Levoleucovorin Calcium (Disodium Levofolinate)

Kalsiyum levofolin kurtarma

Kalsiyum levofolin, sitotoksik tedavide metotreksat gibi folik asit antagonistlerinin toksisitesini azaltmak ve etkilerine karşı koymak için kullanılır. Bu yönteme kalsiyum levofolin kurtarma denir.

5-florourasil (5-FU) sitotoksisitenin ileri kolon kanseri artışı

Kalsiyum levofolinat, 5-FU'nun timin bozunma etkilerini arttırır, bu da sitotoksik aktivitenin artmasına neden olur. 5-florourasil ve levofolinatın kombinasyon şemaları, sadece 5-FU'ya kıyasla daha fazla etkinlik sağlar.

Dozaj

Kalsiyum Levofolin Kurtarma

Yetişkinler, çocuklar ve yaşlılar:

Kalsiyum levofolin kurtarma tedavisi, metotreksat infüzyonunun başlamasından 24 saat sonra başlamalıdır. Dozaj rejimleri, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak, kalsiyum levofolin 7.5 mg'lık bir dozda olmalıdır (yaklaşık 5 mg / m₂) kas içi enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyonu veya intravenöz infüzyon ile 10 dozda her 6 saatte bir uygulanır (aşağıdaki bölüme bakın, infüzyon sıvıları ile kalsiyum levofolinat kullanımı hakkında bilgi). Kalsiyum levofolin intratekal uygulamayın.

Metotreksatın aşırı doz olduğundan şüpheleniliyorsa, kalsiyum levofolin dozu, rahatsız edici metotreksat dozunun en az% 50'si olmalı ve ilk saatte uygulanmalıdır. İntravenöz olarak uygulandığında, çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg'dan fazla kalsiyum levofolin enjekte edilmemelidir.

Kalsiyum levofolin uygulamasına ek olarak, kalsiyum levofolin kurtarma tedavisi bağlamında metotreksatın derhal atılmasını sağlayacak önlemler önemlidir. Bu önlemler şunları içerir:

A. İdrarın, metotreksatin füzyonundan önce idrardaki pH değerinin 7.0'dan fazla olması için alkalizasyonu (metotreksat ve metabolitlerinin çözünürlüğünü arttırmak için).

B. 1800-2000 cc / m'den idrar atılımının sürdürülmesi₂ / Metotreksat tedavisinden sonra 2, 3 ve 4. günlerde oral veya intravenöz sıvıların artması nedeniyle 24 saat.

C. Plasmametotreksat konsantrasyonu, BRÖTCHEN ve kreatinin 2, 3 ve 4. günlerde ölçülmelidir.

Plazma metotreksat seviyesi 10'dan az olana kadar bu önlemler devam etmelidir_-7 molar (0.1 Î1⁄4M).

Bazı hastalarda gecikmiş metotreksat atılımı meydana gelebilir. Bu, üçüncü bir oda birikiminden kaynaklanabilir (ör. asit veya plevral efüzyon ile), böbrek yetmezliği veya yetersiz hidrasyon. Bu gibi durumlarda, daha yüksek dozlarda kalsiyum levofolin veya uzun süreli uygulama belirtilebilir. Bu hastalar için doz ve uygulama kılavuzları Tablo 1'de verilmiştir. Gecikmiş erken metotreksat eliminasyon görünümü olan hastaların geri dönüşümlü böbrek yetmezliği geliştirmesi muhtemeldir.

TABLO 1:

Kalsiyum levofolin kurtarma için dozaj ve yönetim yönergeleri

Kolon kanseri: 5-FU sitotoksisitesinin arttırılması

Yetişkinler ve yaşlılar:

Yönetim: enjeksiyon için 17.5 ml kalsiyum levofolinat çözeltisi olan bir şişedeki 175 mg, kombinasyon şemalarında gerekli olan yüksek dozlarda kalsiyum levofolinatın uygulanması için kullanılmalıdır.

5-FU ile kombinasyon şemalarında kullanıldığında, kalsiyum levofolin sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır. Ajanlar birlikte karıştırılmamalıdır. Her kalsiyum levofolin 175 mg flakon, flakon başına 0.7 mEq (0.35 mmol) kalsiyum içerir ve çözeltinin 3 dakikadan az olmamak üzere uygulanması tavsiye edilir.

İntravenöz infüzyon için, 17.5 ml enjeksiyonluk çözelti içindeki 175 mg, kullanımdan önce aşağıdaki infüzyon sıvılarından biriyle seyreltilebilir: sodyum klorür% 0.9; Glikoz% 5; Glikoz% 10; Glikoz% 10 ve sodyum klorür% 0.9 enjeksiyon; Bileşik sodyum laktatin enjeksiyonu.

Kalsiyum levofolin aynı infüzyonda 5-FU ile karıştırılmamalı ve bozulma riski nedeniyle, verme seti ışıktan korunmalıdır.

Dozaj: mevcut klinik kanıtlara dayanarak, aşağıdaki rejim ileri kolorektal karsinomda etkilidir:

100 mg / m'lik bir dozda kalsiyum levofolinat₂ yavaş intravenöz enjeksiyon ve ardından 370 mg / m başlangıç dozunda 5-FU₂ intravenöz enjeksiyon ile. Levofolin, çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle 3 dakikadan daha hızlı enjekte edilmemelidir. Bu tedavi art arda 5 gün boyunca günlük olarak tekrarlanır. Sonraki kurslar, 21-28 günlük tedavi gerektirmeyen bir aradan sonra verilebilir.

Yukarıdaki rejim için, hastanın durumuna, klinik yanıta ve dozu sınırlayan toksisiteye bağlı olarak 5-FU dozajında ve tedavisiz aralıkta bir değişiklik gerekebilir. Kalsiyum levofolin dozunda bir azalma gerekli değildir. Kullanılan tekrarlama döngülerinin sayısı doktorun takdirindedir.

Mevcut verilere dayanarak, yaşlılarda 5-FU kombinasyon şemasını kullanırken belirli bir dozaj değişikliği önerilmez. Bununla birlikte, yaşlı veya zayıflamış hastaları tedavi ederken özel dikkat gösterilmelidir, çünkü bu hastalarda bu tedavi ile ciddi toksisite riski artar.

Pediatrik popülasyon

Bu kombinasyonun çocuklarda kullanımı hakkında veri yoktur.

Uygulama şekli

Yalnızca tek kullanımlıktır.

Kalsiyum levofolin, B vitamini nedeniyle pernisiyöz anemi veya diğer megaloblastik anemiyi tedavi etmek için kullanılmamalıdır₁₂ - eksiklik uygulanabilir.

metotreksat veya 5 -) ile kalsiyum levofolinat kullanımı ve metotreksat ve 5-FU içeren tıbbi ürünler için ürün özelliklerinin özetleri ile ilgili.

Kalsiyum levofolin intratekal olarak uygulanmamalıdır. Levofolinik asit intratekal uygulandıysa, intratekal metotreksat doz aşımından sonra ölüm bildirilmiştir.

genel

Kalsiyum levofolin ile tedavi, pernisiyöz anemiyi ve B vitaminine dayanan diğer megaloblastik anemiyi maskeleyebilir₁₂ - eksiklik.

Kalsiyum levofolin sadece kanser kemoterapi ilaçları konusunda deneyimi olan bir doktorun doğrudan gözetimi altında 5-FU veya metotreksat ile kullanılmalıdır.

Birçok sitotoksik ilaç - doğrudan veya dolaylı DNA sentez inhibitörleri - makrositoza (hidroksikarbamid, sitarabin, merkaptopurin, tiyoguanin) yol açar. Bu makrositoz folik asit ile tedavi edilmemelidir.

Kalsiyum levofolin / 5-FU

Kalsiyum levofolin, özellikle yaşlı veya zayıflamış hastalarda 5-FU'nun toksisite profilini iyileştirebilir. En yaygın belirtiler, doz sınırlayıcı olabilen lökopeni, mukozit, stomatit ve / veya ishaldir.

Kombine 5-FU / kalsiyum levofolinat tedavisi, tüm bu semptomlar tamamen ortadan kalkana kadar şiddetine bakılmaksızın GI toksisite semptomları olan hastalarda başlatılmamalı veya sürdürülmemelidir.

İshal hastaları semptomlar tamamen gidene kadar dikkatle izlenmelidir, çünkü hızlı klinik kötüleşme ölüme yol açabilir. İshal ve / veya stomatit meydana gelirse, 5-FU dozunun azaltılması tavsiye edilir. Yaşlı insanlar ve hastalıkları nedeniyle düşük fiziksel performans gösteren hastalar bu toksisitelere özellikle duyarlıdır. Bu nedenle, bu hastaları tedavi ederken özel dikkat gösterilmelidir.

Yaşlı hastalarda ve ön radyasyon tedavisi gören hastalarda, düşük dozda 5-FU ile başlanması önerilir

Kalsiyum levofolinat, aynı IV enjeksiyon veya infüzyonunda 5-FU ile karıştırılmamalıdır.

Kalsiyum levofolin / metotreksat

Metotreksat gibi bir folat agonisti ile yanlışlıkla aşırı doz, tıbbi bir acil durum olarak hızlı bir şekilde tedavi edilmelidir. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum levofolin uygulaması arasındaki zaman aralığı arttıkça, kalsiyum levofolinatın toksisite ile mücadeledeki etkinliği azalır.

Kalsiyum levofolinatın, böbrekte metotreksat ve / veya metabolit çökelmesinden kaynaklanan nefrotoksisite gibi metotreksatın hematolojik olmayan toksisiteleri üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Gecikmiş erken metotreksat eliminasyon görünümü olan hastalarda geri dönüşümlü böbrek yetmezliği ve metotreksat ile ilişkili tüm toksisiteler gelişir. Önceden var olan veya metotreksata bağlı böbrek yetmezliğinin varlığı, metotreksatın gecikmiş atılımı ile ilişkili olabilir ve daha yüksek dozlara veya uzun süreli kalsiyum levofolinat kullanımına olan ihtiyacı artırabilir.

Hastanın metotreksat ile etkileşime giren diğer ilaçları alma olasılığı (ör. laboratuvar anormallikleri veya klinik toksisiteler gözlendiğinde, metotreksatın ortadan kaldırılmasını veya serum albümine bağlanmayı etkileyebilecek ilaçlar her zaman dikkate alınmalıdır.

Metotreksatın antitümör aktivitesini etkileyebileceğinden, özellikle tekrarlanan kurslardan sonra kalsiyum levofolinatın biriktiği CNS tümörlerinde aşırı kalsiyum levofolinat dozlarından kaçınılmalıdır.

Membran taşınmasının azalması nedeniyle metotreksata direnç, her iki ilaç da aynı taşıma sistemine sahip olduğundan folinik aside direnç anlamına gelir.

kalsiyum levofolinatın araç veya makine kullanma yeteneğini etkilediğine dair bir kanıt yoktur.

Organ sistemi sınıflarında, yan etkiler aşağıdaki kategoriler kullanılarak başlık sıklığı (yanıt vermesi beklenen hasta sayısı) altında listelenmiştir: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100, <1/10); nadir (> 1/1000, <1/100); nadir (> 1 / 10,00, <1). 000); bilinmiyor (mevcut verilerden sıklık tahmin edilemez).

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Sinir sistemi bozuklukları:

Genel bozukluklar ve uygulama web sitesi koşulları:

Bu bozukluklarla ilişkili olduğu bilinen diğer aktif maddelerle kombinasyon halinde kalsiyum levofolinat alan hastalarda Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Bu durumlarda kalsiyum levofolinatın katkıda bulunan bir rolü göz ardı edilemez.

Kullanılan tedaviye bağlı olarak, kalsiyum levofolin 5-FU kaynaklı toksisiteleri artırabilir. 5-FU ile birlikte ek yan etkiler:

Gastrointestinal hastalıklar:

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

Genel bozukluklar ve uygulama web sitesi koşulları:

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Ölümler gastrointestinal toksisite (esas olarak mukozit ve ishal) ve miyelosupresyonun bir sonucu olarak meydana geldi.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Önerilen dozdan önemli ölçüde daha fazla kalsiyum levofolin alan hastalarda herhangi bir sonuç bildirilmemiştir. Bununla birlikte, aşırı miktarda kalsiyum levofolin, folik asit antagonistlerinin kemoterapötik etkilerini ortadan kaldırabilir.

5-FU'nun kalsiyum levofolin ile kombinasyonunun aşırı dozda olması durumunda, 5-FU için aşırı doz talimatlarına uyulmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavi için detoksifier.ATC kodu: V03AF04

Levofolin, 5-formiltetrahidrofolik asidin farmakolojik olarak aktif izomeridir. Levofolin, folatın "karbon" moi kaynağı olarak kullanıldığı reaksiyonlara katılmak için dihidrofolat redüktaz enzimi tarafından bir azalma gerektirmez. Levofolin, hücre zarları yoluyla aktif ve pasif olarak taşınır.

Levofolin uygulaması normal hücreleri "kurtarabilir" ve böylece dihidrofolat redüktazı inhibe ederek hareket eden metotreksat gibi folik asit antagonistlerinin toksisitesini önleyebilir. Levofolin, 5-florourasil gibi kanser tedavisinde kullanılan floropirimidinlerin terapötik ve toksik etkilerini artırabilir. 5-florourasil, timidilat sentazına bağlanan ve inhibe eden 5-floro-2'-deoksiüridin-5'-monofosfata (FDUMP) metabolize edilir. Levofolin, FDUMP'un timidilat sentazına bağlanmasını stabilize eden ve böylece bu enzimin inhibisyonunu arttıran başka bir indirgenmiş folat olan 5,10-metilentetrahidrofolat'a kolayca dönüştürülür.

Levofolin ayrıca folat eksikliğinden dolayı megaloblastik aneminin tedavisinde de etkilidir.

Levofolin intravenöz olarak enjekte edilirse,% 100 biyoyararlanabilir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde 15 mg'lık bir dozun intravenöz uygulanmasından sonra levofolinatın farmakokinetiği araştırılmıştır. Hızlı intravenöz uygulamadan sonra, toplam tetrahidrofolat serum konsantrasyonları (toplam THF) ortalama 1722 ng / ml zirveye ulaştı. Serum levo-5-metil-THF konsantrasyonları ortalama 275 ng / ml zirveye ulaştı ve ortalama sahtekarlık süresi 0.9 saatti. Toplam THF ve levo-5-metil-THF sahtekarlığı 5.1 ve için ortalama yarılanma ömrü.

Kas içi uygulamadan sonra levofolinatın dağılım ve plazma seviyeleri belirlenmemiştir.

Doku ve vücut sıvılarındaki dağılım ve protein bağlanması belirlenmemiştir.

in vivo levofolinat, aktif indirgenmiş folatın birincil dolaşım formu olan levo-5-metiltetrahidrofolik aside (levo-5-metil-THF) dönüştürülür. Levofolin ve levo-5-metil-THF, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hücre içi olarak poliglutamize edilir. Folilpoliglutamatlar aktiftir ve azaltılmış folat gerektiren parçalar nedeniyle biyokimyasalda yer alır.

Levofolin ve levo-5-metil-THF böbrek yoluyla atılır.

Levofolinotoksisitenin doğal eksikliği nedeniyle, bozulmuş böbrek veya karaciğer fonksiyonunun levofolinat yerleşimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

klinik öncesi veriler belirtilen klinik uygulamalar hakkında endişe yaratmaz.

Kalsiyum levofolin, aynı intravenöz enjeksiyon veya infüzyonda 5-FU ile karıştırılmamalıdır.

5-FU'ya ek olarak, enjekte edilebilir kalsiyum levofolinat formları ile enjekte edilebilir droperidol, foskarnet ve metotreksat formları arasındaki uyumsuzluklar da bildirilmiştir.

İntravenöz infüzyon için, 17.5 ml enjeksiyonluk çözelti içindeki 175 mg, kullanımdan önce aşağıdaki infüzyon sıvılarından biriyle seyreltilebilir: sodyum klorür% 0.9; Glikoz% 5; Glikoz% 10; Glikoz% 10 ve sodyum klorür% 0.9 enjeksiyon; Bileşik sodyum laktatin enjeksiyonu.

Enjeksiyon levoleukovorin kalsiyum çözeltisi (disodyum levofolin) önerilen infüzyon sıvıları ile seyreltilirse, ortaya çıkan çözeltiler hemen kullanım için tasarlanmıştır, ancak soğutulmuş koşullar altında (2 - 8 ° C) 24 saate kadar saklanabilir. Bozunma riski nedeniyle, yeniden yapılandırılmış çözeltiler gerekirse kullanımdan önce ışıktan korunmalıdır.

Uygulamadan önce kalsiyum levofolin görsel olarak incelenmelidir. Enjeksiyon veya infüzyon çözeltisi berrak ve sarımsı bir çözelti olmalıdır. Görünüm bulanıksa veya parçacıklar gözlemlenirse, çözelti atılmalıdır. Kalsiyum levofolinat enjeksiyon veya infüzyon çözeltisi sadece tek kullanımlıktır.

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere göre imha edilmelidir.