und Raltegravir.
Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Absorption
Eine offene Einzeldosis Eine randomisierte zweiperiodische Crossover-Studie bewertete die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit auf DUTREBIS, das 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden verabreicht wird. Ähnliche AUC Werte für gefüttert vs. nüchterne und etwas niedrigere C-Maximalwerte (23% für Raltegravir und 21% für Lamivudin) wurden mit DUTREBIS beobachtet. Zusätzlich höhere C 12h-Spiegel (20% für Raltegravir und 53% für Lamivudin) wurden beobachtet.
Diese Änderungen werden als klinisch nicht sinnvoll angesehen und DUTREBIS kann ohne Rücksicht auf eine Mahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Lamivudin
Die Bindung von Lamivudin an menschliche Plasmaproteine ist gering (<36%). In vitro Studien zeigten, dass über den Konzentrationsbereich von 0,1 bis 100 µg / ml reichte die mit Erythrozyten assoziierte Menge an Lamivudin 53% bis 57% und war unabhängig von der Konzentration.
Raltegravir
Raltegravir ist zu ca. 83% an menschliches Plasma gebunden Protein über den Konzentrationsbereich von 2 bis 10 μM .
Stoffwechsel und Ausscheidung
Lamivudin
Der Metabolismus von Lamivudin ist ein kleiner Weg der Elimination. Innerhalb von 12 Stunden nach einer oralen Einzeldosis Lamivudin bei 6 HIV-1-infizierten Erwachsene, 5,2% ± 1,4% (Mittelwert ± SD) der Dosis wurden als Transsulfoxid ausgeschieden Metabolit im Urin.
Raltegravir
Studien mit isoformselektiven chemischen Inhibitoren und cDNA-exprimierte UDPglucuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 die Hauptursache ist Enzym, das für die Bildung von Raltegravir-Glucuronid, dem Hauptfach, verantwortlich ist Metabolit von Raltegravir.
Beseitigung
Lamivudin
Der Großteil des Lamivudins wird unverändert eliminiert Urin durch aktive organische kationische Sekretion.
In den meisten Einzeldosisstudien bei HIV-1-infizierten Probanden war HBV-infiziert Probanden oder gesunde Probanden mit Serumprobenahme für 24 Stunden nach der Dosierung Die beobachtete mittlere Eliminationshalbwertszeit (t ½) lag zwischen 5 und 7 Stunden.
Raltegravir
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von radioaktiv markierten Raltegravir, ungefähr 51 und 32% der Dosis wurden in Kot und ausgeschieden Urin. Die wichtigste zirkulierende Einheit war Raltegravir und machte ungefähr 70% der gesamten Radioaktivität aus; der Rest Radioaktivität im Plasma wurde durch Raltegravir-Glucuronid erklärt
Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Raltegravir beträgt ungefähr 9 Stunden mit einer kürzeren α-Phasenhalbwertszeit (~ 1 Stunde) Buchhaltung für einen Großteil der AUC .