Cantex

Cantex ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum und tritt bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren wie folgt indiziert:

- Behandlung der invasiven Aspergillose.

- Behandlung von Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

- Behandlung von Fluconazol-resistenten schweren invasiven Candida infektionen (einschließlich C. krusei).

- Behandlung von schweren Pilzinfektionen verursacht durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Cantex sollte in erster Linie Patienten mit fortschreitenden, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen verabreicht werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikoempfängern mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (hszt).

Cantex, ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum und tritt bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren wie folgt indiziert:

- Behandlung der invasiven Aspergillose.

- Behandlung von Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

- Behandlung von Fluconazol-resistenten schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich C. krusei). Behandlung von schweren Pilzinfektionen durch Scedosporium spp... und Fusarium.

Cantex sollte in erster Linie Patienten mit fortschreitenden, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen verabreicht werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikoempfängern mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (hszt).

Posologie

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Beginn und während der Voriconazol-Therapie überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Es wird empfohlen, Cantex über 1 bis 3 Stunden mit einer maximalen Rate von 3 mg/kg pro Stunde zu verabreichen.

Treatment

Erwachsene

Sterben Therapie muss mit dem angegebenen Beladungsdosisschema von intravenösem oder oralem Cantex begonnen werden, um Plasmakonzentrationen am Tag 1 zu erreichen, die nahe am Steady-State liegen.) tritt ein Wechsel zwischen größe und oraler Reichweite angebracht, wenn klinisch indiziert.

Detaillierte Informationen zu Dosierungsempfehlungen finden Sie in der folgenden Tabelle:

Intravenös oral (Tabletten und Suspension) Patienten ab 40 kg* Patienten unter 40 kg* Beladungsdosis (erste 24 Stunden) 6 mg/kg alle 12 Stunden 400 mg (10 ml) alle 12 Stunden 200 mg (5 ml) alle 12 Stunden Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) 4 mg/kg zweimal täglich 200 mg (5 ml) zweimal täglich 100 mg (2,5 ml) zweimal täglich

* Dies gilt auch für Patienten ab 15 Jahren

Dauer der Behandlung

Sterben Behandlungsdauer sollte je nach klinischem und mykologischem Ansprechen des Patienten so kurz wie möglich sein. Eine langfristige Exposition gegenüber Voriconazol über 180 Tage (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts.

Dosisanpassung (Erwachsene)

Wenn der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg zweimal täglich nicht vertragen kann, reduzieren Sie die Dosis zweimal täglich auf 3 mg/kg.

Wenn das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unzureichend ist, kann die Erhaltungsdosis zur oralen Verabreichung zweimal täglich auf 300 mg erhöht werden. Bei Patienten unter 40 kg kann die orale Dosis zweimal täglich auf 150 mg erhöht werden.

Wenn der Patient eine Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen kann, reduzieren Sie die orale Dosis um 50 mg Schritte auf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (oder 100 mg zweimal täglich für Patienten unter 40 kg).

Bei Verwendung als Prophylaxe sehe unten.

Kinder (2 bis <12 Jahre) und Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und <50 kg)

Voriconazol sollte als Kinder dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol ähnlicher zu Kindern als zu Erwachsenen metabolisieren können.

Das empfohlene Dosierungsschema ist wie folgt:

Sterben Größe Der Oralen Beladungsdosis (erste 24 Stunden) 9 mg / kg alle 12 Stunden nicht empfohlen Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) 8 mg/kg zweimal täglich 9 mg / kg zweimal täglich (eine maximale Dosis von 350 mg zweimal täglich)

Hinweis: Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis <17 Jahren.

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenösem Regime zu beginnen, und orales Regime sollte nur in Betracht gezogen werden, nachdem es eine signifikante klinische Verbesserung gibt. Es sollte beachtet werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine Voriconazol-Exposition ermöglicht, sterben auch also ungefähr das Zweifache der oralen Dosis von 9 mg/kg beträgt.

Diese oralen Dosisempfehlungen für Kinder basieren auf Studien, in denen Voriconazol als Pulver zur Suspension zum Einnehmen verabreicht wurde. Sterben Bioäquivalenz zwischen dem Pulver zur Suspension zum Einnehmen und Tabletten wurde in einer pädiatrischen Population nicht untersucht. In Anbetracht der angenommenen begrenzten gastroenterischen Transitzeit bei pädiatrischen Patienten kann die Resorption von Tabletten bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten unterschiedlich sein. Es wird daher empfohlen, die Suspensionsformulierung zum Einnehmen bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren anzuwenden.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und >50 kg, 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol sollte als Erwachsene dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis <12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und <50 kg])

Wenn das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unzureichend ist, kann die Dosis um 1 mg/kg-Schritte erhöht werden (oder um-50 mg-Schritte, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg anfänglich angewendet wurde). Wenn der Patient die Behandlung nicht vertragen kann, reduzieren Sie die Dosis um 1 mg/kg Schritte (oder um-50 mg Schritte, wenn die maximale orale Dosis von 350 mg anfänglich angewendet wurde).

Sterben Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Leber-oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Sterben Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und kann bis zu 100 Tage lang verabreicht werden. Sterben Prophylaxe sollte so kurz wie möglich sein, abhängig vom Risiko für die Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI) im Sinne von Neutropenie oder Immunsuppression. Es darf nur bis zu 180 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden, wenn die Immunsuppression oder die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) anhält.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema zur Prophylaxe ist das gleiche wie für die Behandlung in den jeweiligen Altersgruppen. Bitte beachten Sie die Behandlungstabellen oben.

Dauer der Prophylaxe

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen wurde in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht.

Sterben Anwendung von Voriconazol zur Prophylaxe über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen (6 Wochen) erfordert eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts.

Die folgenden Anweisungen gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung

Zur Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei mangelnder Wirksamkeit oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen muss ein Absetzen von Voriconazol und die Verwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Vereinbarung

Sterben Kombination von Voriconazol mit rifabutin sollte möglichst vermieden werden.5.

Efavirenz kann zusammen mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol alle 12 Stunden auf 400 mg erhöht und die Efavirenz-Dosis um 50%, d....... H. Einmal täglich auf 300 mg reduziert wird. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgebrochen wird, sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Filmtabletten :

Sterben Pharmakokinetik von oral verabreichtem Voriconazol ist nicht von einer Nierenfunktionsstörung betroffen. Daher ist keine Anpassung für die orale Dosierung bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Eine 4-stündige Hämodialysesitzung entfernt keine ausreichende Menge Voriconazol, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) tritt eine Akkumulation des intravenösen Fahrzeugs SBECD auf. Orales Voriconazol sollte diesen Patienten verabreicht werden, es sei denn, eine Beurteilung des Risikonutzens für den Patienten rechtfertigt sterben Anwendung von intravenösem Voriconazol. Der Serumkreatininspiegel sollte bei diesen Patienten genau überwacht werden, und bei Erhöhungen sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Betracht gezogen werden.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Eine 4-stündige Hämodialysesitzung entfernt keine ausreichende Menge Voriconazol, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B), die Voriconazol erhalten, wird empfohlen, die Standarddosierungsschemata zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren.

Voriconazol wurde nicht bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) untersucht.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit von Cantex bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests vor (Aspartat-Transaminase - [AST], Alanin-Transaminasen [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin >5-fache der Obergrenze von Normal).

Voriconazol wurde mit Erhöhungen bei Leberfunktionstests und klinischen Anzeichen von Leberschäden wie Gelbsucht, in Verbindung gebracht und kann nur bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität überwacht werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cantex bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht festgestellt.1 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Art der Vereinbarung

Cantex filmtabletten sind mindestens eine Stunde vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Cantex pulver zur Herstellung einer Infusionslösung erfordert Rekonstitution und Verdünnung vor der Verabreichung als intravenöse infusion. Nicht für Bolusinjektion.

Cantex Aussetzung tritt mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Posologie

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Beginn und während der Cantex-Therapie überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden.

Es wird empfohlen, Cantex über 1 bis 3 Stunden mit einer maximalen Rate von 3 mg/kg pro Stunde zu verabreichen.

Cantex ist auch als 50 mg und 200 mg Filmtabletten, 200 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Treatment

Erwachsene

Sterben Therapie muss mit dem angegebenen Beladungsdosisschema von intravenösem oder oralem Cantex begonnen werden, um Plasmakonzentrationen am Tag 1 zu erreichen, die nahe am Steady-State liegen.) tritt ein Wechsel zwischen größe und oraler Reichweite angebracht, wenn klinisch indiziert.

Detaillierte Informationen zu Dosierungsempfehlungen finden Sie in der folgenden Tabelle:

Sterben Größe Der Oralen Patienten ab 40 kg* Patienten unter 40 kg* Beladungsdosis (erste 24 Stunden) 6 mg / kg alle 12 Stunden 400 mg alle 12 Stunden 200 mg alle 12 Stunden Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) 4 mg/kg zweimal täglich, 200 mg zweimal täglich 100 mg zweimal täglich

* Dies gilt auch für Patienten ab 15 Jahren

Dauer der Behandlung

Sterben Behandlungsdauer sollte je nach klinischem und mykologischem Ansprechen des Patienten so kurz wie möglich sein. Eine langfristige Exposition gegenüber Cantex von mehr als 180 Tagen (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Bewertung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts. Klinische Daten zur Feststellung der Sicherheit von intravenös verabreichtem Hydroxypropil-Is2-Cyclodextrin (HPBCD) bei Langzeitbehandlung sind begrenzt.

Dosisanpassung(Erwachsene)

Wenn der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg zweimal täglich nicht vertragen kann, reduzieren Sie die Dosis zweimal täglich auf 3 mg/kg.

Wenn das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unzureichend ist, kann die Erhaltungsdosis zur oralen Verabreichung zweimal täglich auf 300 mg erhöht werden. Bei Patienten unter 40 kg kann die orale Dosis zweimal täglich auf 150 mg erhöht werden.

Wenn der Patient eine Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen kann, reduzieren Sie die orale Dosis um 50 mg Schritte auf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (oder 100 mg zweimal täglich für Patienten unter 40 kg).

Bei Verwendung als Prophylaxe sehe unten.

Kinder (2 bis <12 Jahre) und Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und <50 kg) Cantex sollte als Kinder dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Cantex ähnlicher zu Kindern als zu Erwachsenen metabolisieren können.

Das empfohlene Dosierungsschema ist wie folgt:

Sterben Größe Der Oralen Beladungsdosis (erste 24 Stunden) 9 mg / kg alle 12 Stunden nicht empfohlen Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) 8 mg/kg zweimal täglich 9 mg / kg zweimal täglich (eine maximale Dosis von 350 mg zweimal täglich)

Hinweis: Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis <17 Jahren.

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenösem Regime zu beginnen, und orales Regime sollte nur in Betracht gezogen werden, nachdem es eine signifikante klinische Verbesserung gibt. Es ist zu beachten, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine etwa 2-fach höhere Cantex-Exposition zur Folge hat als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und >50 kg, 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Cantex sollte als Erwachsene dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis <12 Jahre] und Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und<50 kg])

Wenn das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung unzureichend ist, kann die intravenöse Dosis um 1 mg/kg Schritte erhöht werden. Wenn der Patient die Behandlung nicht vertragen kann, reduzieren Sie die intravenöse Dosis um 1 mg/kg Schritte.

Sterben Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Leber-oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Sterben Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und kann bis zu 100 Tage lang verabreicht werden.

Sterben Prophylaxe sollte so kurz wie möglich sein, abhängig vom Risiko für die Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI) im Sinne von Neutropenie oder Immunsuppression. Es darf nur bis zu 180 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden, wenn die Immunsuppression oder die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) anhält.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema zur Prophylaxe ist das gleiche wie für die Behandlung in den jeweiligen Altersgruppen. Bitte beachten Sie die Behandlungstabellen oben.

Dauer der Prophylaxe

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Cantex über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen wurde in klinischen Studien nicht ausreichend untersucht.

Sterben Anwendung von Cantex zur Prophylaxe über einen Zeitraum von mehr als 180 Tagen (6 Wochen) erfordert eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts. Klinische Daten zur Feststellung der Sicherheit von intravenös verabreichtem Hydroxypropil-Is2-Cyclodextrin (HPBCD) bei Langzeitbehandlung sind begrenzt.

Die folgenden Anweisungen gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung

Zur Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei mangelnder Wirksamkeit oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen muss ein Absetzen von Cantex und die Verwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Vereinbarung

Efavirenz kann zusammen mit Cantex verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Cantex alle 12 Stunden auf 400 mg erhöht und die Efavirenz-Dosis um 50%, d....... H. Einmal täglich auf 300 mg reduziert wird. Wenn die Behandlung mit Cantex abgebrochen wird, sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.

Spezifische Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) tritt eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropylbetadex auf. Diesen Patienten sollte Cantex oral verabreicht werden, es sei denn, eine Beurteilung des Risikonutzens für den Patienten rechtfertigt sterben Anwendung von intravenösem Cantex. Der Serumkreatininspiegel sollte bei diesen Patienten genau überwacht werden, und bei Erhöhungen sollte der Wechsel zur oralen Cantex-Therapie in Betracht gezogen werden. Sterben Anwendung bei Patienten, die sich keiner Hämodialyse unterziehen, wird nicht empfohlen.

Cantex wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Eine 4-stündige Hämodialysesitzung entfernt nicht genügend Cantex, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel hydroxypropilbetadex wird mit einer Clearance von 37,5± 24 ml/min hämodialysiert.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B), die Cantex erhalten, wird empfohlen, die Standard-Beladungsdosischemata anzuwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren.

Cantex wurde nicht bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) untersucht.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit von Cantex bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests vor (Aspartat-Transaminase - [AST], Alanin-Transaminasen [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin >5-fache der Obergrenze von Normal).

Cantex wurde mit Erhöhungen bei Leberfunktionstests und klinischen Anzeichen von Leberschäden wie Gelbsucht, in Verbindung gebracht und kann nur bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität überwacht werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cantex bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht festgestellt.1 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Klinische Daten zur Feststellung der Sicherheit von intravenös verabreichtem HPBCD in der pädiatrischen Population sind begrenzt.

Art der Vereinbarung

Cantex 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung erfordert eine Rekonstitution und Verdünnung vor der Verabreichung als intravenöse Infusion. Nicht für Bolusinjektion.

Coadministration mit CYP3A4-Substraten, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und seltenen Vorkommen von Torsades de Pointes führen können.

Coadministration mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel wahrscheinlich sterben Plasma-Voriconazolkonzentrationen signifikant senken.

Sterben gleichzeitige Verabreichung von Standarddosen von Voriconazol mit Efavirenz-Dosen von 400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz sterben Plasma-Voriconazolkonzentrationen bei gesunden Probanden in diesen Dosen signifikant senkt. Voriconazol erhöht auch signifikant sterben Efavirenz-Plasmakonzentrationen.

Coadministration mit hochdosiertem Ritonavir (400 mg und mehr zweimal täglich), da Ritonavir sterben Plasma-Voriconazol-Konzentrationen bei gesunden Probanden in dieser Dosis signifikant senkt.

Koadministration mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus führen können.

Coadministration mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich sterben Plasmakonzentrationen von Sirolimus signifikant erhöht.

Koexistenz mit Johanniskraut.

Coadministration mit CYP3A4-Substraten, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und seltenen Vorkommen von Torsades de Pointes führen können.

Koadministration mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel wahrscheinlich sterben Cantex-Plasmakonzentrationen signifikant senken.

Sterben gleichzeitige Verabreichung von Standarddosen von Cantex mit Efavirenz-Dosen von 400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz sterben Cantex-Plasmakonzentrationen bei gesunden Probanden in diesen Dosen signifikant senkt. Cantex erhöht auch signifikant sterben Efavirenz-Plasmakonzentrationen.

Koadministration mit hochdosiertem Ritonavir (400 mg und mehr zweimal täglich), da Ritonavir sterben Cantex-Plasmakonzentrationen bei gesunden Probanden bei dieser Dosis signifikant senkt.

Koadministration mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus führen können.

Sterben Koadministration mit Sirolimus, da Cantex wahrscheinlich sterben Plasmakonzentrationen von Sirolimus signifikant erhöht.

Koexistenz mit Johanniskraut.

Überempfindlichkeit

Dauer der IV-Behandlung

Sterben Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung sollte nicht länger als 6 Monate betragen.

Kreislauf

Voriconazol wurde mit einer QTc-Intervallverlängerung in Verbindung gebracht. Es gab seltene Fälle von Torsades de pointes bei Patienten, die Voriconazol einnahmen und Risikofaktoren wie kardiotoxische Chemotherapie in der Vorgeschichte, Kardiomyopathie, Hypokaliämie und möglicherweise begleitende Arzneimittel hatten. Voriconazol sollte Patienten mit potenziell proarrhythmischen Erkrankungen wie:

- Angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung.

- Kardiomyopathie, insbesondere bei Erkrankungen.

- Sinusbradykardie.

- Bestehende symptomatische Arrhythmien.

- Begleitarzneimittel, das bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Beginn und während der Voriconazol-Therapie überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden. Es wurde eine Studie einer gesunden Probanden durchgeführt, in der die Wirkung von Einzeldosen von Voriconazol auf das QTc-Intervall bis zum 4-fachen der üblichen Tagesdosis untersucht wurde. Kein Subjekt erlebte ein Intervall, das die potenziell klinisch relevanten Schwelle von 500 msec überschritt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, überwiegend Spülung und Übelkeit, wurden während der Verabschiedung der neuen Formulierung von Voriconazol beobachtet. Abhängig von der Schwere der Symptome sollte überlegt werden, die Behandlung abzubrechen.

Lebertoxizität

In klinischen Studien gab es Fälle von schweren Leberreaktionen während der Behandlung mit Voriconazol (einschließlich klinischer Hepatitis, Cholestase und fulminantem Leberversagen, einschließlich Todesfällen). Es wurde festgestellt, dass Fälle von Leberreaktionen hauptsächlich bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend hämatologische Malignität) auftreten. Vorübergehende Leberreaktionen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne andere identifizierbare Risikofaktoren auf. Leberfunktionsstörungen waren in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel.

Überwachung der Leberfunktion

Patienten, die Cantex erhalten, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Das klinische Management sollte eine Laboruntersuchung der Leberfunktion (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Behandlung mit Cantex und mindestens wöchentlich für den ersten Behandlungsmonat umfassen. Sterben Behandlungsdauer sollte jedoch so kurz wie möglich sein, wenn die Behandlung aufgrund der Nutzen-Risiko-Bewertung fortgesetzt wird, kann die Häufigkeit der Überwachung auf monatlich reduziert werden , wenn sich die Leberfunktionstests nicht ändern.

Wenn die Leberfunktionstests deutlich erhöht werden, sollte Cantex abgesetzt werden, es sei denn, die medizinische Beurteilung des Risiko-Nutzens der Behandlung für den Patienten rechtfertigt sterben weitere Verwendung.

Sterben Überwachung der Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere dermatologische Nebenwirkungen

- Phototoxizität

Darüber hinaus wurde Cantex mit Phototoxizität in Verbindung gebracht, einschließlich Reaktionen wie Epheliden, Lentigo, aktinischer Keratose und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während der Cantex-Behandlung direkter Sonneneinstrahlung ausgesetzt werden und Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel mit hohem Sonnenschutzfaktor (LSF) anwenden.

- Plattenepithelkarzinom der Haut (SCC)

Plattenepithelkarzinome der Haut wurden bei Patienten berichtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Wenn phototoxische Reaktionen auftreten, sollte ein multidisziplinärer Rat eingeholt werden, ein Cantex-Absetzen und die Verwendung alternativer Antimykotika sollten in Betracht gezogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Wenn Cantex jedoch fortgesetzt wird, sollte die dermatologische Untersuchung systematisch und regelmäßig durchgeführt werden, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung von prämalignen Läsionen zu ermöglichen. Cantex sollte abgesetzt werden, wenn vorzeitige Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden (siehe unten den Abschnitt unter Langzeitbehandlung)

- Exfoliative Hautreaktionen

Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom entwickelten sich während der Behandlung mit Cantex. Wenn ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, sollte er genau überwacht werden und kann nicht abgesetzt werden, wenn Läsionen fortschreiten.

Langfristige Behandlung

Langzeitexposition (Behandlung oder Prophylaxe) von mehr als 180 Tagen (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts, und Ärzte sollten daher sterben Notwendigkeit in Betracht ziehen, die Exposition gegenüber Cantex zu begrenzen.

Plattenepithelkarzinom der Haut (SCC) wurde in Bezug auf die langfristige Cantex-Behandlung berichtet.

Nicht-infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid-und alkalischen Phosphatasespiegeln wurde bei Transplantationspatienten berichtet. Wenn ein Patient Skelettschmerzen und radiologische Befunde entwickelt, die mit Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Cantex nach multidisziplinärer Beratung in Betracht gezogen werden.

Visuelle Nebenwirkungen

Es gab Berichte über anhaltende visuelle Nebenwirkungen, einschließlich verschwommenes Sehen, Optikusneuritis und Papilloödem.

Renale Nebenwirkungen

Akutes Nierenversagen wurde bei schwer kranken Patienten beobachtet, die sich einer Behandlung mit Cantex unterziehen. Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, werden wahrscheinlich gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt und haben gleichzeitig Erkrankungen, die zu einer verminderten Nierenfunktion führen können.

Überwachung der Nierenfunktion

Patienten sollten auf die Entwicklung einer abnormalen Nierenfunktion überwacht werden. Stirbt sollte eine Laboruntersuchung umfassen, insbesondere Serumkreatinin.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, insbesondere Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. sterben kürzlich erfolgte Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation [hszt]), sollten während der Cantex-Behandlung genau überwacht werden. In dieser klinischen Situation kann eine Überwachung der Serumamylase oder-Lipase in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren wurde nicht nachgewiesen. Voriconazol ist für pädiatrische Patienten ab zwei Jahren indiziert. Eine höhere Häufigkeit von Leberenzym-Erhöhungen wurde in der pädiatrischen Population beobachtet. Sterben Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen überwacht werden. Sterben orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und sehr niedrigem Körpergewicht für das Alter begrenzt sein. In diesem Fall wird die lösung von Voriconazol empfohlen.

- Schwerwiegende dermatologische Nebenwirkungen (einschließlich SCC)

Sterben Häufigkeit von Phototoxizitätsreaktionen tritt in der pädiatrischen Bevölkerung höher. Da über eine Entwicklung in Richtung SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strenge Maßnahmen zum Lichtschutz gerechtfertigt. Bei Kindern mit Lichtalterung wie Lentiginen oder Epheliden werden Sonnenvermeidung und dermatologische Nachsorge auch nach Absetzen der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Hepatotoxizität, schwere Hautreaktionen einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder anhaltende Sehstörungen und Periostitis) muss ein Absetzen von Voriconazol und die Verwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor)

Eine sorgfältige Überwachung des Phenytoinspiegels wird empfohlen, wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol verabreicht wird. Sterben gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der nutzen überwiegt das Risiko.

Efavirenz (CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und-Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz verabreicht wird, sollte die Dosis von Voriconazol alle 12 Stunden auf 400 mg und die Dosis von Efavirenz alle 24 Stunden auf 300 mg erhöht werden.

Rifabutin (Potenter CYP450-Induktor)

Eine sorgfältige Überwachung des Vollblutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) wird empfohlen, wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol verabreicht wird. Sterben gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der nutzen überwiegt das Risiko.

Ritonavir (potenter CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und-Substrat)

Sterben gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Beurteilung des Nutzens/Risikos für den Patienten rechtfertigt sterben Anwendung von Voriconazol.

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Sterben gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol sterben Everolimus-Konzentrationen signifikant erhöht. Derzeit liegen nicht genügend Daten vor, um Dosierungsempfehlungen in dieser Situation zu ermöglichen.

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Eine häufige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität im Zusammenhang mit Methadon, einschließlich QTc-Verlängerung, wird empfohlen, wenn sie mit Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden, da der Methadonspiegel nach der gleichzeitigen Verabreichung von Voriconazol ansteigt. Dosisreduktion von Methadon kann erforderlich sein.

Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrat)

Eine Verringerung der Dosis von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurzwirksamen Opiaten, deren Struktur Alfentanil ähnelt und die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie zusammen mit Voriconazol verabreicht werden. Da die Halbwertszeit von Alfentanil in einer 4-fachen Weise verlängert wird, wenn Alfentanil mit Voriconazol coadministriert wird, und in einer unabhängigen veröffentlichten Studie führte sterben gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Fentanyl zu einer Erhöhung der mittleren AUC_0-∞ bei Fentanyl kann eine häufige Überwachung auf opiatassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich eines längeren Zeitraums der Atemüberwachung) erforderlich sein.

Lang wirkende Opiate (CYP3A4-Substrat)

Eine Verringerung der Dosis von Oxycodon und anderen langwirksamen Opiaten, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Hydrocodon), sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie zusammen mit Voriconazol verabreicht werden. Eine häufige Überwachung auf opiatassoziierte Nebenwirkungen kann erforderlich sein.

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19-und CYP3A4-Hemmer)

Sterben gleichzeitige Verabreichung von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg von C_max und AUC von Voriconazol bei gesunden Probanden. Sterben reduzierte Dosis und / oder Häufigkeit von Voriconazol und Fluconazol, die diesen Effekt beseitigen würden, wurde nicht nachgewiesen. Sterben Überwachung auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen wird empfohlen, wenn Voriconazol nach Fluconazol sequentiell angewendet wird.

Cantex-Tabletten enthalten Laktose und sollten nicht einen Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption verabreicht werden.

Cantex Suspension zum Einnehmen enthält Saccharose und sollte nicht einem Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Fructose-Intoleranz, Sucrase-Isomaltase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption verabreicht werden.

Natriumgehalt: Jede Durchstechflasche Cantex-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 217,6 mg Natrium. Stirbt sollte bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät berücksichtigt werden.

Überempfindlichkeit

Dauer der Behandlung

Sterben Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung sollte nicht länger als 6 Monate betragen.

Kreislauf

Cantex wurde mit der Verlängerung des QTc-Intervalle in Verbindung gebracht. Es gab seltene Fälle von Torsades de pointes bei Patienten, die Cantex einnahmen und Risikofaktoren wie kardiotoxische Chemotherapie in der Vorgeschichte, Kardiomyopathie, Hypokaliämie und möglicherweise begleitende Arzneimittel in der Vorgeschichte hatten. Cantex sollte Patienten mit potenziell proarrhythmischen Erkrankungen wie:

- Angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung.

- Kardiomyopathie, insbesondere bei Erkrankungen.

- Sinusbradykardie.

- Bestehende symptomatische Arrhythmien.

- Begleitarzneimittel, das bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Beginn und während der Cantex-Therapie überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden. Es wurde eine Studie einen gesunden Freiwilligen durchgeführt, in der die Wirkung von Cantex-Einzeldosen auf das QTc-Intervall bis zum 4-fachen der üblichen Tagesdosis untersucht wurde. Kein Subjekt erlebte ein Intervall, das die potenziell klinisch relevanten Schwelle von 500 msec überschritt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, überwiegend Spülung und Übelkeit, wurden während der Verabschiedung der neuen Formulierung von Cantex beobachtet. Abhängig von der Schwere der Symptome sollte überlegt werden, die Behandlung abzubrechen.

Lebertoxizität

In klinischen Studien gab es seltene Fälle schwerer Leberreaktionen während der Behandlung mit Cantex (einschließlich klinischer Hepatitis, Cholestase und fulminantem Leberversagen, einschließlich Todesfällen).

Es wurde festgestellt, dass Fälle von Leberreaktionen hauptsächlich bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend hämatologische Malignität) auftreten. Vorübergehende Leberreaktionen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne andere identifizierbare Risikofaktoren auf. Leberfunktionsstörungen waren in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel.

Überwachung der Leberfunktion

Patienten, die Cantex erhalten, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Das klinische Management sollte eine Laboruntersuchung der Leberfunktion (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Behandlung mit Cantex und mindestens wöchentlich für den ersten Behandlungsmonat umfassen. Sterben Behandlungsdauer sollte jedoch so kurz wie möglich sein, wenn die Behandlung aufgrund der Nutzen-Risiko-Bewertung fortgesetzt wird, kann die Häufigkeit der Überwachung auf monatlich reduziert werden , wenn sich die Leberfunktionstests nicht ändern.

Wenn die Leberfunktionstests deutlich erhöht werden, sollte Cantex abgesetzt werden, es sei denn, die medizinische Beurteilung des Risiko-Nutzens der Behandlung für den Patienten rechtfertigt sterben weitere Verwendung.

Sterben Überwachung der Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Visuelle Nebenwirkungen

Es gab Berichte über anhaltende visuelle Nebenwirkungen, einschließlich verschwommenes Sehen, Optikusneuritis und Papilloödem.

Renale Nebenwirkungen

Akutes Nierenversagen wurde bei schwer kranken Patienten beobachtet, die sich einer Behandlung mit Cantex unterziehen. Patienten, die mit Cantex behandelt werden, werden wahrscheinlich gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt und haben gleichzeitig Erkrankungen, die zu einer verminderten Nierenfunktion führen können.

Überwachung der Nierenfunktion

Patienten sollten auf die Entwicklung einer abnormalen Nierenfunktion überwacht werden. Stirbt sollte eine Laboruntersuchung umfassen, insbesondere Serumkreatinin.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, insbesondere Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. sterben kürzlich erfolgte Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation [hszt]), sollten während der Cantex-Behandlung genau überwacht werden. In dieser klinischen Situation kann eine Überwachung der Serumamylase oder-Lipase in Betracht gezogen werden.

Dermatologische Nebenwirkungen

Patienten haben während der Behandlung mit Cantex selten exfoliative Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom entwickelt. Wenn ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, sollte er genau überwacht werden und kann nicht abgesetzt werden, wenn Läsionen fortschreiten.

Darüber hinaus wurde Cantex mit Phototoxizität und Pseudoporphyrie assoziiert. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während der Cantex-Behandlung direkter Sonneneinstrahlung ausgesetzt werden und Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel mit hohem Sonnenschutzfaktor (LSF) anwenden.

Langfristige Behandlung

Langzeitexposition (Behandlung oder Prophylaxe) von mehr als 180 Tagen (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Beurteilung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts, und Ärzte sollten daher sterben Notwendigkeit in Betracht ziehen, die Exposition gegenüber Cantex zu begrenzen. Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden im Zusammenhang mit der Langzeitbehandlung mit Cantex berichtet:

Plattenepithelkarzinom der Haut (SCC) wurde bei Patienten berichtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Bei phototoxischen Reaktionen sollte ein multidisziplinärer Rat eingeholt und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Cantex Absetzen und Verwendung von alternativen Antimykotika sollten in Betracht gezogen werden. Sterben dermatologische Untersuchung sollte systematisch und regelmäßig durchgeführt werden, wenn Cantex trotz des Auftretens phototoxizitätsbedingter Läsionen fortgesetzt wird, um eine frühzeitige Erkennung und Behandlung vormaliger Läsionen zu ermöglichen. Cantex sollte abgesetzt werden, wenn vorzeitige Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden

Nicht infektiöse periostitis mit erhöhten Fluorid-und alkalische phosphatese Ebenen wurde bei Transplantationspatienten berichtet. Wenn ein Patient Skelettschmerzen und radiologische Befunde entwickelt, die mit Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Cantex nach multidisziplinärer Beratung in Betracht gezogen werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren wurde nicht nachgewiesen. Cantex ist für pädiatrische Patienten ab zwei Jahren indiziert. Sterben Leberfunktion sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen überwacht werden. Sterben orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit Malabsorption und sehr niedrigem Körpergewicht für das Alter begrenzt sein. In diesem Fall wird eine Lösung Cantex-Vereinbarung empfohlen.

Sterben Häufigkeit von Phototoxizitätsreaktionen tritt in der pädiatrischen Bevölkerung höher. Da über eine Entwicklung in Richtung SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strenge Maßnahmen zum Lichtschutz gerechtfertigt. Bei Kindern mit Lichtalterung wie Lentiginen oder Epheliden werden Sonnenvermeidung und dermatologische Nachsorge auch nach Absetzen der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Hepatotoxizität, schwere Hautreaktionen einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder anhaltende Sehstörungen und Periostitis) muss ein Absetzen von Cantex und die Verwendung alternativer Antimykotika in Betracht gezogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor)

Eine sorgfältige Überwachung des Phenytoinspiegels wird empfohlen, wenn Phenytoin zusammen mit Cantex verabreicht wird. Sterben gleichzeitige Anwendung von Cantex und phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der nutzen überwiegt das Risiko.

Efavirenz (CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und-Substrat)

Wenn Cantex zusammen mit Efavirenz verabreicht wird, sollte die Dosis von Cantex alle 12 Stunden auf 400 mg und die Dosis von Efavirenz alle 24 Stunden auf 300 mg erhöht werden.

Rifabutin (Potenter CYP450-Induktor)

Eine sorgfältige Überwachung des Vollblutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) wird empfohlen, wenn Rifabutin zusammen mit Cantex verabreicht wird. Sterben gleichzeitige Anwendung von Cantex und rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der nutzen überwiegt das Risiko.

Ritonavir (potenter CYP450-Induktor, CYP3A4-Hemmer und-Substrat)

Sterben gleichzeitige Anwendung von Cantex und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Beurteilung des Nutzens/Risikos für den Patienten rechtfertigt sterben Anwendung von Cantex.

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-Gpsubstrat)

Sterben gleichzeitige Anwendung von Cantex mit Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Cantex sterben Everolimus-Konzentrationen signifikant erhöht. Derzeit liegen nicht genügend Daten vor, um Dosierungsempfehlungen in dieser Situation zu ermöglichen.

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Eine häufige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität im Zusammenhang mit Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, wird empfohlen, wenn sie mit Cantex koadministriert werden, da der Methadonspiegel nach der Koadministration von Cantex ansteigt. Dosisreduktion von Methadon kann erforderlich sein.

Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrat)

Eine Verringerung der Dosis von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurzwirksamen Opiaten, deren Struktur Alfentanil ähnlich ist und die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Cantex in Betracht gezogen werden. Da die Halbwertszeit von Alfentanil bei gleichzeitiger Anwendung von Alfentanil mit Cantex 4-fach verlängert wird und in einer unabhängigen veröffentlichten Studie sterben gleichzeitige Anwendung von Cantex mit Fentanyl zu einer Erhöhung der mittleren AUC führte_0-∞ bei Fentanyl kann eine häufige Überwachung auf opiatassoziierte Nebenwirkungen (einschließlich eines längeren Zeitraums der Atemüberwachung) erforderlich sein.

Lang wirkende Opiate (CYP3A4-Substrat)

Eine Verringerung der Dosis von Oxycodon und anderen langwirksamen Opiaten, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Hydrocodon), sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Cantex in Betracht gezogen werden. Eine häufige Überwachung auf opiatassoziierte Nebenwirkungen kann erforderlich sein.

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19-und CYP3A4-Hemmer)

Sterben gleichzeitige Verabreichung von oralem Cantex und oralem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg von C_max und AUC von Cantex bei gesunden Probanden. Sterben reduzierte Dosis und / oder Häufigkeit von Cantex und Fluconazol, die diesen Effekt beseitigen würden, wurde nicht festgestellt. Sterben Überwachung auf Cantex-assoziierte Nebenwirkungen wird empfohlen, wenn Cantex nach Fluconazol sequentiell angewendet wird.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 1,54 mmol (35,38 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Von Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät zu berücksichtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen basiert auf einer integrierten Sicherheitsdatenbank mit mehr als als 2.000 Probanden (einschließlich 1,603 erwachsenen Patienten in therapeutischen Studien) und weiteren 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien. Stirbt stellt eine heterogene Population dar, die Patienten mit hämatologischer Malignität, HIV - infizierte Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenische Patienten mit Candidaämie oder Aspergillose und gesunde Freiwillige enthält.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Pyrexie, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Leberfunktionsstörungen, Atemnot und Bauchschmerzen.

Sterben Schwere der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Bei der Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, Rasse oder Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede festgestellt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind, da die meisten Studien in offener Natur waren, alle Kausalitäts-Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitskategorien bei mit 1.873 Erwachsenen aus gepoolten therapeutischen (1,603) und prophylaktischen (270) Studien nach Systemorganklassen aufgeführt.

Häufigkeitskategorien werden ausgedrückt als: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), Sehr selten (<1/10. 000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen bei Probanden, die Voriconazol erhielten:

Systemorganklasse Sehr häufig > 1/10 Häufig > 1/100 bis < 1/10 Ungewöhnlich > 1/1, 000 bis < 1/100 Selten > 1/10, 000 bis < 1/1, 000 Frequenz nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) Infektionen und Widerfahren Sinusitis pseudomembranöse Kolitis Neoplasmen gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschließlich Zysten und Polypen) Plattenepithelkarzinom* Störungen des Blut-und Lymphsystems Agranulozytose1, Panzytopenie, Thrombozytopenie2, Leukopenie, Anämie Knochenmarkversagen, Lymphadenopathie, Eosinophilie disseminierte intravaskuläre Koagulation Störungen des Immunsystems Überempfindlichkeit anaphylaktische Reaktion Endokrine Störungen Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose Hyperthyreose Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen periphere Ödem Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie Psychiatrischen Störungen-Depression, Halluzination, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit Störungen des Nervensystems Kopfschmerzkonvulsion, Synkope, Tremor, Hypertonie3, Parästhesie, Somnolenz, Schwindel Hirnödem, Enzephalopathie4, extrapyramidale Störung5, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypoästhesie, Dysgeusie hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barre-Syndrom, Nystagmus Augenstörungen Sehbeeinträchtigung6 Netzhautblutung Sehnervenstörung7, Papilloedema8, okulogyrische Krise, Diplopie, Skleritis, Blepharitis, Sehatrophie, Hornhauttrübung Ohr - und Labyrinthstörungen Hypoakusis, Schwindel, Tinnitus Herzerkrankungen Arrhythmie supraventrikulär, Tachykardie, Bradykardie Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Elektrokardiogramm QT verlängert, supraventrikuläre Tachykardie torsades de pointes, atrioventrikulärer Block vollständig, Bündelastblock, Knotenrhythmus Gefäßerkrankungen Hypotonie, phlebitis thrombophlebitis, lymphangitis Atemwegserkrankungen, thorakale und mediastinale Erkrankungen Atemnot9 akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem Magen-Darm-Erkrankungen Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit Cheilitis, Dyspepsie, Verstopfung, Zahnfleischentzündung, Peritonitis, Pankreatitis, geschwollene Zunge, Duodenitis, Magen-Darm-Entzündung, Glossitis Hepatobiliäre Störungen Leberfunktionstest abnorme Gelbsucht, Gelbsucht cholestatisch, Hepatitis10 Leberversagen, Hepatomegalie, Cholezystitis, Cholelithiasis Haut-und Unterhautgewebserkrankungen Hautausschlag Dermatitis exfoliativ, Alopezie, Hautausschlag makulopapulös, Pruritus, Erythem Stevens-Johnson-Syndrom, Phototoxizität, Purpura, Urtikaria, Dermatitis allergisch, Hautausschlag papulös, Hautausschlag Makula, Ekzem toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, aktinische Keratose*, Pseudoporphyrie Erythema multiforme, Psoriasis, Arzneimittelausbruch Hautlupus erythematodes*, Ephelides*, Lentigo* Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Rückenschmerzen, Arthritis, Periostitis* Nieren-und Harnwegserkrankungen Nierenversagen akut, Hämaturie renale tubuläre Nekrose, Proteinurie, Nephritis Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle Pyrexie Schmerzen in der Brust, Gesichtsödem11, Asthenie, Schüttelfrost Reaktion an der Infusionsstelle, grippeähnliche Erkrankung - Blutkreatinin erhöht Blutharnstoff erhöht, Blutcholesterin erhöht

* ADR-und Post-Marketing - -

¹ Umfasst fieberhafte Neutropenie und Neutropenie.

² Enthält immunthrombozytopenische Purpura.

³ Enthält Nackensteifigkeit und Tetanie.

⁴ Umfasst hypoxisch-ischämische Enzephalopathie und metabolische Enzephalopathie.

⁵ Beinhaltet akathisia und Parkinsonismus.

⁷ Verlängerte Optikusneuritis wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.

⁹ Beinhaltet Dyspnoe und Dyspnoe körperlicher Anstrengung.

¹⁰ Beinhaltet medikamenteninduzierte Leberverletzungen, Hepatitis-toxische, hepatozelluläre Verletzungen und Hepatotoxizität.

¹¹ Enthält periorbitales Ödem, Lippenödem und Ödemmund.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Veränderte Geschmackswahrnehmung

In den zusammengefassten Daten aus drei bioäquivalenz-Studien mit dem Pulver für orale suspension Formulierung, die Behandlung im Zusammenhang mit Geschmacksstörungen aufgezeichnet wurde, in 12 (14%) der Patienten.

Sehbehinderung

In klinischen Studien waren Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Cyanopsie, Augenstörung, Halo-Vision, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, Szintillations-Skotom, Sehschärfe reduziert, Sehhelligkeit, Gesichtsfelddefekt, Glaskörper und Xanthopsie) mit Voriconazol sehr häufig. Diese Sehstörungen waren vorübergehend und vollständig reversibel, wobei die Mehrheit innerhalb von 60 Minuten spontan auflöste und keine klinisch signifikanten langfristigen visuellen Effekte beobachtet wurden. Es gab Hinweise auf eine Abschwächung bei wiederholten Dosen von Voriconazol. Sterben Sehstörungen waren im Allgemeinen mild, führten selten zum Absetzen und waren nicht mit langfristigen Folgen verbunden. Sehstörungen können mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder Dosen einhergehen.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, obwohl der Wirkungsort höchstwahrscheinlich innerhalb der Netzhaut liegt. In einer Studie einen gesunden Freiwilligen, die den Einfluss von Voriconazol auf die Netzhautfunktion untersuchte, verursachte Voriconazol eine Abnahme der Wellenformamplitude des Elektroretinogramms (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der retina. Sterben ERG-Veränderungen entwickelten sich über 29 Behandlungstage nicht und waren beim Entzug von Voriconazol vollständig reversibel.

Es gab nach dem Inverkehrbringen Berichte über anhaltende visuelle unerwünschte Ereignisse.

Dermatologische Reaktionen

Dermatologische Reaktionen waren bei Patienten, die in klinischen Studien mit Voriconazol behandelt wurden, sehr häufig, aber diese Patienten hatten schwere Grunderkrankungen und erhielten mehrere Begleitmedikamente. Die meisten Hautausschläge waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. Patienten haben während der Behandlung mit Cantex schwere Hautreaktionen entwickelt, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (selten), toxische epidermale Nekrolyse (selten) und Erythema multiforme (selten).

Wenn ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, sollte er genau überwacht werden und kann nicht abgesetzt werden, wenn die Läsionen fortschreiten. Lichtempfindlichkeitsreaktionen wie Ephelide, Lentigo und aktinische Keratose wurden insbesondere während der Langzeittherapie berichtet.

Es gab Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Cantex behandelt wurden, der Mechanismus wurde nicht festgestellt.

Leberwerte

Sterben Gesamtinzidenz von Transaminase-Erhöhungen >3 xULN (die nicht unbedingt ein unerwünschtes Ereignis umfassten) im klinischen Programm von Voriconazol betrug 18,0% (319/1,768) bei Erwachsenen und 25,8% (73/283) bei pädiatrischen Probanden, die Voriconazol zur gepoolten therapeutischen und prophylaktischen Anwendung erhielten. Leberfunktionstestanomalien können mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder-dosen verbunden sein. Die Mehrheit der abnormalen Leberfunktionstests wurde entweder während der Behandlung ohne Dosisanpassung oder nach Dosisanpassung, einschließlich Absetzen der Therapie, gelöst.

Voriconazol wurde mit Fällen schwerer Lebertoxizität bei Patienten mit anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen in Verbindung gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, die zum Tod führen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Während der Infusion der intravenösen Formulierung von Voriconazol bei gesunden Probanden traten anaphylaktoide Reaktionen auf, einschließlich Spülung, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Ohnmacht, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Sterben Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf.

Prophylaxe

In einer offenen, multizentrischen Vergleichsstudie zum Vergleich von Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei allogenen hszt-Empfängern bei Erwachsenen und Jugendlichen ohne zuvor nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI wurde bei 39,3% der Probanden ein dauerhaftes Absetzen von Voriconazol aufgrund von AEs berichtet% der Probanden gegenüber 39,6% der Probanden im Itraconazol-Arm. Behandlung-emergente hepatische AEs führten bei 50 Probanden (21,4%), die mit Voriconazol behandelt wurden, und bei 18 Probanden (7,1%), die mit Itraconazol behandelt wurden, zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren (169) und 12 bis <18 Jahren (119) untersucht, die Voriconazol zur Prophylaxe (183) und zur therapeutischen Anwendung (105) in klinischen Studien erhielten. Die Sicherheit von Voriconazol wurde auch bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren in Compassionate Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol in der pädiatrischen Bevölkerung ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Häufigkeit von Leberenzymerhöhungen beobachtet, die als unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien berichtet wurden (14.2% Transaminasen in der Pädiatrie im Vergleich zu 5 erhöht.3% bei Erwachsenen). Daten nach dem Inverkehrbringen deuten darauf hin, dass Hautreaktionen (insbesondere Erytheme) in der pädiatrischen Bevölkerung im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auftreten können. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen (für die eine Beziehung zu Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte) berichtet: Lichtempfindlichkeitsreaktion (1), Arrhythmie (1), Pankreatitis (1), Blutbilirubin erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papilloödem (1). Es gab Post Marketing-Berichte über Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels.

Großbritannien

Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irland

Gesundheitsberufe gefragt werden, melden vermutete Nebenwirkungen über HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2 Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Website: www.hpra.ie E-mail: medsafety@hpra.ie.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Cantex basiert auf einer integrierten Sicherheitsdatenbank mit mehr als 2.000 Probanden (davon 1.655 Patienten in therapeutischen Studien und 279 in Prophylaxe-Studien). Stirbt stellt eine heterogene Population dar, die Patienten mit hämatologischer Malignität, HIV-infizierte Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenische Patienten mit Candidaämie oder Aspergillose und gesunde Freiwillige enthält. Siebenhundertfünfundfünfzig (705) Patienten hatten eine Dauer der Cantex-Therapie von mehr als 12 Wochen, wobei 164 Patienten Cantex über 6 Monate erhielten.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Pyrexie, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Leberfunktionsstörungen, Atemnot und Bauchschmerzen.

Sterben Schwere der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Bei der Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, Rasse oder Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede festgestellt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind, da die meisten Studien in offener Natur waren, alle Nebenwirkungen der Kausalität nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Häufigkeitskategorien werden ausgedrückt als: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000), Sehr selten (<1/10. 000), Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Cantex erhalten:

Systemorganklasse Nebenwirkungen von Arzneimitteln Infektionen und Widerfahren Häufige Magen-Darm-Entzündung, Nasennebenhöhlenentzündung, Zahnfleischentzündung Selten Pseudomembranöse Kolitis, lymphangitis, peritonitis Neoplasmen Gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen) Nicht bekanntes Plattenepithelkarzinom* Störungen des Blut - und Lymphsystems Häufige Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie Gelegentlich disseminierte intravaskuläre Koagulation, Knochenmarkversagen, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie Störungen des Immunsystems Häufige Überempfindlichkeit Ungewöhnliche anaphylaktische Reaktion Endokrine Störungen Ungewöhnliche Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose Seltene Hyperthyreose Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen Sehr häufiges Ödem peripher Häufige Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie Psychiatrischen Störungen Häufige Depressionen, Halluzinationen, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrtheit Störungen des Nervensystems Sehr häufige Kopfschmerzen Häufige Krämpfe, tremor, parästhesie, Hypertonie, Somnolenz, Synkope, Schwindel Gelegentlich Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypoästhesie, Dysgeusie, Nystagmus Seltene Hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barre-Syndrom Augenerkrankungen Sehr häufig Häufige Netzhautblutung Gelegentliche okulogyrische Krise, Sehnervenstörung, Papilloödem , Skleritis, Blepharitis , Diplopie Seltene Optikusatrophie, Hornhauttrübung Ohr-und Labyrinthstörungen Gelegentlich Hypoakusis, Schwindel, Tinnitus Herzerkrankungen Häufige Arrhythmie supraventrikulär, Tachykardie, Bradykardie Gelegentlich Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie Seltene Torsades de Pointes, atrioventrikulärer Block vollständig, Bündelzweigblock, Knotenrhythmus Gefäßerkrankungen Allgemeine Hypotonie, phlebitis Ungewöhnlich Thrombophlebitis Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen Sehr häufige Atemnot Häufiges akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem Gastrointestinale Störungen Sehr häufige Bauchschmerzen, Übelkeit, Ausbrechen, Durchfall Häufige Dyspepsie, Verstopfung, Cheilitis Selten Pankreatitis, duodenitis, glossitis, geschwollene Zunge Leber-biliäre Störungen Sehr Häufig leberfunktionstest anormal (einschließlich AST, ALT, alkalische phosphatase, gamma-glutamyl transpeptidase [GGT], Laktatdehydrogenase [LDH], bilirubin) Häufige Gelbsucht, Gelbsucht cholestatisch), Hepatitis Gelegentlich Leberversagen, Hepatomegalie, Cholezystitis, Cholelithiasis Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufiger Hautausschlag Häufige Dermatitis exfoliativ, Hautausschlag makulopapulös, Pruritus, Alopezie, Erythem Gelegentlich Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem, Psoriasis, Urtikaria, allergische Dermatitis, Phototoxizität, Hautausschlag Makula, Hautausschlag Papeln, Purpura, Ekzem Seltener Pseudoporphie - Ausbruch Nicht bekannte kutane Lupus-erythematose* Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes Häufige Rückenschmerzen Ungewöhnlich Arthritis Nicht bekannte Periostitis* Nieren - und Harnwegserkrankungen Häufiges Nierenversagen akut, Hämaturie Seltene renale tubuläre Nekrosen, Proteinurie, Nephritis Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes Sehr häufige Pyrexie Häufige Brustschmerzen, Gesichtsödem, Asthenie, grippeähnliche Krankheit, Schüttelfrost Ungewöhnliche Reaktion an der Injektionsstelle Untersuchung Gemeinsames Blutkreatinin erhöht Ungewöhnliches Elektrokardiogramm QTc verlängert, Blutharnstoff erhöht, Blutcholesterin erhöht

* Unerwünschte Ereignisse, die bei der Verwendung nach der Genehmigung festgestellt wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehstörung

In klinischen Studien waren Sehstörungen mit Cantex sehr häufig. In therapeutischen Studien waren Cantex-behandlungsbedingte Sehstörungen sehr häufig. In diesen Studien, sowohl Kurz-als auch Langzeitbehandlung, erlebten etwa 21% der Probanden eine veränderte / verbesserte visuelle Wahrnehmung, verschwommenes Sehen, Farbsehveränderung oder Photophobie. Diese Sehstörungen waren vorübergehend und vollständig reversibel, wobei sich die Mehrheit innerhalb von 60 Minuten spontan auflöste und keine klinisch signifikanten langfristigen visuellen Effekte beobachtet wurden. Es gab Hinweise auf eine Dämpfung bei wiederholten Dosen von Cantex. Sterben Sehstörungen waren im Allgemeinen mild, führten selten zum Absetzen und waren nicht mit langfristigen Folgen verbunden. Sehstörungen können mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder Dosen einhergehen

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, obwohl der Wirkungsort höchstwahrscheinlich innerhalb der Netzhaut liegt. In einer Studie einen gesunden Freiwilligen, die den Einfluss von Cantex auf die Netzhautfunktion untersuchte, verursachte Cantex eine Abnahme der Wellenformamplitude des Elektroretinogramms (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der retina. Sterben ERG-Veränderungen entwickelten sich über 29 Behandlungstage nicht und waren beim Entzug von Cantex vollständig reversibel.

Es gab nach dem Inverkehrbringen Berichte über anhaltende visuelle unerwünschte Ereignisse.

Dermatologische Reaktionen

Dermatologische Reaktionen waren bei Patienten, die in klinischen Studien mit Cantex behandelt wurden, häufig, aber diese Patienten hatten schwere Grunderkrankungen und erhielten mehrere Begleitmedikamente. Die meisten Hautausschläge waren von leichter bis mittelschwerer Schwere. Patienten haben selten schwere Hautreaktionen entwickelt, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Erythema multiforme während der Behandlung mit Cantex.

Wenn ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, sollte er genau überwacht werden und kann nicht abgesetzt werden, wenn die Läsionen fortschreiten. Es wurden Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet, insbesondere während der Langzeittherapie.

Es gab Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Cantex behandelt wurden, der Mechanismus wurde nicht festgestellt.

Leberwerte

Sterben Gesamtinzidenz klinisch signifikanter Transaminase-Anomalien im Cantex-klinischen Programm betrug 13.5 % (258/1918) der mit Cantex behandelten Probanden. Leberfunktionstestanomalien können mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder-dosen verbunden sein. Die Mehrheit der abnormalen Leberfunktionstests wurde entweder während der Behandlung ohne Dosisanpassung oder nach Dosisanpassung gelöst, einschließlich Absetzen der Therapie. Cantex wurde selten mit Fällen schwerer Lebertoxizität bei Patienten mit anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen in Verbindung gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht und seltene Fälle von Hepatitis und Leberversagen, die zum Tod führen

Infusionsbedingte Reaktionen

Während der Infusion der intravenösen Formulierung von Cantex bei gesunden Probanden traten anaphylaktoide Reaktionen auf, einschließlich Erröten, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe, Ohnmacht, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Sterben Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf.

Prophylaxe

In einer offenen, multizentrischen Vergleichsstudie zum Vergleich von Cantex und Itraconazol als Primärprophylaxe bei allogenen hszt-Empfängern bei Erwachsenen und Jugendlichen ohne zuvor nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Pilzinfektionen (IFI) wurde bei 39,3% der Probanden ein dauerhaftes Absetzen von Cantex aufgrund von AEs berichtet 39,6% der Probanden im Itraconazol-Arm. Behandlung-emergente hepatische AEs führten bei 50 Probanden (21,4%), die mit Cantex behandelt wurden, und bei 18 Probanden (7,1%), die mit Itraconazol behandelt wurden, zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit von Cantex wurde bei 285 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, die in pharmakokinetischen Studien (127 pädiatrische Patienten) und in Programmen zur mitfühlenden Anwendung (158 pädiatrische Patienten) mit Cantex behandelt wurden). Das Nebenwirkungsprofil dieser 285 pädiatrischen Patienten Krieg ähnlich dem bei Erwachsenen. Daten nach dem Inverkehrbringen deuten darauf hin, dass Hautreaktionen (insbesondere Erytheme) in der pädiatrischen Bevölkerung im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auftreten können. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Cantex in einem Compassionate Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen (für die eine Beziehung zu Cantex nicht ausgeschlossen werden konnte) berichtet: Lichtempfindlichkeitsreaktion (1), Arrhythmie (1), Pankreatitis (1), Blutbilirubin erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papilloödem (1). Es gab Post Marketing-Berichte über Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System, die Website zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

In klinischen Studien gab es 3 Fälle von versehentlicher überdosierung. Alle traten bei pädiatrischen Patienten auf, die bis zu fünfmal sterben empfohlene intravenöse Dosis von Voriconazol erhielten. Eine einzige unerwünschte Reaktion der Photophobie von 10 Minuten Dauer wurde berichtet.

Es ist kein Gegenmittel gegen Voriconazol bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosierung kann die Hämodialyse sterben Entfernung von Voriconazol und SBECD aus dem Körper unterstützen.

In klinischen Studien gab es 3 Fälle von versehentlicher überdosierung. Alle traten bei pädiatrischen Patienten auf, die bis zu fünfmal sterben empfohlene intravenöse Dosis von Cantex erhielten. Eine einzige unerwünschte Reaktion der Photophobie von 10 Minuten Dauer wurde berichtet.

Es ist kein Gegenmittel gegen Cantex bekannt.

Cantex wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel hydroxypropylbetadex wird mit einer Clearance von 37,5± 24 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosierung kann Hämodyalisis bei der Entfernung von Cantex und Hydroxypropylbetadex aus dem Körper helfen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate, ATC-Code: J02 AC03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sterben primäre Wirkungsweise von Voriconazol ist die Hemmung der Pilz-Cytochrom-P450-vermittelten 14-Alpha-Lanosterol-Demethylierung, ein wesentlicher Schritt in der Pilz-Ergosterol-Biosynthese. Sterben Akkumulation von 14-Alpha-Methylsterolen korreliert mit dem nachfolgenden Verlust von Ergosterol in der Pilzzellmembran und kann für die antimykotische Aktivität von Voriconazol verantwortlich sein. Es wurde gezeigt, dass Voriconazol selektiver für Pilz-Cytochrom-P-450-Enzym ist als für verschiedene Säugetier-Cytochrom-P-450-Enzymsysteme.

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehung

In 10 therapeutischen Studien betrug der Median für die durchschnittlichen und maximalen Plasmakonzentrationen bei einzelnen Probanden in den Studien 2425 ng/ml (Interquartilbereich 1193 bis 4380 ng/ml) bzw. Ein positiver Zusammenhang zwischen der mittleren, maximalen oder minimalen Plasma-Voriconazolkonzentration und der Wirksamkeit im therapeutischen Studien wurde nicht gefunden, und dieser Zusammenhang wurde in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Pharmakokinetisch-Pharmakodynamische Analysen klinischer Studiendaten identifizierten positiven Assoziationen zwischen Plasma-Voriconazolkonzentrationen und Leberfunktionstestanomalien und Sehstörungen. Dosisanpassungen in Prophylaxestudien wurden nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ichn-vitro - - - -, Voriconazol zeigt Breitspektrum-antimykotische Aktivität mit antimykotischer Wirksamkeit gegen Candida arten (einschließlich Fluconazol-resistent C. krusei und resistente Stämme von C. glabrata und C. albicans) und fungizide Wirkung gegen alle Aspergillus spezies getestet. Darüber hinaus zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen aufkommende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium die eine begrenzte Fähigkeit für vorhandene Antimykotika aufzuweisen.

Klinische Wirksamkeit, definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen, wurde nachgewiesen für Aspergillus spp. darunter A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., darunter C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und C. tropicalis, und begrenzte Anzahl von C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp., darunter S. apiospermum, S. prolificans, und Fusarium spp.

Andere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit teilweiser oder vollständiger Reaktion) umfassten Einzelfälle von Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. darunter P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp. darunter T. beigelii Infektion.

In-vitro - - - - aktivität gegen klinische Isolate wurde beobachtet für Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei die meisten Stämme durch Konzentrationen von Voriconazol im Bereich von 0,05 bis 2 μg/ml gehemmt werden.

In-vitro - - - - aktivität gegen die folgenden Krankheitserreger wurde gezeigt, aber die klinische Bedeutung ist unbekannt: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Haltepunkteansicht

Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) sollten vor der Therapie erhalten werden, um verursachende Organismen zu isolieren und zu identifizieren. Sterben Therapie kann eingeleitet werden, bevor sterben Ergebnisse der Kulturen und anderer Laborstudien bekannt sind, sobald diese Ergebnisse jedoch verfügbar sind, sollte die antiinfektiöse Therapie entsprechend angepasst werden.

Zu den Arten, die am häufigsten an der Entstehung menschlicher Infektionen beteiligt sind, gehören C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei, die alle normalerweise eine minimale Hemmkonzentration (MIC) von weniger als 1 mg/l für Voriconazol aufweisen.

Allerdings ist die in-vitro - - - - aktivität von Voriconazol gegen Candida spezies ist nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata, sterben Mikrofone von Voriconazol für Fluconazol-resistente Isolate sind proportional höher als die von Fluconazol-anfälligen Isolaten. Daher sollte jeder Versuch unternommen werden, zu identifizieren Candida auf Artikel. Wenn antimykotische Suszeptibilitätstests verfügbar sind, können sterben MIC-Ergebnisse anhand von Haltepunktkriterien interpretiert werden, die vom Europäischen Ausschuss für antimikrobielle Suszeptibilitätstests (EUCAST) festgelegt wurden.

EUCAST Breakpoints

Candida-Arten MIC Haltepunkt (mg/L) ≤S (Anfällig) >R (Resistent) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 Unzureichende Beweise Candida krusei3 Unzureichende Beweise Andere Candida spp.4 Unzureichende Beweise 1 Stämme mit MIC-Werten über dem / den empfänglichen (N) Haltepunkt sind selten oder noch nicht gemeldet. Sterben Identifizierungs-und antimikrobiellen Empfindlichkeitstests an einem solchen Isolat müssen wiederholt werden, und wenn das Ergebnis bestätigt wird, wird das Isolat eine ein Referenzlabor geschickt. 2 In klinischen Studien in Reaktion auf Voriconazol bei Patienten mit C. glabrata-Infektionen waren im Vergleich zu C um 21% niedriger. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. In-vitro-Daten zeigten einen leichten Anstieg der Resistenz von C. glabrata zu Voriconazol. 3 In klinischen Studien in Reaktion auf Voriconazol in C. krusei-Infektion Krieg ähnlich wie C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur 9 Fälle für die EUCAST-Analyse verfügbar waren, gibt es derzeit nicht genügend Beweise, um klinische Haltepunkte für C festzulegen. krusei. 4 EUCAST hat keine speziellen Haltepunkte für Voriconazol bestimmt.

Klinische Erfahrung

Erfolgreiches Ergebnis in diesem Abschnitt wird als vollständige oder teilweise Antwort definiert.

Aspergillus Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Voriconazol hat in-vitro - - - - fungizide Aktivität gegen Aspergillus spp. Sterben Wirksamkeit und der Überlebensvorteil von Voriconazol gegenüber konventionellem Amphotericin B bei der Primärbehandlung der akuten invasiven Aspergillose wurden in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie bei 277 immungeschwächten Patienten nachgewiesen, die 12 Wochen lang behandelt wurden. Voriconazol wurde intravenös mit einer Beladungsdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden für die ersten 24 Stunden verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden für mindestens 7 Tage. Sterben Therapie könnte dann in einer Dosis von 200 mg alle 12 Stunden auf die orale Formulierung umgestellt werden. Sterben mittlere Dauer der IV-Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich 2-85 Tage). Nach IV Voriconazol-Therapie betrug sterben mittlere Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich 2-232 Tage)

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten wurde ein zufriedenstellendes globales Ansprechen beobachtet (vollständige oder teilweise Auflösung aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen/bronchoskopischen Anomalien zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31% der mit Komparator behandelten Patienten. Sterben 84-Tage-Überlebensrate für Voriconazol Krieg statistisch signifikant höher als die für den Komparator, und ein klinisch und statistisch signifikanter Vorteil wurde zugunsten von Voriconazol sowohl für die Zeit bis zum Tod als auch für die Zeit bis zum Absetzen aufgrund von Toxizität gezeigt.

Diese Studie bestätigte sterben Ergebnisse einer früheren, prospektiv gestalteten Studie, in der bei Probanden mit Risikofaktoren für eine schlechte Prognose, einschließlich Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, und insbesondere bei zerebralen Infektionen (normalerweise verbunden mit fast 100% Mortalität), ein positives Ergebnis erzielt wurde.

Die Studien umfassten zerebrale, Sinus -, Lungen-und disseminierte Aspergillose bei Patienten mit Knochenmark-und Festorgantransplantationen, hämatologischen Malignomen, Krebs und AIDS.

Candidaämie bei nicht neutropenischen Patienten

Sterben Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zum Regime von Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei der primären Behandlung von Candidämie wurde in einer offenen Vergleichsstudie nachgewiesen. Dreihundertsiebzig nicht-neutropenische Patienten (über 12 Jahre) mit dokumentierter Candidaämie wurden in die Studie einbezogen, von denen 248 mit Voriconazol behandelt wurden. Neun Probanden in der Voriconazolgruppe und 5 im Amphotericin B, gefolgt von der Fluconazolgruppe, hatten ebenfalls eine mykologisch nachgewiesene Infektion im tiefen Gewebe. Patienten mit Nierenversagen wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Sterben mediane Behandlungsdauer betrug in beiden Behandlungsarmen 15 Tage. In der Primäranalyse wurde ein erfolgreiches Ansprechen, wie es von einem Datenüberprüfungsausschuss (DRK) bewertet wurde, der geblendet wurde, um Arzneimittel zu untersuchen, als Auflösung/Verbesserung aller klinischen Anzeichen und Symptome einer Infektion mit Eradikation von Candida von Blut und infizierten tiefen Gewebestellen 12 Wochen nach Therapieende (EOT). Patienten, die 12 Wochen nach EOT keine Beurteilung hatten, wurden als Fehler gezählt. In dieser Analyse eine erfolgreiche Antwort gesehen wurde in 41% der Patienten in beiden treatment arms.

In einer sekundären Analyse, die DRK-Bewertungen zum letzten auswertbaren Zeitpunkt (EOT oder 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verwendete, hatten Voriconazol und das Regime von Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, erfolgreiche Ansprechraten von 65% bzw. Die Bewertung des erfolgreichen Ergebnisses durch den Ermittler zu jedem dieser Zeitpunkte ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Zeitpunkt Voriconazol (N=248) Amphotericin B â†' Fluconazol (N=122) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 Wochen nach EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 Wochen nach EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 Wochen nach EOT 104 (42%) 51 (42%)

Schwere Brandstiftung Candida Infektion

Sterben Studie umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Erkrankungen Candida infektionen (einschließlich Candidämie, disseminierte und andere invasive Candidiasis), bei denen eine vorherige antimykotische Behandlung, insbesondere mit Fluconazol, unwirksam Krieg. Ein erfolgreiches Ansprechen wurde bei 24 Patienten beobachtet (15 vollständige, 9 partielle Antworten). In Fluconazol-resistente nicht-albicans spezies, ein erfolgreiches Ergebnis wurde in 3/3 gesehen C. krusei (vollständige Antworten) und 6/8 C. glabrata (5 vollständige, 1 teilweise Antwort) Infektionen. Sterben klinischen Wirksamkeitsdaten wurden durch begrenzte Verfügbarkeitsdaten unterstützt.

Scedosporium und Fusarium Infektion

Es wurde gezeigt, dass Voriconazol gegen die folgenden seltenen Pilzpathogene wirksam ist:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Voriconazol-Therapie wurde bei 16 (6 vollständige, 10 partielle Reaktionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und in 2 (beide partielle Antworten) von 7 Patienten mit S. prolificans Infektion. Darüber hinaus wurde bei 1 von 3 Patienten mit Infektionen, die durch mehr als einen Organismus verursacht wurden, ein erfolgreiches Ansprechen beobachtet, einschließlich Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sieben (3 vollständige, 4 partielle Reaktionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 ein Auge, 1 einen Sinus und 3 eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten mit Fusariose hatten eine Infektion, die durch mehrere Organismen verursacht wurde, 2 von ihnen hatten ein erfolgreiches Ergebnis.

Die Mehrheit der Patienten, die Voriconazol zur Behandlung der oben genannten seltenen Infektionen erhielten, waren intolerant oder refraktär gegenüber einer früheren antimykotischen Therapie.

Primäre Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen-Wirksamkeit bei hszt-Empfängern ohne vorherige nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI

Voriconazol wurde in einer offenen, vergleichenden, multizentrischen Studie einer allogenen hszt-Empfängern bei Erwachsenen und Jugendlichen ohne vorherige nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI als Primärprophylaxe mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Medikamentenprophylaxe 100 Tage nach hszt (ohne Unterbrechung >14 Tage) und das Überleben ohne nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI 180 Tage nach hszt fortzusetzen. Sterben modifizierte intent-to-treat (MITT) - Gruppe umfasste 465 allogene hszt-Empfänger mit 45% der Patienten mit AML. Von allen Patienten waren 58% myeloablativen Bedingungen ausgesetzt. Sterben Prophylaxe mit dem Medikament wurde unmittelbar nach der hszt begonnen: 224 erhielten Voriconazol und 241 erhielten Itraconazol. Sterben mittlere Dauer der Studienmedikamentprophylaxe betrug 96 Tage für Voriconazol und 68 Tage für Itraconazol in der MITT-Gruppe

Erfolgsraten und andere sekundäre Endpunkte sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Studie Endpunkte VoriconazoleN=224 ItraconazoleN=241 Unterschied in den Proportionen und die 95% Konfidenzintervall (CI) P-Wert Erfolg einen Tag 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** Erfolg einen Tag 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Mindestens 100 Tage Studienprophylaxe abgeschlossen 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Überlebt-Tag 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 Entwickelt nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI für Tag 180 3 (1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 Entwickelt nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI für Tag 100 2 (0.9%) 4 (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Entwickelt bewährte oder wahrscheinliche IFI während der Studie. 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unterschied in den Anteilen, 95% - KI und p-Werte nach Anpassung für die Randomisierung erhalten

Sterben bahnbrechende IFI-Rate bis Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, der am Tag 180 erreicht wird, für Patienten mit AML-bzw. myeloablativen Konditionierungsschemata sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

AML

Studie Endpunkte Voriconazol (N=98) Itraconazol (N=109) Unterschied in den Anteilen und das 95% Konfidenzintervall (CI) Durchbruch IFI - Tag 180 1 (1.0%) 2 (1.8%) -0.8% (-4.0%, 2.4%) ** Erfolg einen Tag 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Mit einer Marge von 5% wird die Nichtunterlegenheit nachgewiesen

*** Unterschied in den Anteilen, 95% CI nach Anpassung für die Randomisierung erhalten

Myeloablative Konditionierungsschemata

Studie Endpunkte Voriconazol (N=125) Itraconazol (N=143) Unterschied in den Anteilen und das 95% Konfidenzintervall (CI) Durchbruch IFI - Tag 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%) ** Erfolg einen Tag 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Mit einer Marge von 5% wird die Nichtunterlegenheit nachgewiesen

*** Unterschied in den Anteilen, 95% CI nach Anpassung für die Randomisierung erhalten

Sekundärprophylaxe der internationaler Finanzierungsinstitutionen (IFI)-Wirksamkeit bei hszt-Empfängern mit vorher nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie einen erwachsenen allogenen hszt-Empfängern mit vorher nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens von nachgewiesenen und wahrscheinlichen IFI im ersten Jahr nach hszt. Sterben MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorheriger IFI, darunter 31 mit Aspergillose, 5 mit Candidiasis und 4 mit anderen IFI. Sterben mediane Dauer der Studienmedikamentprophylaxe betrug 95,5 Tage in der MITT-Gruppe.

Nachgewiesene oder wahrscheinliche Ifi entwickelten sich bei 7,5% (3/40) der Patienten im ersten Jahr nach der hszt, einschließlich einer Candidämie, einer Skedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und einer Zygomykose. Sterben Überlebensrate am Tag 180 betrug 80,0% (32/40) und nach 1 Jahr 70,0% (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten mehr als 12 Wochen lang eine Voriconazol-Therapie, wobei 164 Patienten über 6 Monate Voriconazol erhielten.

Pädiatrische Bevölkerung

Dreiundfünfzig pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren wurden in zwei prospektiven, offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. Eine Studie umfasste 31 Patienten mit möglicher, nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose (IA), von denen 14 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche IA hatten und in die MITT-Wirksamkeitsanalysen einbezogen wurden. Die zweite Studie umfasste 22 Patienten mit invasiver Candidiasis, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidiasis (EG), die entweder eine Primär-oder eine Bergungstherapie erforderten, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalysen einbezogen wurden. Bei Patienten mit IA waren sterben Gesamtraten des globalen Ansprechens nach 6 Wochen 64.3% (9/14), die globale Ansprechrate betrug 40% (2/5) für Patienten von 2 bis <12 Jahre und 77.8% (7/9) für Patienten von 12 bis <18 Jahren. Für Patienten mit ICC-wirkstoff sterben globale Ansprüche bei EOT 85.7% (6/7) und für Patienten mit EG-wirkstoff sterben globale Ansprache bei EOT 70% (7/10). Sterben Gesamtantwortrate (ICC-und Z.B. zusammen) betrug 88.9% (8/9) für 2 bis <12 Jahre und 62.5% (5/8) für 12 bis <18 Jahre

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalle

Eine placebokontrollierte, randomisierte Einzeldosis-Crossover-Studie zur Bewertung der Wirkung von gesunden Probanden auf das QTc-Intervall wurde mit drei oralen Dosen von Voriconazol und Ketoconazol durchgeführt. Sterben placebo-angepassten mittleren maximalen QTc-Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert nach 800, 1200 und 1600 mg Voriconazol betrugen 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec bzw. 7,0 msec für 800 mg Ketoconazol. Kein Subjekt in einer Gruppe hatte einen Anstieg der QTc von > 60 MS gegenüber dem Ausgangswert. Kein Subjekt erlebte ein Intervall, das die potenziell klinisch relevanten Schwelle von 500 msec überschritt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate,

ATC-code: J02A C03

Wirkungsweise

Cantex ist ein Triazol-Antimykotikum. Sterben primäre Wirkungsweise von Cantex ist die Hemmung der Pilz-Cytochrom-P450-vermittelten 14-Alpha-Lanosterol-Demethylierung, ein wesentlicher Schritt in der Pilz-Ergosterol-Biosynthese. Sterben Akkumulation von 14-Alpha-Methylsterolen korreliert mit dem nachfolgenden Verlust von Ergosterol in der Pilzzellmembran und kann für die antimykotische Aktivität von Cantex verantwortlich sein. Cantex hat sich als selektiver für Pilz-Cytochrom-P-450-Enzym als für verschiedene Säugetier-Cytochrom-P-450-Enzymsysteme Prins Prins erwiesen.

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehung

In 10 therapeutischen Studien betrug der Median für die durchschnittlichen und maximalen Plasmakonzentrationen bei einzelnen Probanden in den Studien 2425 ng/ml (Interquartilbereich 1193 bis 4380 ng/ml) bzw. Ein positiver Zusammenhang zwischen der mittleren, maximalen oder minimalen Plasma-Cantex-Konzentration und der Wirksamkeit im therapeutischen Studien wurde nicht gefunden, und dieser Zusammenhang wurde in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Pharmakokinetisch-Pharmakodynamische Analysen klinischer Studiendaten identifizierten positiven Assoziationen zwischen Plasma-Cantex-Konzentrationen und Leberfunktionstestanomalien und Sehstörungen. Dosisanpassungen in Prophylaxestudien wurden nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In-vitro - - - -, Cantex zeigt Breitspektrum-antimykotische Aktivität mit antimykotischer Wirksamkeit gegen Candida arten (einschließlich Fluconazol-resistent C. krusei und resistente Stämme von C. glabrata und C. albicans) und fungizide Wirkung gegen alle Aspergillus spezies getestet. Zusätzlich zeigt Cantex in-vitro - - - - fungizide Aktivität gegen kommende Pilzpathogene, abschließend solcher wie Scedosporium oder Fusarium die eine begrenzte Fähigkeit für vorhandene Antimykotika aufzuweisen.

Klinische Wirksamkeit, definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen, wurde nachgewiesen für Aspergillus spp. darunter A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., darunter C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und C. tropicalis, und begrenzte Anzahl von C. dubliniensis, C. inconspicua, und C. guilliermondii, Scedosporium spp., darunter S. apiospermum, S. prolificans, und Fusarium spp.

Andere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit teilweiser oder vollständiger Reaktion) umfassten Einzelfälle von Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. darunter P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp. darunter T. beigelii Infektion.

In-vitro - - - - aktivität gegen klinische Isolate wurde beobachtet für Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., und Histoplasma capsulatum, wobei die meisten Stämme durch Konzentrationen von Cantex im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt werden.

In-vitro - - - - aktivität gegen die folgenden Krankheitserreger wurde gezeigt, aber die klinische Bedeutung ist unbekannt: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Haltepunkteansicht

Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) sollten vor der Therapie erhalten werden, um verursachende Organismen zu isolieren und zu identifizieren. Sterben Therapie kann eingeleitet werden, bevor sterben Ergebnisse der Kulturen und anderer Laborstudien bekannt sind, sobald diese Ergebnisse jedoch verfügbar sind, sollte die antiinfektiöse Therapie entsprechend angepasst werden.

Zu den Arten, die am häufigsten an der Entstehung menschlicher Infektionen beteiligt sind, gehören C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei, die alle normalerweise eine minimale inhibitorische Konzentration (MIC) von weniger als 1 mg/l für Cantex aufweisen.

Allerdings ist die in-vitro - - - - aktivität von Cantex gegen Candida spezies ist nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata, sterben Mikrofone von Cantex für Fluconazol-resistente Isolate sind proportional höher als die von Fluconazol-anfälligen Isolaten. Daher sollte jeder Versuch unternommen werden, zu identifizieren Candida auf Artikel. Wenn antimykotische Suszeptibilitätstests verfügbar sind, können sterben MIC-Ergebnisse anhand von Haltepunktkriterien interpretiert werden, die vom Europäischen Ausschuss für antimikrobielle Suszeptibilitätstests (EUCAST) festgelegt wurden.

EUCAST Breakpoints

Candida-Arten MIC Haltepunkt (mg/L) ≤S (Anfällig) >R (Resistent) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 Unzureichende Beweise Candida krusei3 Unzureichende Beweise Andere Candida spp.4 Unzureichende Beweise 1 Stämme mit MIC-Werten über dem / den empfänglichen (N) Haltepunkt sind selten oder noch nicht gemeldet. Sterben Identifizierungs-und antimikrobiellen Empfindlichkeitstests an einem solchen Isolat müssen wiederholt werden, und wenn das Ergebnis bestätigt wird, wird das Isolat eine ein Referenzlabor geschickt. 2 In klinischen Studien in Reaktion auf Cantex bei Patienten mit C. glabrata-Infektionen waren im Vergleich zu C um 21% niedriger. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Diese reduzierte Reaktion korrigierte jedoch nicht mit erhöhten Mikrofonen. 3 In klinischen Studien in Reaktion auf Cantex in C. krusei-Infektion Krieg ähnlich wie C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur 9 Fälle für die EUCAST-Analyse verfügbar waren, gibt es derzeit nicht genügend Beweise, um klinische Haltepunkte für C festzulegen. krusei. 4 EUCAST hat keine artspezifischen Haltepunkte für Cantex ermittelt.

Klinische Erfahrung

Erfolgreiches Ergebnis in diesem Abschnitt wird als vollständige oder teilweise Antwort definiert.

Aspergillus Infektionen-Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Cantex Hütte in-vitro - - - - fungizide Aktivität gegen Aspergillus spp. Sterben Wirksamkeit und der Überlebensvorteil von Cantex gegenüber konventionellem Amphotericin B bei der Primärbehandlung der akuten invasiven Aspergillose wurden in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie bei 277 immungeschwächten Patienten nachgewiesen, die 12 Wochen lang behandelt wurden. Cantex wurde in den ersten 24 Stunden intravenös mit einer Beladungsdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden für mindestens 7 Tage. Sterben Therapie könnte dann in einer Dosis von 200 mg alle 12 Stunden auf die orale Formulierung umgestellt werden. Sterben mittlere Dauer der IV Cantex-Therapie betrug 10 Tage (Bereich 2-85 Tage). Nach IV-Cantex-Therapie betrug sterben mittlere Dauer der oralen Cantex-Therapie 76 Tage (Bereich 2-232 Tage)

Bei 53% der mit Cantex behandelten Patienten wurde ein zufriedenstellendes globales Ansprechen beobachtet (vollständige oder teilweise Auflösung aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen/bronchoskopischen Anomalien zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31% der mit Komparator behandelten Patienten. Sterben 84-Tage-Überlebensrate für Cantex Krieg statistisch signifikant höher als für den Komparator und es wurde ein klinisch und statistisch signifikanter Nutzen für Cantex sowohl für die Zeit bis zum Tod als auch für die Zeit bis zum Absetzen aufgrund von Toxizität gezeigt.

Diese Studie bestätigte sterben Ergebnisse einer früheren, prospektiv gestalteten Studie, in der bei Probanden mit Risikofaktoren für eine schlechte Prognose, einschließlich Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, und insbesondere bei zerebralen Infektionen (normalerweise verbunden mit fast 100% Mortalität), ein positives Ergebnis erzielt wurde.

Die Studien umfassten zerebrale, Sinus -, Lungen-und disseminierte Aspergillose bei Patienten mit Knochenmark-und Festorgantransplantationen, hämatologischen Malignomen, Krebs und AIDS.

Candidaämie bei nicht neutropenischen Patienten

Sterben Wirksamkeit von Cantex im Vergleich zum Regime von Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei der primären Behandlung von Candidämie wurde in einer offenen Vergleichsstudie nachgewiesen. Dreihundertsiebzig nicht-neutropenische Patienten (über 12 Jahre) mit dokumentierter Candidaämie wurden in die Studie einbezogen, von denen 248 mit Cantex behandelt wurden. Neun Probanden in der Cantex-Gruppe und 5 im Amphotericin B, gefolgt von der Fluconazolgruppe, hatten ebenfalls eine mykologisch nachgewiesene Infektion im tiefen Gewebe. Patienten mit Nierenversagen wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Sterben mediane Behandlungsdauer betrug in beiden Behandlungsarmen 15 Tage. In der Primäranalyse wurde ein erfolgreiches Ansprechen, wie es von einem Datenüberprüfungsausschuss (DRK) bewertet wurde, der geblendet wurde, um Arzneimittel zu untersuchen, als Auflösung/Verbesserung aller klinischen Anzeichen und Symptome einer Infektion mit Eradikation von Candida von Blut und infizierten tiefen Gewebestellen 12 Wochen nach Therapieende (EOT). Patienten, die 12 Wochen nach EOT keine Beurteilung hatten, wurden als Fehler gezählt. In dieser Analyse eine erfolgreiche Antwort gesehen wurde in 41% der Patienten in beiden treatment arms.

In einer sekundären Analyse, die DRK-Bewertungen zum letzten auswertbaren Zeitpunkt (EOT oder 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verwendete, hatten Cantex und das Regime von Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, erfolgreiche Ansprechraten von 65% bzw.

Die Bewertung des erfolgreichen Ergebnisses durch den Ermittler zu jedem dieser Zeitpunkte ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Zeitpunkt Cantex (N=248) Amphotericin B â†' Fluconazol (N=122) EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 Wochen nach EOT 125 (50%) 62 (51%) 6 Wochen nach EOT 104 (42%) 55 (45%) 12 Wochen nach EOT 104 (42%) 51 (42%)

Schwere Brandstiftung Candida Infektion

Sterben Studie umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Erkrankungen Candida infektionen (einschließlich Candidämie, disseminierte und andere invasive Candidiasis), bei denen eine vorherige antimykotische Behandlung, insbesondere mit Fluconazol, unwirksam Krieg. Ein erfolgreiches Ansprechen wurde bei 24 Patienten beobachtet (15 vollständige, 9 partielle Antworten). In Fluconazol-resistente nicht-albicans spezies, ein erfolgreiches Ergebnis wurde in 3/3 gesehen C. krusei (vollständige Antworten) und 6/8 C. glabrata (5 vollständige, 1 teilweise Antwort) Infektionen. Sterben klinischen Wirksamkeitsdaten wurden durch begrenzte Verfügbarkeitsdaten unterstützt.

Scedosporium und Fusarium Infektion

Cantex zeigte sich gegen die folgenden seltenen Pilzpathogene wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Cantex-Therapie wurde bei 16 (6 vollständige, 10 partielle Antworten) von 28 Patienten mit S. apiospermum und in 2 (beide partielle Antworten) von 7 Patienten mit S. prolificans Infektion. Darüber hinaus wurde bei 1 von 3 Patienten mit Infektionen, die durch mehr als einen Organismus verursacht wurden, ein erfolgreiches Ansprechen beobachtet, einschließlich Scedosporium spp.

Fusarium spp.: Sieben (3 vollständig, 4 teilweise Antworten) von 17 Patienten wurden erfolgreich behandelt mit Cantex. Von diesen 7 Patienten hatten 3 ein Auge, 1 einen Sinus und 3 eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten mit Fusariose hatten eine Infektion, die durch mehrere Organismen verursacht wurde, 2 von ihnen hatten ein erfolgreiches Ergebnis.

Die Mehrheit der Patienten, die eine Cantex-Behandlung der oben genannten seltenen Infektionen erhielten, waren intolerant oder refraktär gegenüber einer früheren antimykotischen Therapie.

Primäre Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen-Wirksamkeit bei hszt-Empfängern ohne vorherige nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI

Cantex wurde in einer offenen, vergleichenden, multizentrischen Studie einer allogenen hszt-Empfängern bei Erwachsenen und Jugendlichen ohne vorherige nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI als Primärprophylaxe mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Medikamentenprophylaxe 100 Tage nach hszt (ohne Unterbrechung >14 Tage) und das Überleben ohne nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI 180 Tage nach hszt fortzusetzen. Sterben modifizierte intent-to-treat (MITT) - Gruppe umfasste 465 allogene hszt-Empfänger mit 45% der Patienten mit AML.

Von allen Patienten waren 58% myeloablativen Bedingungen ausgesetzt. Sterben Prophylaxe mit dem Medikament wurde unmittelbar nach der hszt begonnen: 224 erhielten Cantex und 241 erhielten Itraconazol. Sterben mediane Dauer der Medikamentenprophylaxe betrug 96 Tage für Cantex und 68 Tage für Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und andere sekundäre Endpunkte sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Studienendpunkte Cantex N=224 Itraconazol N=241 Proportionsunterschied und 95% Konfidenzintervall (CI) P-Wert Erfolg einen Tag 180* 109 (48.7%) 80 (33.2%) 16.4% (7.7%, 25.1%)** 0.0002** Erfolg einen Tag 100 121 (54.0%) 96 (39.8%) 15.4% (6.6%, 24.2%)** 0.0006** Mindestens 100 Tage Studienprophylaxe abgeschlossen 120 (53.6%) 94 (39.0%) 14.6% (5.6%, 23.5%) 0.0015 Überlebt-Tag 180 184 (82.1%) 197 (81.7%) 0.4% (-6.6%, 7.4%) 0.9107 Entwickelt nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI für Tag 180 3 (1.3%) 5 (2.1%) -0.7% (-3.1%, 1.6%) 0.5390 Entwickelt nachgewiesene oder wahrscheinliche IFI für Tag 100 2 (0.9%) 4 (1.7%) -0.8% (-2.8%, 1.3%) 0.4589 Entwickelt bewährte oder wahrscheinliche IFI während der Studie. 0 3 (1.2%) -1.2% (-2.6%, 0.2%) 0.0813

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unterschied in den Anteilen, 95% - KI und p-Werte nach Anpassung für die Randomisierung erhalten

Sterben bahnbrechende IFI-Rate bis Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, der am Tag 180 erreicht wird, für Patienten mit AML-bzw. myeloablativen Konditionierungsschemata sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

AML

Studie Endpunkte Cantex (N=98) Itraconazol (N=109) Unterschied in den Anteilen und das 95% Konfidenzintervall (CI) Durchbruch IFI - Tag 180 1 (1.0%) 2 (1.8%) -0.8% (-4.0%, 2.4%) ** Erfolg einen Tag 180* 55 (56.1%) 45 (41.3%) 14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Mit einer Marge von 5% wird die Nichtunterlegenheit nachgewiesen

*** Unterschied in den Anteilen, 95% CI nach Anpassung für die Randomisierung erhalten

Myeloablative Konditionierungsschemata

Studie Endpunkte Cantex (N=125) Itraconazol (N=143) Unterschied in den Anteilen und das 95% Konfidenzintervall (CI) Durchbruch IFI - Tag 180 2 (1.6%) 3 (2.1%) -0.5% (-3.7%, 2.7%) ** Erfolg einen Tag 180* 70 (56.0%) 53 (37.1%) 20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Mit einer Marge von 5% wird die Nichtunterlegenheit nachgewiesen

*** Unterschied in den Anteilen, 95% CI nach Anpassung für die Randomisierung erhalten

Sekundärprophylaxe der internationaler Finanzierungsinstitutionen (IFI)-Wirksamkeit bei hszt-Empfängern mit vorher nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI

Cantex wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie einen erwachsenen allogenen hszt-Empfängern mit vorher nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens von nachgewiesenen und wahrscheinlichen IFI im ersten Jahr nach hszt. Sterben MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorheriger IFI, darunter 31 mit Aspergillose, 5 mit Candidiasis und 4 mit anderen IFI. Sterben mediane Dauer der Studienmedikamentprophylaxe betrug 95,5 Tage in der MITT-Gruppe.

Nachgewiesene oder wahrscheinliche Ifi entwickelten sich bei 7,5% (3/40) der Patienten im ersten Jahr nach der hszt, einschließlich einer Candidämie, einer Skedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und einer Zygomykose. Sterben Überlebensrate am Tag 180 betrug 80,0% (32/40) und nach 1 Jahr 70,0% (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten mehr als 12 Wochen lang eine Cantex-Therapie, wobei 164 Patienten über 6 Monate lang Cantex erhielten.

Pädiatrische Bevölkerung

Einundsechzig pädiatrische Patienten im Alter von 9 Monaten bis 15 Jahren mit bestimmten oder wahrscheinlichen invasiven Pilzinfektionen wurden mit Cantex behandelt. Diese Population umfasste 34 Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 20 Patienten im Alter von 12-15 Jahren.

Die Mehrheit (57/61) hatte früher antimykotische Therapien versagt. Therapeutische Studien umfassten 5 Patienten im Alter von 12-15 Jahren, die restlichen Patienten erhielten Cantex in den Compassionate Use-Programmen. Zu den Grunderkrankungen bei diesen Patienten gehörten hämatologische Malignome (27 Patienten) und chronische granulomatöse Erkrankungen (14 Patienten). Die am häufigsten behandelte Pilzinfektion Krieg Aspergillose (43/61, 70%).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalle

Eine placebokontrollierte, randomisierte Einzeldosis-Crossover-Studie zur Bewertung der Wirkung von gesunden Probanden auf das QTc-Intervall wurde mit drei oralen Dosen von Cantex und Ketoconazol durchgeführt. Sterben placebo-angepassten mittleren maximalen QTc-Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert nach 800, 1200 und 1600 mg Cantex betrugen 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec bzw. 7,0 msec für 800 mg Ketoconazol. Kein Subjekt in einer Gruppe hatte einen Anstieg der QTc von > 60 MS gegenüber dem Ausgangswert. Kein Subjekt erlebte ein Intervall, das die potenziell klinisch relevanten Schwelle von 500 msec überschritt.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaft

Sterben Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten charakterisiert. Während der oralen Verabreichung von 200 mg oder 300 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei Patienten mit Aspergilloserisiko (hauptsächlich Patienten mit malignen Neubildungen von Lymph-oder hämatopoetischem Gewebe) stimmten sterben beobachteten pharmakokinetischen Merkmale einer schnellen und konsistenten Absorption, Akkumulation und nichtlinearen Pharmakokinetik mit denen überein, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.

Sterben Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund der Sättigung seines Stoffwechsels nicht linear. Eine größere als proportionale Aufnahme der Exposition wird mit zunehmender Dichte beobachtet. Es wird geschätzt, dass im Durchschnitt eine Erhöhung der oralen Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich zu einer 2,5-fachen Erhöhung der Exposition führt (AUC). Sterben orale Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg für Patienten unter 40 kg) erreicht eine Voriconazol-Exposition ähnlich 3 mg/kg IV. Eine orale Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg für Patienten unter 40 kg) erreicht eine Ausstellung ähnlich 4 mg/kg IV. Wenn die empfohlenen intravenösen oder oralen Beladungsdosischemata verabreicht werden, werden Plasmakonzentrationen in der Nähe des Steady-State innerhalb der ersten 24 Stunden der Dosierung erreicht. Ohne sterben Belastungsdosis erfolgt sterben Akkumulation während der zweiten täglichen Mehrfachdosierung mit Steady-State-Plasma-Voricon-Konzentrationen, die bei der Mehrzahl der Probanden bis zum 6.Tag erreicht werden

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Verabreichung mit maximalen Plasmakonzentrationen (C) schnell und fast vollständig resorbiert_max) erreicht 1-2 Stunden nach der Dosierung. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Verabreichung wird auf 96% geschätzt. Wenn mehrere Dosen von Voriconazol mit fettreichen Mahlzeiten verabreicht werden, C_max und AUC werden um 34% bzw. 24% reduziert. Sterben, sterben die Resorption von Voriconazol wird nicht durch Veränderungen des Magen-pH-Wert beeinflusst.

Pulver zur Suspension zum Einnehmen

Voriconazol wird nach oraler Verabreichung mit maximalen Plasmakonzentrationen (C) schnell und fast vollständig resorbiert_max) erreicht 1-2 Stunden nach der Dosierung. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Verabreichung wird auf 96% geschätzt.

Bei Verabreichung als 200-mg-Dosis wurde eine Bioäquivalenz zwischen der 200-mg-Tablette und der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen festgestellt. Wenn mehrere Dosen von Voriconazol mit fettreichen Mahlzeiten verabreicht werden, C_max und AUC werden um 58% bzw. Sterben, sterben die Resorption von Voriconazol wird nicht durch Veränderungen des Magen-pH-Wert beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-State für Voriconazol wird auf 4,6 l/kg geschätzt, wurde auf eine ausgedehnte Verteilung in Gewebe hindeutet. Sterben Plasmaproteinbindung wird auf 58% geschätzt. Cerebrospinalflüssigkeitsproben von acht Patienten in einem mitfühlenden Programm zeigten bei allen Patienten nachweisbare Voriconazolkonzentrationen.

Biotransformation

In-vitro - - - - studien zeigten, dass Voriconazol durch die Leberzytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Sterben interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist hoch.

In vivo studien zeigten, dass CYP2C19 signifikant am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt genetischen Polymorphismus. Zum Beispiel kann erwartet werden, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung schlechte Metabolisierer sind. Für Kaukasier und Schwarze beträgt sterben Prävalenz schlechter Metabolisierer 3-5%. Studien, die einen kaukasischen und japanischen gesunden Probanden durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass schlechte Metabolisierer im Durchschnitt eine vierfach höhere Voriconazol-Exposition (AUC) aufweisen) als ihre homozygoten extensiven Metaboliser-Gegenstücke. Personen, die heterozygot umfangreiche Metabolisierer sind, haben im Durchschnitt eine 2-fach höhere Voriconazol-Exposition als ihre homozygoten extensiven Metabolisierer-Gegenstücke.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid, das 72% der zirkulierenden radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma ausmacht. Dieser Metabolit hat eine minimale antimykotische Aktivität und trägt nicht zur Gesamtwirksamkeit von Voriconazol bei.

Beseitigung

Voriconazol wird über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 2% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden.

Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von Voriconazol werden etwa 80% der Radioaktivität nach mehrmaliger intravenöser Dosierung im Harn und 83% im Harn nach mehrmaliger oraler Dosierung wiederhergestellt. Die Mehrheit (>94%) der gesamten Radioaktivität wird in den ersten 96 Stunden nach oraler und intravenöser Dosierung ausgeschieden.

Sterben terminale Halbwertszeit von Voriconazol hängt von der Dosis ab und beträgt auch also ungefähr 6 Stunden bei 200 mg (oral). Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik ist die terminale Halbwertszeit bei der Vorhersage der Akkumulation oder Elimination von Voriconazol nicht nützlich.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer oralen Mehrfachdose-Studie, C_max und AUC für gesunde junge Frauen waren 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In der gleichen Studie keine signifikanten Unterschiede in der C_max und AUC wurden zwischen gesunden älteren Männern und gesunden älteren Frauen (> 65 Jahre) beobachtet.

Im klinischen Programm wurde keine Dosisanpassung nach Geschlecht vorgenommen. Das Sicherheitsprofil und die Plasmakonzentrationen, die bei männlichen und weiblichen Patienten beobachtet wurden, waren ähnlich. Daher ist keine Dosisanpassung je nach Geschlecht erforderlich.

Ältere

In einer oralen Mehrfachdose-Studie C_max und AUC bei gesunden älteren Männern (> 65 Jahre) waren 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Keine signifikanten Unterschiede in der C_max und AUC beobachtet wurden zwischen gesunden älteren Frauen (> 65 Jahre) und gesunden Jungen Frauen (18-45 Jahre).

In den therapeutischen Studien wurde keine Dosisanpassung aufgrund des Verändert vorgenommen. Eine Beziehung zwischen Plasmakonzentrationen und Alter wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei jungen und älteren Patienten Krieg ähnlich und daher ist für ältere Menschen keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrieausschuss Bevölkerung

Sterben empfohlenen Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen basieren auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. Mehrere intravenöse Dosen von 3, 4, 6, 7 und 8 mg / kg zweimal täglich und mehrere orale Dosen (unter Verwendung des Pulvers zur Suspension zum Einnehmen) von 4 mg / kg, 6 mg/ kg und 200 mg zweimal täglich wurden bei pädiatrischen 3 pharmakokinetischen Studien untersucht. Intravenöse Belastungsdosen von 6 mg / kg IV zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg intravenöser Dosis zweimal täglich und 300 mg Tabletten zum Einnehmen zweimal täglich wurden in einer pharmakokinetischen Studie eines Jugendlichen untersucht. Bei pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine größere Variabilität zwischen den Probanden beobachtet

Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten der pädiatrischen und erwachsenen Bevölkerung ergab, dass die vorhergesagte Gesamtexposition (AUC) bei Kindern nach Verabreichung einer 9 mg/kg IV-Beladungsdosis Krieg vergleichbar mit der bei Erwachsenen nach einer 6 mg/kg IV-Beladungsdosis. Sterben vorhergesagten Gesamtexpositionen bei Kindern nach IV-Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen nach 3 bzw. 4 mg/kg IV zweimal täglich. Sterben vorhergesagte Gesamtexposition bei Kindern nach einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) zweimal täglich Krieg vergleichbar mit der bei Erwachsenen nach 200 mg zweimal täglich. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg führt zu einer Voriconazol-Exposition, die auch also ungefähr 2-fach höher ist als eine orale Dosis von 9 mg/kg

Sterben höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen spiegelt sterben höhere Eliminationskapazität bei pädiatrischen Patienten aufgrund eines höheren Lebermasse-Körpermasse-Verhältnisses wider. Sterben orale Bioverfügbarkeit kann jedoch bei pädiatrischen Patienten mit Malabsorption und sehr niedrigem Körpergewicht für ihr Alter begrenzt sein. In diesem Fall wird die lösung von Voriconazol empfohlen.

Voriconazol-Expositionen bei der Mehrheit der jugendlichen Patienten waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleichen Dosierungsschemata erhielten. Eine geringere Voriconazol-Exposition wurde jedoch bei einigen jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht im Vergleich zu Erwachsenen beobachtet. Es ist wahrscheinlich, dass diese Probanden Voriconazol bei Kindern ähnlicher metabolisieren als bei Erwachsenen. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten 12 - bis 14-jährige Jugendliche mit einem Gewicht von weniger als 50 kg Kinderdosen erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Filmtabletten:

In einer oralen Einzeldosis-Studie (200 mg) eines Probanden mit normaler Nierenfunktion und leichter (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant von einer Nierenfunktionsstörung betroffen. Sterben Plasmaproteinbindung von Voriconazol Krieg bei Probanden mit unterschiedlichen Niereninsuffizienz ähnlich..

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininspiegel >2, 5 mg /dl) tritt eine Akkumulation des intravenösen Fahrzeugs SBECD auf..

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einzeldosis (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B), 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Sterben Proteinbindung von Voriconazol wurde durch eine beeinträchtigte Leberfunktion nicht beeinträchtigt.

In einer oralen Mehrfachdosisstudie AUC Krieg ähnlich bei Probanden mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B), die zweimal täglich eine Erhaltungsdosis von 100 mg erhielten, und Probanden mit normaler Leberfunktion, die zweimal täglich 200 mg erhielten. Für Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaft

Sterben Pharmakokinetik von Cantex wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten charakterisiert. Während der oralen Verabreichung von 200 mg oder 300 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei Patienten mit Aspergilloserisiko (hauptsächlich Patienten mit malignen Neubildungen von Lymph-oder hämatopoetischem Gewebe) stimmten sterben beobachteten pharmakokinetischen Merkmale einer schnellen und konsistenten Absorption, Akkumulation und nichtlinearen Pharmakokinetik mit denen überein, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.

Sterben Pharmakokinetik von Cantex tritt aufgrund der Sättigung des Stoffwechsels nicht linear. Eine größere als proportionale Aufnahme der Exposition wird mit zunehmender Dichte beobachtet. Es wird geschätzt, dass im Durchschnitt eine Erhöhung der oralen Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich zu einer 2,5-fachen Erhöhung der Exposition führt (AUC). Sterben orale Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg für Patienten unter 40 kg) erreicht eine Cantex-Exposition ähnlich 3 mg/kg IV. Eine orale Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg für Patienten unter 40 kg) erreicht eine Ausstellung ähnlich 4 mg/kg IV. Wenn die empfohlenen intravenösen oder oralen Beladungsdosischemata verabreicht werden, werden Plasmakonzentrationen in der Nähe des Steady-State innerhalb der ersten 24 Stunden der Dosierung erreicht. Ohne sterben Beladungsdosis tritt eine Akkumulation während der zweimal täglichen Mehrfachdosierung auf, wobei bei der Mehrzahl der Probanden bis zum 6. Tags stationen Plasma-Cantex-Konzentrationen erreicht werden

Sterben Langzeitsicherheit von HPBCD beim Menschen ist auf 21 Tage (250 mg/kg/Tag) begrenzt.

Absorption

Cantex wird nach oraler Verabreichung mit maximalen Plasmakonzentrationen (C) schnell und fast vollständig resorbiert_max) erreicht 1-2 Stunden nach der Dosierung. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit von Cantex nach oraler Verabreichung wird auf 96% geschätzt. Wenn mehrere Dosen von Cantex mit fetten Mahlzeiten erreicht werden, C_max und AUC werden um 34% bzw. 24% reduziert. Sterben Absorption von Cantex wird nicht durch Veränderungen des Magen-pH-Wertes beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand für Cantex wird auf 4,6 l/kg geschätzt, wurde auf eine ausgedehnte Verteilung in Gewebe hindeutet. Sterben Plasmaproteinbindung wird auf 58% geschätzt.

Cerebrospinalflüssigkeitsproben von acht Patienten in einem Compassionate-Programm zeigten bei allen Patienten nachweisbare Cantex-Konzentrationen.

Biotransformation

In-vitro - - - - studien zeigten, dass Cantex durch die Leberzytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Sterben interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Cantex ist hoch.

In vivo studien zeigten, dass CYP2C19 signifikant am Stoffwechsel von Cantex beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt genetischen Polymorphismus. Zum Beispiel kann erwartet werden, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung schlechte Metabolisierer sind. Für Kaukasier und Schwarze beträgt sterben Prävalenz schlechter Metabolisierer 3-5%. Studien, die einen kaukasischen und japanischen gesunden Probanden durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass schlechte Metabolisierer im Durchschnitt eine vierfach höhere Cantex-Exposition (AUC) aufweisen) als ihre homozygoten extensiven Metaboliser-Gegenstücke. Probanden, die heterozygot umfangreiche Metabolisierer sind, haben im Durchschnitt eine 2-fach höhere Cantex-Exposition als ihre homozygoten extensiven Metabolisierer-Gegenstücke.

Der Hauptmetabolit von Cantex ist das N-Oxid, das 72% der zirkulierenden radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma ausmacht. Dieser Metabolit hat eine minimale antimykotische Aktivität und trägt nicht zur Gesamtwirksamkeit von Cantex bei.

Beseitigung

Cantex wird über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 2% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden.

Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von Cantex werden etwa 80% der Radioaktivität nach mehrmaliger intravenöser Dosierung im Harn und 83% im Harn nach mehrmaliger oraler Dosierung wiederhergestellt. Die Mehrheit (>94%) der gesamten Radioaktivität wird in den ersten 96 Stunden nach oraler und intravenöser Dosierung ausgeschieden.

Sterben terminale Halbwertszeit von Cantex hängt von der Dosis ab und beträgt auch also ungefähr 6 Stunden bei 200 mg (oral). Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik ist die terminale Halbwertszeit für die Einleitung der Akkumulation oder Beseitigung von Cantex nicht nützlich.

In Bezug auf den Hilfsstoff verschwinden Hydroxypropyl-Is2-Cyclodextrin( HPBCD), IV-verabreichte CDs (Cyclodextrin) schnell aus dem systemischen Kreislaufund werden im ausgeschiedenen. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vdss) für CD2-CD und die meisten seiner chemisch modifizierten Derivate in allen getesteten Tierarten entspricht gut dem jeweiligen extrazellulären Flüssigkeitsvolumen. Stirbt zeigt an, dass sich systemisch absorbierte CDs, hauptsächlich in den extrazellulären Fächern verteilen und keine tiefen Fächer oder Speicherpools beteiligt sind. Sterben Gesamtplasmaclearance für HP-Î2-CD und SBE-Î2-CD bei allen getesteten Arten ähnelt der glomerulären Filtrationsrate einzelner Arten, und im Wesentlichen werden zu 100% einer gegebenen Dosis innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der IV-Verabreichung im Urin zurückgewonnen

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Geschlecht

In einer oralen Mehrfachdose-Studie, C_max und AUC für gesunde junge Frauen waren 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In der gleichen Studie keine signifikanten Unterschiede in der C_max und AUC wurden zwischen gesunden älteren Männern und gesunden älteren Frauen (>65 Jahre) beobachtet.

Im klinischen Programm wurde keine Dosisanpassung nach Geschlecht vorgenommen. Das Sicherheitsprofil und die Plasmakonzentrationen, die bei männlichen und weiblichen Patienten beobachtet wurden, waren ähnlich. Daher ist keine Dosisanpassung je nach Geschlecht erforderlich.

Ältere

In einer oralen Mehrfachdose-Studie C_max und AUC bei gesunden älteren Männern (>65 Jahre) waren 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Keine signifikanten Unterschiede in der C_max und AUC beobachtet wurden zwischen gesunden älteren Frauen (>65 Jahre) und gesunden Jungen Frauen (18-45 Jahre).

In den therapeutischen Studien wurde keine Dosisanpassung aufgrund des Verändert vorgenommen. Eine Beziehung zwischen Plasmakonzentrationen und Alter wurde beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Cantex bei jungen und älteren Patienten Krieg ähnlich und daher ist für ältere Menschen keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Bevölkerung

Sterben empfohlenen Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen basieren auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. Mehrere intravenöse Dosen von 3, 4, 6, 7 und 8 mg / kg zweimal täglich und mehrere orale Dosen (unter Verwendung des Pulvers zur Suspension zum Einnehmen) von 4 mg / kg, 6 mg/ kg und 200 mg zweimal täglich wurden bei pädiatrischen 3 pharmakokinetischen Studien untersucht. Intravenöse Belastungsdosen von 6 mg / kg IV zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg intravenöser Dosis zweimal täglich und 300 mg Tabletten zum Einnehmen zweimal täglich wurden in einer pharmakokinetischen Studie eines Jugendlichen untersucht. Bei pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine größere Variabilität zwischen den Probanden beobachtet

Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten der pädiatrischen und erwachsenen Bevölkerung ergab, dass die vorhergesagte Gesamtexposition (AUC) bei Kindern nach Verabreichung einer 9 mg/kg IV-Beladungsdosis Krieg vergleichbar mit der bei Erwachsenen nach einer 6 mg/kg IV-Beladungsdosis. Sterben vorhergesagten Gesamtexpositionen bei Kindern nach IV-Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen nach 3 bzw. 4 mg/kg IV zweimal täglich. Sterben vorhergesagte Gesamtexposition bei Kindern nach einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) zweimal täglich Krieg vergleichbar mit der bei Erwachsenen nach 200 mg zweimal täglich. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg führt zu einer etwa 2-fach höheren Cantex-Exposition als eine orale Dosis von 9 mg/kg

Sterben höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen spiegelt sterben höhere Eliminationskapazität bei pädiatrischen Patienten aufgrund eines höheren Lebermasse-Körpermasse-Verhältnisses wider. Sterben orale Bioverfügbarkeit kann jedoch bei pädiatrischen Patienten mit Malabsorption und sehr niedrigem Körpergewicht für ihr Alter begrenzt sein. In diesem Fall wird eine Lösung Cantex-Vereinbarung empfohlen.

Cantex-Expositionen bei der Mehrheit der jugendlichen Patienten waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleichen Dosierungsschemata erhielten. Bei einigen jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht im Vergleich zu Erwachsenen wurde jedoch eine geringere Cantex-Exposition beobachtet. Es ist wahrscheinlich, dass diese Probanden Cantex bei Kindern ähnlicher metabolisieren als bei Jugendlichen/Erwachsenen. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten 12 - bis 14 - jährige Jugendliche mit einem Gewicht von weniger als 50 kg Kinderdosen erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion hat das pharmakokinetische Profil von Hydroxypropyl - ß-Cyclodextrin, einem Bestandteil der intravenösen Cantex 200 mg-Formulierung, eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden und zeigt keine Akkumulation nach aufeinanderfolgenden Tagesdosen. Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz wird die Mehrheit (>85%)einer 8-g-Dosis Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin im Urin ausgeschieden.

Bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung waren sterben Halbwertswerte gegenüber normalen Werten um etwa das zwei -, vier-bzw. Sechsfache erhöht. Bei diesen Patienten können aufeinanderfolgende Infusionen zu einer Akkumulation von Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin führen, bis ein stetiger Zustand erreicht ist. Hydroxypropyl-ßcyclodextrin wird durch Hämodialyse mit einer Clearance von 37,5± 24 ml/min entfernt.

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einzeldosis (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Child-Pugh A und B), 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Sterben Proteinbindung von Cantex wurde durch eine beeinträchtigte Leberfunktion nicht beeinträchtigt.

In einer oralen Mehrfachdosisstudie AUC Krieg ähnlich bei Probanden mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B), die zweimal täglich eine Erhaltungsdosis von 100 mg erhielten, und Probanden mit normaler Leberfunktion, die zweimal täglich 200 mg erhielten. Für Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivat, ATC-Code: J02 AC03

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate,

Filmtabletten:

Nicht anwendbar

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Cantex darf nicht gleichzeitig mit anderen fertigen Produkten in dieser Linie oder Kanüle infundiert werden. Der Beutel sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass die Infusion abgeschlossen ist. Wenn die Cantex-Infusion abgeschlossen ist, kann die Linie zur Erreichung anderer gröser Produkte verwendet werden.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Cantex darf nicht gleichzeitig mit anderen fertigen Produkten in dieser Linie oder Kanüle infundiert werden. Der Beutel sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass die Infusion abgeschlossen ist. Wenn die Cantex-Infusion abgeschlossen ist, kann die Linie zur Erreichung anderer gröser Produkte verwendet werden.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Blutprodukte und kurzfristige Infusion von konzentrierten Lösungen von Elektrolyten:

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Beginn der Voriconazol-Therapie korrigiert werden. Cantex darf nicht gleichzeitig mit einem Blutprodukt oder einer kurzfristigen Infusion konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, auch wenn die beiden Infusionen in getrennten Linien verlaufen.

Parenterale Ernährung insgesamt:

Gesamtbedarf einer parenteralen Ernährung (TPN) nicht abgesetzt werden, wenn mit Cantex vorgeschrieben, aber muss durch eine separate Linie infundiert werden. Wenn TPN über einen Katheter mit mehreren Lumen infundiert wird, muss es über einen anderen Port als den für Cantex verwendeten Port verabreicht werden. Cantex darf nicht mit 4,2% Natriumbicarbonat-Infusion verdünnt werden. Sterben Kompatibilität mit anderen Konzentrationen ist unbekannt.

Pulver zur Suspension zum Einnehmen:

Cantex darf nicht gleichzeitig mit anderen fertigen Produkten in dieser Linie oder Kanüle infundiert werden. Wenn die Cantex-Infusion abgeschlossen ist, kann die Linie zur Erreichung anderer gröser Produkte verwendet werden.

Blutprodukte und kurzfristige Infusion von konzentrierten Lösungen von Elektrolyten: Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten vor Beginn der Cantex-Therapie korrigiert werden. Cantex darf nicht gleichzeitig mit einem Blutprodukt oder einer kurzfristigen Infusion konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, auch wenn die beiden Infusionen in getrennten Linien verlaufen.

Parenterale Ernährung insgesamt: Gesamtbedarf einer parenteralen Ernährung (TPN) nicht abgesetzt werden, wenn mit Cantex vorgeschrieben, aber muss durch eine separate Linie infundiert werden. Wenn TPN über einen Katheter mit mehreren Lumen infundiert wird, muss es über einen anderen Port als den für Cantex verwendeten Port verabreicht werden. Cantex darf nicht mit 4,2% Natriumbicarbonat-Infusion verdünnt werden. Sterben Kompatibilität mit anderen Konzentrationen ist unbekannt.

Filmtabletten:

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml, 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid zur Infusion rekonstituiert, um ein extrahierbares Volumen von 20 ml klarem Konzentrat mit 10 mg/ml Voriconazol zu erhalten. Entsorgen Sie die Cantex-Durchstechflasche, wenn Vakuum, das Verdünnungsmittel nicht in die Durchstechflasche zieht. Es wird empfohlen, eine Standardspritze mit 20 ml (nicht automatisiert) zu verwenden, um sicherzustellen, dass die genaue Menge (19,0 ml) ein Wasser für Injektionszwecke oder 9 mg/ml [0,9%]) Natriumchlorid für die Infusion abgegeben wird. Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und jede nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden. Es sollten nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden

Zur Verabreichung wird das erforderliche Volumen des rekonstituierten Konzentrats zu einer empfohlenen kompatiblen Infusionslösung gegeben (siehe Tabelle unten), um eine endgültige Voriconazollösung mit 0,5-5 mg/ml zu erhalten.

Sterben rekonstituierte Lösung kann verweigert vor werden mit:

Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) Injektionslösung

Verbindung Natriumlactat intravenöse Infusion

5% Glukose und aktivierte Rufton-Lösung Infusion

5% Glukose und 0,45% Natriumchloridlösung

5% Glukose Intravenöse Infusion

5% Glukose in 20 mEq Kaliumchlorid intravenöse Infusion

0,45% Natriumchlorid Intravenöse Infusion

5% Glukose und 0,9% Natriumchloridlösung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Verwenden Sie bei der Herstellung der Infusion nur Gegenstände, die in der Schachtel mit Cantex-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten sind.

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verwendung:

- Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und jede nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden.

- Um die Cantex-Durchstechflasche für die Rekonstitution vorzubereiten, entfernen Sie die Plastikkappe aus der Durchstechflasche und wischen Sie die Oberseite mit einem antiseptischen Tupfer ab. Halten Sie den Fläschchenadapter über die Durchstechflasche und drücken Sie fest nach unten, bis die Durchstechflasche einrastet. Der Spike im Fläschchenadapter dringt in die Fläschchendichtung ein.

- Entfernen Sie den Beutel mit Cantex-Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung von der Folienüberwicklung (verwenden Sie keine Schere oder ein anderes scharfes Werkzeug). Snap öffnen Sie den blauen Anschluss des Infusionsbeutels.

- Das Cantex-Pulver wird rekonstituiert, indem die speziell markierte Spritze verwendet wird, um-19 ml Cantex-Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung (Natriumchlorid (0, 9%)) aus dem blauen Anschluss des Infusionsbeutels zu entfernen.

- Das Cantex-Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung wird dann in das Fläschchen gegeben, indem die Spritze aus dem Beutel herausgeschraubt, mit dem Fläschchenadapter verbunden und dann der Inhalt aus der Spritze in das Fläschchen entleert wird.

- Dadurch wird ein extrahierbares Volumen von 20 ml klarem Konzentrat mit 10 mg/ml Voriconazol bereitgestellt. Sterben angeschlossene Spritze und die Durchstechflasche werden dann vorsichtig gewirbelt, um sicherzustellen, dass sich das Cantex-Pulver vollständig aufgelöst hat und keine Partikel sichtbar sind (nicht schütteln).

- Für verdünnung, sanft invertieren sterben fläschchen, fläschchen adapter und spritze montage und zurückziehen das erforderliche Volumen des rekonstituierten Konzentrats in die Spritze (siehe Tabelle unten). Es sollten nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Dem Patienten keine Bolusinjektion verabreichen.

- Sobald sterben Spritze wieder mit dem blauen Anschluss des Infusionsbeutels verbunden ist, wird der Inhalt aus der Spritze in den Infusionsbeutel geleert, um eine endgültige Voriconazollösung mit 0,5-5 mg/ml bereitzustellen.

- Die Spritze kann dann entfernt und der Inhalt des Infusionsbeutels vorsichtig gemischt werden, indem der Beutel mehrmals umgedreht wird. Der Beutel sollte sorgfältig geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel vorhanden sind. Sterben Spritze, das Fläschchen und der Fläschchenadapter können dann verworfen werden.

Wenn das erforderliche Volumen einer Cantex-Konzentrat wie in der folgenden Tabelle beschrieben sterben Verwendung mehrerer Fläschchen erfordert, um die geeignete Dosis für ein bestimmtes Körpergewicht bereitzustellen, sollten mehrere Infusionskits verwendet werden. Sterben Anweisungen sollten für die Rekonstitution, Verdünnung und Verabreichung jedes Kits befolgt werden. Jedes Kit ist nur für den einmaligen Gebrauch.

Wenn mehrere Durchstechflaschen erforderlich sind, muss jede einzelne verwendete Durchstechflasche mit einem separaten sterilen Natriumchloridbeutel verabreicht werden.

Zur Verabreichung sollte der Verdrehanschluss am Boden des Infusionsbeutels geöffnet und die Infusionsleitung angeschlossen und grundiert werden. Der Inhalt des Infusionsbeutels ist nun bereit für die Infusion an den Patienten.

Der Infusionsbeutel sollte überprüft werden, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt des Beutels infundiert wurde, insbesondere wenn dieselbe intravenöse Leitung für die sequentielle Infusion anderer Arzneimittel verwendet werden soll. Andere Zusätze sollten nicht in den Infusionsbeutel eingeführt werden.

Erforderlichen Mengen von 10 mg/ml Cantex Konzentrieren

Körpergewicht (kg) Volumen des Cantex-Konzentrats (10 mg/ml) erforderlich für: 3 mg / kg Dosis (Anzahl Fläschchen) 4mg / kg Dosis (Anzahl Fläschchen) 6mg/kg Dosis (Anzahl Fläschchen) 8 mg/kg Dosis (Anzahl Fläschchen) 9 mg / kg Dosis (Anzahl Fläschchen) 10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1) 15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8.0 ml (1) bis 16,0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2) 30 9.0 ml (1) mit 12,0 ml (1) 18.0 ml (1) und 24,0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) mit 21,0 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) und 24,0 ml (2) mit 32,0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) zu 36,0 ml (2) die 40,5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16.5 ml (1) 22,0 ml (2) bei 33,0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 18.0 ml (1) und 24,0 ml (2) zu 36,0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) sind 52,0 ml (3) mit 58,5 ml (3) 70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) mit 42,0 ml (3) - - 75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 mit 24,0 ml (2) mit 32,0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 von 25,5 ml (2) auf 34,0 ml (2) 51.0 ml (3) - - 90 27.0 ml (2) zu 36,0 ml (2) 54.0 ml (3) - - 95 28.5 ml (2) bei 38,0 ml (2) von 57,0 ml (3) - - 100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -

Weitere Informationen erhalten Mediziner oder Angehörige der Gesundheitsberufe am Ende der Packungsbeilage.

Pulver zur Suspension zum Einnehmen:

Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Anweisungen zur "Fassung":

1. Tippen Sie auf die Flasche, um das Pulver freizugeben.

2. Fügen Sie 2 Messbecher Wasser hinzu, die ein Gesamtvolumen von 46 ml ergeben.

3. Schütteln Sie die geschlossene Flasche etwa 1 Minute lang kräftig.

4. Entfernen Sie die kindersichere Kappe. Drücken Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals.

5. Setzen Sie die Kappe.

6. Schreiben Sie das Verfallsdatum der konstituierten Suspension auf das Flaschenetikett (die Haltbarkeit der konstituierten Suspension beträgt 14 Tage).

Nach der Konstitution beträgt das Volumen der Suspension 75 ml, war ein verwendbares Volumen von 70 ml ergibt.

Gebrauchsanweisung:

Schütteln Sie die geschlossene Flasche der konstituierten Suspension auch also ungefähr für 10 Sekunden vor jedem Gebrauch.

Einmal hergestellt, sollte Cantex Suspension zum Einnehmen nur mit der mit jeder Packung gelieferten Spritze zum Einnehmen verabreicht werden. Detaillierte Anweisungen zur Verwendung finden Sie in der Packungsbeilage des Patienten.

Jedes nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml, 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid zur Infusion rekonstituiert,um ein extrahierbares Volumen von 20 ml klarem Konzentrat mit 10 mg/ml Cantex zu erhalten. Entsorgen Sie die Cantex-Durchstechflasche, wenn Vakuum, das Verdünnungsmittel nicht in die Durchstechflasche zieht. Es wird empfohlen, eine Standardspritze mit 20 ml (nicht automatisiert) zu verwenden, um sicherzustellen, dass die genaue Menge (19,0 ml) ein Wasser für Injektionszwecke oder 9 mg/ml [0,9%]) Natriumchlorid für die Infusion abgegeben wird. Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und jede nicht verwendete Lösung sollte verworfen werden. Es sollten nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden

Zur Verabreichung wird das erforderliche Volumen des rekonstituierten Konzentrats zu einer empfohlenen kompatiblen Infusionslösung (siehe unten) gegeben, um eine endgültige Cantex - Lösung mit 0,5-5 mg/ml zu erhalten.

Erforderlichen Mengen von 10 mg/ml Cantex Konzentrieren

Körpergewicht (kg) Volumen des Cantex-Konzentrats (10 mg/ml) erforderlich für: 3 mg / kg Dosis (Anzahl der Durchechflaschen) 4 mg / kg Dosis (Anzahl der Durchechflaschen) 6 mg / kg Dosis (Anzahl der Durchechflaschen) 8 mg / kg Dosis (Anzahl der Durchechflaschen) 9 mg / kg Dosis (Anzahl der Durchechflaschen) 10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1) 15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8.0 ml (1) bis 16,0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2) 30 9.0 ml (1) mit 12,0 ml (1) 18.0 ml (1) und 24,0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) mit 21,0 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16.0 ml (1) und 24,0 ml (2) mit 32,0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18.0 ml (1) 27.0 ml (2) zu 36,0 ml (2) die 40,5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16.5 ml (1) 22,0 ml (2) bei 33,0 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 18.0 ml (1) und 24,0 ml (2) zu 36,0 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3) 65 19.5 ml (1) 26.0 ml (2) 39.0 ml (2) sind 52,0 ml (3) mit 58,5 ml (3) 70 21.0 ml (2) 28.0 ml (2) mit 42,0 ml (3) - - 75 22.5 ml (2) 30.0 ml (2) 45.0 ml (3) - - 80 mit 24,0 ml (2) mit 32,0 ml (2) 48.0 ml (3) - - 85 von 25,5 ml (2) auf 34,0 ml (2) 51.0 ml (3) - - 90 27.0 ml (2) zu 36,0 ml (2) 54.0 ml (3) - - 95 28.5 ml (2) bei 38,0 ml (2) von 57,0 ml (3) - - 100 30.0 ml (2) 40.0 ml (2) 60.0 ml (3) - -

Sterben rekonstituierte Lösung kann verweigert vor werden mit:

Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) Injektionslösung Verbindung Natriumlactat Intravenöse Infusion

5% Glukose und aktivierte Rufton-Lösung Infusion

5% Glukose und 0,45% Natriumchloridlösung

5% Glukose Intravenöse Infusion

5% Glukose in 20 mEq Kaliumchlorid intravenöse Infusion

0,45% Natriumchlorid Intravenöse Infusion

5% Glukose und 0,9% Natriumchloridlösung