Cytadren

Cytadren

Cytadren (Aminoglutethimid) ist zur Unterdrückung der Nebennierenfunktion bei ausgewählten Patienten mit Cushing-Syndrom indiziert. Die morgendlichen Cortisolspiegel im Plasma bei Patienten mit Nebennierenkarzinom und ektopischen ACTH-produzierenden Tumoren waren im Durchschnitt auf etwa die Hälfte der Vorbehandlungswerte und bei Patienten mit Nebennierenhyperplasie auf etwa zwei Drittel der Vorbehandlungswerte während der 1-3-monatigen Therapie mit Cytadren (Aminoglutethimid) . Daten, die von den wenigen Patienten mit Nebennierenadenom verfügbar sind, deuten auf eine ähnliche Senkung des Cortisolspiegels im Plasma hin. Messungen von Plasma-Cortisol zeigten bei einem Drittel oder mehr der untersuchten Patienten eine Verringerung auf mindestens 50% des Ausgangswertes oder auf normale Werte, abhängig von diagnostischen Gruppen und dem Zeitpunkt der Messung

Da Cytadren (Aminoglutethimid) den zugrunde liegenden Krankheitsprozess nicht beeinflusst, wird es in erster Linie als Zwischenmaßnahme verwendet, bis eine definitivere Therapie wie eine Operation durchgeführt werden kann oder in Fällen, in denen eine solche Therapie nicht geeignet ist. Nur eine geringe Anzahl von Patienten wurde länger als 3 Monate behandelt. Eine verminderte Wirkung oder" Fluchtphänomen " scheint häufiger bei Patienten mit Hypophysen-abhängigen Cushing-Syndrom auftreten, wahrscheinlich wegen der Erhöhung der ACTH-Spiegel als Reaktion auf abnehmende Glukokortikoidspiegel.

Cytadren (Aminoglutethimid) sollte nur bei Patienten angewendet werden, die auf die Behandlung ansprechen.

Erwachsene

Die Behandlung sollte in einem Krankenhaus eingeleitet werden, bis ein stabiles Dosierungsschema erreicht ist. Die Therapie sollte mit 250 mg oral viermal täglich, vorzugsweise im Abstand von 6 Stunden, begonnen werden. Auf die adrenokortikale Reaktion sollte eine sorgfältige Überwachung der Cortisolspiegel im Plasma folgen, bis das gewünschte Niveau der Unterdrückung erreicht ist. Wenn die Cortisolsuppression unzureichend ist, kann die Dosierung in Schritten von 250 mg täglich im Abstand von 1-2 Wochen auf eine tägliche Gesamtdosis von 2 g erhöht werden. Bei Nebenwirkungen wie extremer Schläfrigkeit, schwerem Hautausschlag oder zu niedrigen Cortisolspiegeln kann eine Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen der Therapie erforderlich sein. Wenn ein Hautausschlag länger als 5-8 Tage anhält oder schwerwiegend wird, sollte das Medikament abgesetzt werden. Es kann möglich sein, die Therapie in einer niedrigeren Dosierung nach dem Verschwinden eines leichten oder mittelschweren Hautausschlags wieder aufzunehmen. Mineralokortikoid-Ersatz (e.g., Fludrocortison) kann notwendig sein. Wenn eine Glukokortikoidersatztherapie erforderlich ist, ersetzen 20-30 mg Hydrocortison oral am Morgen die endogene Sekretion

Cytadren (Aminoglutethimid) ist bei Patienten mit schweren Formen und/oder schwereren Manifestationen einer Überempfindlichkeit gegen Glutethimid oder Aminoglutethimid kontraindiziert.

UNWETTERWARNUNGEN

Cytadren (Aminoglutethimid) kann insbesondere unter Bedingungen eine adrenokortikale Unterfunktion verursachen stress, wie Chirurgie, Trauma oder akute Krankheit. Patienten sollten vorsichtig sein überwacht und Hydrocortison und Mineralocorticoid Ergänzungen gegeben, wie angegeben. Dexamethason sollte nicht verwendet werden.

Cytadren (Aminoglutethimid) kann auch die Aldosteronproduktion durch die Nebennierenrinde unterdrücken und eine orthostatische oder anhaltende Hypotonie verursachen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten in geeigneten Intervallen überwacht werden. Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Schwäche und Schwindel als Symptome einer Hypotonie und auf Maßnahmen hingewiesen werden, die ergriffen werden müssen, falls sie auftreten.

Die Wirkung von Cytadren (Aminoglutethimid) kann verstärkt werden, wenn es in Kombination mit Alkohol eingenommen wird.

Cytadren (Aminoglutethimid) kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. In den früheren Erfahrungen mit dem Medikament bei etwa 5000 Patienten wurden zwei Fälle von Pseudohermaphroditismus bei weiblichen Säuglingen berichtet, deren Mütter mit Cytadren (Aminoglutethimid) und begleitenden Antikonvulsiva behandelt wurden. Normale Schwangerschaften traten auch bei Patienten auf, die mit Cytadren (Aminoglutethimid) behandelt wurden .

Bei Verabreichung an Ratten in Dosen 1/2 und 1 1/4 der maximalen täglichen menschlichen Dosis verursachte Cytadren (Aminoglutethimid) eine Abnahme der fetalen Implantation, eine Zunahme der fetalen Todesfälle und eine Vielzahl teratogener Wirkungen. Die Verbindung verursachte auch Pseudohermaphroditismus bei Ratten, die mit etwa der dreifachen maximalen täglichen menschlichen Dosis behandelt wurden. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet werden muss oder wenn der Patient während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

VORKEHRUNG

Allgemein

Dieses Medikament sollte nur von Ärzten verabreicht werden, die mit seiner Verwendung vertraut sind und Naturgefahren. Die Therapie sollte in einem Krankenhaus eingeleitet werden.

Laboruntersuchungen

Hypothyreose kann in Verbindung mit Cytadren (Aminoglutethimid) auftreten , daher sollten geeignete klinische Beobachtungen gemacht und Laboruntersuchungen der Schilddrüsenfunktion wie angegeben durchgeführt werden. Zusätzliches Schilddrüsenhormon kann erforderlich sein.

Hämatologische Anomalien bei Patienten, die Cytadren erhielten, wurden berichtet . Daher sollten grundlegende hämatologische Studien durchgeführt werden, gefolgt von periodischen hämatologischen Auswertung.

Da über Erhöhungen von SGOT, alkalischer Phosphatase und Bilirubin berichtet wurde, sollten geeignete klinische Beobachtungen und regelmäßige Laboruntersuchungen vor und während der Therapie durchgeführt werden.

Serumelektrolytspiegel sollten periodisch bestimmt werden.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie an Cytadren (Aminoglutethimid), die bei Ratten in Dosen von 10-60 durchgeführt wurde mg / kg / Tag (ungefähr das 0,04-bis 0,2-fache der maximalen therapeutischen Tagesdosis basierend auf der Oberfläche, mg / m²) ergab eine hoch statistisch signifikante dosisbezogener Trend in der Inzidenz von gutartigen und bösartigen Neoplasmen der Nebennierenrinde und Schilddrüsenfollikelzellen bei beiden Geschlechtern. Eine Grenze statistisch ein signifikanter Anstieg (0,05%) der tubulären Adenome der Eierstöcke wurde beobachtet bei 60 mg/kg/Tag. Harnblasenpapillome zeigten auch eine statistisch signifikante dosisbezogener Trend bei Männern.

Cytadren (Aminoglutethimid) beeinflusst die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten . Relevanz von diesen Befunden für den Menschen ist nicht bekannt.

Schwangerschaft Kategorie D

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen aufgrund von Cytadren (Aminoglutethimid) schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können , sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen .

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Cytadren (Aminoglutethimid) umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Spontane Berichte über unerwünschte Ereignisse nach dem Inverkehrbringen und Berichte aus der veröffentlichten Literatur haben keine offensichtlichen Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.

Cytadren (Aminoglutethimid) beschleunigt den Metabolismus von Dexamethason, daher sollte Hydrocortison verschrieben werden, wenn ein Glukokortikoidersatz erforderlich ist.

Aminoglutethimid verringert die Wirkung von Cumarin und warfarin.

Bei etwa 2 von 3 Patienten mit Cushing-Syndrom, die 4 oder mehr Wochen lang mit Cytadren (Aminoglutethimid) als einzigem adrenokortikalen Suppressivum behandelt wurden, wurden unerwünschte Wirkungen berichtet.

Die häufigsten und reversibelsten Nebenwirkungen waren Schläfrigkeit (etwa 1 von 3 Patienten), morbilliformer Hautausschlag (1 von 6 Patienten), Übelkeit und Anorexie (jeweils etwa 1 von 8 Patienten) und Schwindel (etwa 1 von 20 Patienten). Der Schwindel wurde möglicherweise durch verminderten Gefäßwiderstand oder Orthostase verursacht. Diese Reaktionen verschwinden oft spontan bei fortgesetzter Therapie.

Andere beobachtete Effekte

Hämatologisch: Einzelne Fälle von Neutropenie, Leukopenie (Patient erhalten begleitende o, p" - DDD), Panzytopenie (Patient erhielt begleitende 5-Fluorouracil), und Agranulozytose trat bei 4 von 27 Patienten mit Cushing-Syndrom. durch Nebennierenkarzinom, die für mindestens 4 Wochen behandelt wurden. In 1 patient mit Nebennierenhyperplasie, Hämoglobinspiegel und Hämatokrit nahmen im Verlauf ab der Behandlung mit Cytadren (aminoglutethimid) . Aus den früheren Erfahrungen mit dem Medikament verwendet als ein Antikonvulsivum bei 1.214 Patienten, transiente Leukopenie war die einzige hämatologische wirkung und wurde einmal berichtet, Coombs " - negative hämolytische Anämie trat auch auf einmal. Bei ungefähr 300 Patienten mit nichtadrenaler Malignität zeigte 1 von 25 ein gewisses Maß an Anämie und 1 von 150 entwickelte Panzytopenie während der Behandlung mit Cytadren (aminoglutethimid)

Endokrin: Nebenniereninsuffizienz trat bei etwa 1 von 30 Patienten auf mit Cushing-Syndrom, die mit Cytadren (Aminoglutethimid) für 4 oder mehr Wochen behandelt wurden. Diese Insuffizienz neigte dazu, Glukokortikoide sowie Mineralocorticoide einzubeziehen. Hypothyreose ist gelegentlich mit Schilddrüsenvergrößerung verbunden und kann sein nachgewiesen oder bestätigt durch Messung der Plasmaspiegel des Schilddrüsenhormons. Maskulinisierung und Hirsutismus sind gelegentlich bei Frauen aufgetreten, ebenso wie frühreife sexuelle entwicklung bei Männern.

Zentralnervensystem: Kopfschmerzen wurden in etwa 1 von 20 berichtet Patient.

Kreislauf: Hypotonie, gelegentlich orthostatisch, trat auf bei 1 von 30 Patienten, die Cytadren (Aminoglutethimid) erhielten . Tachykardie trat bei 1 von 40 Patienten auf.

Magen-Darm-und Leber -: Erbrechen trat bei 1 von 30 Patienten. Es wurden isolierte Fälle von abnormalen Befunden bei Leberfunktionstests berichtet. Der Verdacht auf Hepatotoxizität trat bei weniger als 1 von 1000 Patienten auf.

Haut: Zusätzlich zu Hautausschlag (1 von 6 Patienten und oft reversibel bei fortgesetzter Therapie) wurde bei 1 von 20 Patienten über Pruritus berichtet. Diese können seien Sie allergische oder überempfindliche Reaktionen. Urtikaria ist selten aufgetreten.

Vielfach: Fieber wurde bei mehreren Patienten berichtet, die waren behandelt mit Cytadren (Aminoglutethimid) für weniger als 4 Wochen, erhielten einige dieser Patienten auch andere Drogen. Myalgie trat bei 1 von 30 Patienten auf. Pulmonale Überempfindlichkeit, einschließlich allergischer Alveolitis und interstitieller Alveolarinfiltrate ist aufgetreten selten.

Akute Toxizität

Es wurden keine Todesfälle aufgrund einer Überdosierung mit Cytadren (Aminoglutethimid) berichtet.

Die höchsten bekannten Dosen, die überlebt wurden, sind 7 g (33-jährige Frau), 7,5-10 g (16-jähriges Mädchen) und 10 g (10-jähriger Junge).

Orale LD₅₀"s (mg / kg): Ratten, Hunde, Hunde, > 100. Intravenöse LD₅₀"r (mg/kg): Ratten, katzen, Hunde, > 100.

Anzeichen und Symptome

Eine akute Überdosierung mit Cytadren (Aminoglutethimid) kann die Produktion von Steroiden in der Nebennierenrinde klinisch relevant reduzieren. Die folgenden Manifestationen können erwartet werden:

Atemfunktion: Atemdepression, hypoventilation.

Kreislaufsystem: Hypotonie, hypovolämischer Schock aufgrund von Austrocknung.

Zentrales Nervensystem / Muskeln: Somnolenz, Lethargie, Koma, Ataxie, Schwindel, Müdigkeit. (Extreme Schwäche wurde mit geteilten Dosen von berichtet 3 g täglich.)

Magen-Darm-System: Übelkeit, Erbrechen.

Nierenfunktion: Verlust von Natrium und Wasser.

Laborbefunde: Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperkaliämie, Hypoglykämie.

Die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung mit Cytadren (Aminoglutethimid) können verschlimmert oder verändert werden, wenn gleichzeitig Alkohol, Hypnotika, Beruhigungsmittel oder trizyklische Antidepressiva eingenommen wurden.

Behandlung

Symptomatische Behandlung von Überdosierung wird empfohlen.

Da Aminoglutethimid und Glutethimid chemisch verwandt sind, können Maßnahmen zur erfolgreichen Entfernung von Glutethimid aus dem Körper bei der Entfernung von Aminoglutethimid nützlich sein.

Magenspülung und nicht spezifizierte unterstützende Behandlung wurden eingesetzt. Das volle Bewusstsein nach tiefem Koma wurde 40 Stunden oder weniger nach Einnahme von 3 oder 4 g ohne Lavage wiedererlangt. Anschließend wurden keine Hinweise auf hämatologische, renale oder hepatische Wirkungen gefunden.

Es sollte eine genaue Überwachung vorgesehen und gegebenenfalls geeignete Maßnahmen zur Unterstützung lebenswichtiger Funktionen ergriffen werden.

Wenn sich ein Mangel an zirkulierendem Glucocorticoid entwickelt, sollte innerhalb von 3 Stunden eine intravenöse Infusion eines löslichen Hydrocortisonpräparats (100 mg Hydrocortison-Natriumsuccinat in 500 ml isotonischer Natriumchloridlösung) und 50 ml 40% iger Glucoselösung verabreicht werden. Nach Abschluss der ersten Infusion sollte eine intravenöse Verabreichung von 10 mg Hydrocortison pro Stunde fortgesetzt werden, bis der Patient orales Cortison einnehmen kann.

Wenn Hypovolämie oder Hypotonie auftritt, eine intravenöse Verabreichung von Noradrenalin, 10 mg in 500 ml isotonischem Natriumchlorid sollten verabreicht werden. auf die Bedürfnisse und die Reaktion des Patienten. Nach der Rehydratation 500 ml Plasma oder blut sollte zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Kreislaufvolumens verabreicht werden.

Dialyse kann bei schwerer Intoxikation in Betracht gezogen werden.

Cytadren (Aminoglutethimid) hemmt die enzymatische Umwandlung von Cholesterin in Δ⁵-pregnenolon, was zu einer Abnahme der Produktion von Nebennierenglukokortikoiden, Mineralocorticoiden führt, östrogene und Androgene.

Cytadren (Aminoglutethimid) blockiert mehrere andere Schritte in der Steroidsynthese, einschließlich der C-11 -, C-18-und C-21-Hydroxylierungen und der Hydroxylierungen, die für die Aromatisierung von Androgenen zu Östrogenen erforderlich sind, vermittelt durch die Bindung von Cytadren (Aminoglutethimid) an Cytochrom-P-450-Komplexe.

Auf eine Abnahme der Nebennierensekretion von Cortisol folgt eine erhöhte Sekretion des Hypophysen-adrenocorticotropen Hormons (ACTH), das die Blockade der adrenokortikalen Steroidsynthese durch Cytadren (Aminoglutethimid) überwindet . Der kompensatorische Anstieg der ACTH-Sekretion kann durch gleichzeitige Verabreichung von Hydrocortison unterdrückt werden. Da Cytadren (Aminoglutethimid) die Metabolismusrate von Dexamethason erhöht, nicht jedoch die von Hydrocortison, wird letzteres als Nebennierenglucocorticoidersatz bevorzugt.

Obwohl Cytadren (Aminoglutethimid) die Synthese von Thyroxin durch die Schilddrüse hemmt, ist der kompensatorische Anstieg des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) häufig von ausreichender Größe, um die Hemmung der Schilddrüsensynthese aufgrund von Cytadren (Aminoglutethimid) zu überwinden . Trotz eines Anstiegs der TSH wurde Cytadren (Aminoglutethimid) nicht mit einer erhöhten Prolaktinsekretion in Verbindung gebracht.

Beachten: Cytadren (Aminoglutethimid) wurde früher als Antikonvulsivum vermarktet, war aber 1966 wegen der Auswirkungen aus dem Verkehr für diese Indikation genommen auf der Nebenniere.

Pharmakokinetik

Cytadren (Aminoglutethimid) wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig resorbiert. Bei 6 gesunden männlichen Freiwilligen lagen die maximalen Plasmaspiegel von Cytadren (Aminoglutethimid) im Durchschnitt bei 5,9 µg/ml im Median von 1,5 Stunden nach Einnahme von zwei 250-mg-Tabletten. Die Bioverfügbarkeit von Tabletten entspricht den gleichen Dosen, die als Lösung verabreicht werden. Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis werden 34% -54% in den ersten 48 Stunden als unverändertes Arzneimittel und eine zusätzliche Fraktion als N-Acetylderivat im Urin ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Cytadren (Aminoglutethimid) bei normalen Probanden mit oralen Einzeldosen betrug durchschnittlich 12,5 ± 1,6 Stunden.

Nach dem Entzug der Therapie mit Cytadren (Aminoglutethimid) kehrt die Fähigkeit der Nebennieren , Steroid zu synthetisieren, normalerweise innerhalb von 72 Stunden zurück.

Klinische Studien bei Kindern

Klinische Untersuchungen umfassten 9 Patienten im Alter von 2 1/2 bis 16 Jahren, 4 davon im Alter von 10 oder weniger. Sieben der Patienten erhielten andere Therapien (Medikamente oder Bestrahlung) entweder mit Cytadren (Aminoglutethimid) oder innerhalb kurzer Zeit vor Beginn der Therapie mit Cytadren (Aminoglutethimid) . Die Diagnosen umfassten 5 Patienten mit Nebennierenkarzinom, 3 mit Nebennierenhyperplasie und 1 mit ektopischem ACTH-produzierendem Tumor. Die Behandlungsdauer reichte von 3 Tagen bis 6 1/2 Monaten. Die Dosierungen reichten von 0.375 g bis 1.5 g täglich. Im Allgemeinen wurden kleinere Dosen für jüngere Patienten verwendet, zum Beispiel erhielt ein 2 1/2-Jähriger 0.5-0.75 g täglich, ein 3 1/2-Jähriger erhielt 0.5 g täglich und alle anderen über 10 Jahre erhielten 0.75-1.5 g täglich. Die Ergebnisse sind aufgrund der begleitenden Therapie, der Therapiedauer oder der unzureichenden Labordokumentation schwer zu bewerten. Die meisten Patienten zeigten zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Behandlung eine Abnahme des Plasmas oder der Steroide im Urin, Dies kann jedoch auf andere therapeutische Modalitäten oder deren Kombinationen zurückzuführen sein

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