Levofolic

Kalsiyum Levofolin Kurtarma

Kalsiyum levofolin, sitotoksik tedavide metotreksat gibi folik asit antagonistlerinin toksisitesini azaltmak ve etkisine karşı koymak için kullanılır. Bu prosedür Kalsiyum Levofolin Kurtarma olarak bilinir.

İleri Kolorektal Kanser - 5-Florourasil (5-FU) Sitotoksisitenin arttırılması

Kalsiyum levofolinat, 5-FU'nun timin tüketen etkilerini arttırır ve bu da sitotoksik aktivitenin artmasına neden olur. 5-florourasil ve levofolinat kombinasyon rejimleri, tek başına verilen 5-FU'ya kıyasla daha fazla etkinlik sağlar.

Pozoloji

Kalsiyum Levofolin Kurtarma

Yetişkinler, Çocuklar ve Yaşlılar:

Kalsiyum Levofolin Kurtarma tedavisi, metotreksat infüzyonunun başlamasından 24 saat sonra başlamalıdır. Dozaj rejimleri, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak, kalsiyum levofolin 7.5 mg'lık bir dozda (yaklaşık 5 mg / m) uygulanmalıdır²) kas içi enjeksiyon, bolus intravenöz enjeksiyon veya intravenöz infüzyon ile 10 dozda her 6 saatte bir, (infüzyon sıvıları ile kalsiyum levofolinat kullanımı hakkında bilgi için aşağıdaki bölüme bakın). Kalsiyum levofolinatını intratekal olarak uygulamayın.

Aşırı dozda metotreksattan şüphelenildiğinde, kalsiyum levofolin dozu, rahatsız edici metotreksat dozunun en az% 50'si olmalı ve ilk saatte uygulanmalıdır. İntravenöz uygulama durumunda, çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle dakikada 160 mg'dan fazla kalsiyum levofolin enjekte edilmemelidir.

Kalsiyum levofolin uygulamasına ek olarak, Kalsiyum Levofolin Kurtarma tedavisinin bir parçası olarak metotreksatın derhal atılmasını sağlayacak önlemler önemlidir. Bu önlemler şunları içerir:

a. İdrarın alkalinizasyonu, böylece idrar pH'ı metotreksat infüzyonundan önce 7.0'dan fazladır (metotreksat ve metabolitlerinin çözünürlüğünü arttırmak için).

b. 1800-2000 cc / m idrar çıkışının korunması²Metotreksat tedavisini takiben 2, 3 ve 4. günlerde oral veya intravenöz sıvıların artmasıyla / 24 saat.

c. Plazma metotreksat konsantrasyonu, BUN ve kreatinin 2, 3 ve 4. günlerde ölçülmelidir.

Plazma metotreksat seviyesi 10'dan az olana kadar bu önlemlere devam edilmelidir^-7 molar (0.1 Î1⁄4M).

Bazı hastalarda gecikmiş metotreksat atılımı görülebilir. Bu, üçüncü bir uzay birikiminden (örneğin asitlerde veya plevral efüzyonda görüldüğü gibi), böbrek yetmezliğinden veya yetersiz hidrasyondan kaynaklanabilir. Bu koşullar altında, daha yüksek dozlarda kalsiyum levofolin veya uzun süreli uygulama belirtilebilir. Bu hastalar için dozaj ve uygulama kılavuzları Tablo 1'de verilmiştir. Gecikmiş erken metotreksat eliminasyonu yaşayan hastaların geri dönüşümlü böbrek yetmezliği geliştirmeleri muhtemeldir.

TABLO 1 :

Kalsiyum Levofolinat Kurtarma için Dozaj ve Uygulama Yönergeleri

Kolorektal Kanser: 5-FU Sitotoksisitenin arttırılması

Yetişkinler ve Yaşlılar:

Yönetim: 17.5 ml'lik İnjeksiyon için Kalsiyum Levofolinat Çözeltisi şişesinde 175 mg, kombinasyon rejimlerinde gerekli olan yüksek dozlarda kalsiyum levofolinatı uygulamak için kullanılmalıdır.

5-FU ile kombinasyon rejimlerinde kullanıldığında, kalsiyum levofolin sadece intravenöz yolla verilmelidir. Ajanlar birlikte karıştırılmamalıdır. Her bir kalsiyum levofolin 175 mg flakon başına 0.7 mEq (0.35 mmol) kalsiyum içerir ve çözeltinin 3 dakikadan az olmamak üzere uygulanması tavsiye edilir.

İntravenöz infüzyon için, 17.5 ml Enjeksiyonluk Çözelti içindeki 175 mg, kullanımdan önce aşağıdaki infüzyon sıvılarından herhangi biriyle seyreltilebilir: Sodyum Klorür% 0.9; Glikoz% 5; Glikoz% 10; Glikoz% 10 ve Sodyum Klorür% 0.9 Enjeksiyon; Bileşik Sodyum Laktat Enjeksiyonu.

Kalsiyum levofolin aynı infüzyonda 5-FU ile karıştırılmamalı ve bozulma riski nedeniyle, verme seti ışıktan korunmalıdır.

Dozaj: Mevcut klinik kanıtlara dayanarak, aşağıdaki rejim ileri kolorektal karsinomda etkilidir:

100 mg / m'lik bir dozda verilen kalsiyum levofolin² yavaş intravenöz enjeksiyon, ardından 370 mg / m başlangıç dozunda hemen 5-FU² intravenöz enjeksiyon ile. Levofolin enjeksiyonu, çözeltinin kalsiyum içeriği nedeniyle 3 dakikadan fazla hızlı verilmemelidir. Bu tedavi art arda 5 gün boyunca günlük olarak tekrarlanır. Sonraki kurslar, 21-28 günlük tedavi gerektirmeyen bir aradan sonra verilebilir.

Yukarıdaki rejim için, hasta durumuna, klinik yanıta ve doz sınırlayıcı toksisiteye bağlı olarak 5-FU dozajında ve tedavisiz aralıkta değişiklik yapılması gerekebilir. Kalsiyum levofolin dozajında bir azalma gerekli değildir. Kullanılan tekrar döngülerinin sayısı klinisyenin takdirindedir.

Mevcut verilere dayanarak, yaşlılarda 5-FU ile kombinasyon rejiminin kullanımında spesifik bir dozaj modifikasyonu önerilmemektedir. Bununla birlikte, yaşlı veya zayıflamış hastaları tedavi ederken özellikle dikkat edilmelidir, çünkü bu hastalar bu tedavi ile ciddi toksisite riski altındadır.

Pediyatrik popülasyon

Bu kombinasyonun çocuklarda kullanımı hakkında veri mevcut değildir.

Uygulama şekli

Yalnızca tek kullanımlıktır.

Kalsiyum levofolin, pernicious anemi veya B vitamini nedeniyle diğer megaloblastik anemilerin tedavisinde kullanılmamalıdır₁₂ eksikliği.

Metotreksat veya 5-) ile kalsiyum levofolinat kullanımı ve metotreksat ve 5-FU içeren tıbbi ürünler için Ürün Özelliklerinin Özetleri ile ilgili.

Kalsiyum levofolin intratekal olarak uygulanmamalıdır. Levofolinik asit intratekal olarak uygulandığında, intratekal aşırı dozda metotreksattan sonra ölüm bildirilmiştir.

Genel

Kalsiyum levofolinat tedavisi, zararlı anemiyi ve B vitaminden kaynaklanan diğer megaloblastik anemileri maskeleyebilir₁₂ eksikliği.

Kalsiyum levofolin, sadece kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli bir klinisyenin doğrudan gözetimi altında 5-FU veya metotreksat ile kullanılmalıdır.

Birçok sitotoksik tıbbi ürün - doğrudan veya dolaylı DNA sentez inhibitörleri - makrositoza (hidroksikarbamid, sitarabin, merkaptopurin, tiyoguanin) yol açar. Bu makrositoz folinik asit ile tedavi edilmemelidir.

Kalsiyum levofolin / 5-FU

Kalsiyum levofolin, özellikle yaşlı veya zayıflatılmış hastalarda 5-FU'nun toksisite profilini artırabilir. En yaygın belirtiler, doz sınırlayıcı olabilecek lökopeni, mukozit, stomatit ve / veya ishaldir.

Kombine 5-FU / kalsiyum levofolinat tedavisi, ciddiyetine bakılmaksızın, tüm bu semptomlar tamamen ortadan kalkana kadar GI toksisitesi semptomları olan hastalarda ne başlatılmalı ne de sürdürülmelidir.

İshal ile başvuran hastalar, semptomlar tamamen ortadan kalkana kadar dikkatle izlenmelidir, çünkü ölüme yol açan hızlı bir klinik bozulma meydana gelebilir. İshal ve / veya stomatit meydana gelirse, 5-FU dozunun azaltılması tavsiye edilir. Hastalıkları nedeniyle fiziksel performansı düşük olan yaşlılar ve hastalar özellikle bu toksisitelere eğilimlidir. Bu nedenle, bu hastaları tedavi ederken özel dikkat gösterilmelidir.

Yaşlı hastalarda ve ön radyoterapi gören hastalarda, 5-FU'luk bir dozajla başlanması önerilir

Kalsiyum levofolinat, aynı IV enjeksiyon veya infüzyonunda 5-FU ile karıştırılmamalıdır.

Kalsiyum levofolin / metotreksat

Metotreksat gibi bir folat antagonisti ile yanlışlıkla aşırı doz, tıbbi bir acil durum olarak hızlı bir şekilde tedavi edilmelidir. Metotreksat uygulaması ile kalsiyum levofolin kurtarma arasındaki zaman aralığı arttıkça, toksisiteye karşı kalsiyum levofolinat etkinliği azalır.

Kalsiyum levofolinatın, metotreksat ve / veya böbrekte metabolit çökelmesinden kaynaklanan nefrotoksisite gibi metotreksatın hematolojik olmayan toksisiteleri üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Gecikmiş erken metotreksat eliminasyonu yaşayan hastaların geri dönüşümlü böbrek yetmezliği ve metotreksat ile ilişkili tüm toksisiteler geliştirmesi muhtemeldir. Önceden var olan veya metotreksata bağlı böbrek yetmezliğinin varlığı potansiyel olarak gecikmiş metotreksat atılımı ile ilişkilidir ve daha yüksek dozlar veya daha uzun süreli kalsiyum levofolin kullanımı ihtiyacını artırabilir.

Hastanın metotreksat ile etkileşime giren diğer ilaçları alma olasılığı (ör. laboratuvar anormallikleri veya klinik toksisiteler gözlendiğinde, metotreksat eliminasyonuna veya serum albümine bağlanmaya müdahale edebilecek ilaçlar her zaman dikkate alınmalıdır.

Aşırı kalsiyum levofolinat dozlarından kaçınılmalıdır, çünkü bu, özellikle tekrarlanan kurslardan sonra kalsiyum levofolinatın biriktiği CNS tümörlerinde metotreksatın anti-tümör aktivitesini bozabilir.

Membran taşınmasının azalması sonucunda metotreksata direnç, her iki tıbbi ürün de aynı taşıma sistemini paylaştığı için folinik asit kurtarmaya karşı direnç anlamına gelir.

Kalsiyum levofolinatın araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Organ sistemi sınıflarında, advers reaksiyonlar frekans başlıkları altında listelenmiştir (reaksiyonu yaşaması beklenen hasta sayısı) aşağıdaki kategorileri kullanarak: çok yaygın (> 1/10) ortak (> 1/100, <1/10) nadir (> 1/1000, <1/100) nadir (> 1 / 10.000, <1/1000) çok nadir (<1 / 10.000) bilinmiyor (mevcut verilerden sıklık tahmin edilemez).

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Sinir sistemi bozuklukları:

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bu bozukluklarla ilişkili olduğu bilinen diğer ajanlarla kombinasyon halinde kalsiyum levofolinat alan hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Bu durumlarda kalsiyum levofolinatın katkıda bulunan bir rolü göz ardı edilemez.

Kalsiyum levofolin, uygulanan rejime bağlı olarak 5-FU kaynaklı toksisiteleri artırabilir. 5-FU ile kombinasyon halinde kullanıldığında istenmeyen ek etkiler:

Gastrointestinal hastalıklar:

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Gastrointestinal toksisite (ağırlıklı olarak mukozit ve ishal) ve miyelosupresyonun bir sonucu olarak ölümler meydana gelmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Önerilen dozajdan önemli ölçüde daha fazla kalsiyum levofolin alan hastalarda bildirilen sekel yoktur. Bununla birlikte, aşırı miktarda kalsiyum levofolin, folik asit antagonistlerinin kemoterapötik etkisini geçersiz kılabilir.

5-FU'nun kalsiyum levofolin ile kombinasyonunun aşırı dozda meydana gelmesi durumunda, 5-FU için aşırı doz talimatlarına uyulmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavi için detoksifiye edici ajanlar.ATC Kodu: V03AF04

Levofolin, 5-formiltetrahidrofolik asidin farmakolojik olarak aktif izomeridir. Levofolin, "bir karbon" parçasının kaynağı olarak folatları kullanan reaksiyonlara katılmak için dihidrofolat redüktaz enzimi tarafından azaltılmasını gerektirmez. Levofolin aktif ve pasif olarak hücre zarları boyunca taşınır.

Levofolin uygulaması normal hücreleri "kurtarabilir" ve böylece dihidrofolat redüktazı inhibe ederek hareket eden metotreksat gibi folik asit antagonistlerinin toksisitesini önleyebilir. Levofolin, 5-florourasil gibi kanser tedavisinde kullanılan floropirimidinlerin terapötik ve toksik etkilerini artırabilir. 5-florourasil, timidilat sentazına bağlanan ve inhibe eden 5-floro-2'-deoksiüridin-5'-monofosfata (FDUMP) metabolize edilir. Levofolin, FDUMP'un timidilat sentazına bağlanmasını stabilize etmek ve böylece bu enzimin inhibisyonunu arttırmak için hareket eden başka bir indirgenmiş folat olan 5, 10-metilenetetrahidrofolat'a kolayca dönüştürülür.

Levofolin ayrıca folat eksikliklerine bağlı megaloblastik anaemilerin tedavisinde de etkilidir.

Levofolin intravenöz olarak enjekte edildiğinde% 100 biyoyararlanabilir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde 15 mg'lık bir dozun intravenöz uygulanmasından sonra levofolinatın farmakokinetiği araştırıldı. Hızlı intravenöz uygulamadan sonra, serum toplam tetrahidrofolat (toplam-THF) konsantrasyonları ortalama 1722 ng / ml zirveye ulaştı. Serum levo-5-metil-THF konsantrasyonları ortalama 275 ng / ml zirveye ulaştı ve ortalama konsantrasyona kadar geçen süre 0.9 saatti. Toplam-THF ve levo-5-metil-THF için ortalama yarılanma ömrü sırasıyla 5.1 ve 6.8 saattir.

Kas içi uygulamayı takiben levofolinatın dağılım ve plazma seviyeleri belirlenmemiştir.

Doku ve vücut sıvılarındaki dağılım ve protein bağlanması belirlenmemiştir.

İn vivolevofolin, aktif indirgenmiş folatın birincil dolaşım formu olan levo-5-metiltetrahidrofolik aside (levo-5-metil-THF) dönüştürülür. Levofolin ve levo-5-metil-THF, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hücre içi olarak poliglutamatlanır. Folilpoliglutamatlar aktiftir ve azaltılmış folat gerektiren biyokimyasal yollara katılır.

Levofolin ve levo-5-metil-THF böbrek yoluyla atılır.

Levofolinat toksisitesinin doğal eksikliği nedeniyle, bozulmuş böbrek veya karaciğer fonksiyonunun levofolin yerleşimi üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Klinik öncesi veriler belirtilen klinik kullanımlar için endişe yaratmaz.

Kalsiyum levofolin, aynı intravenöz enjeksiyon veya infüzyonda 5-FU ile karıştırılmamalıdır.

5-FU'ya ek olarak, enjekte edilebilir kalsiyum levofolinat formları ile enjekte edilebilir droperidol, foskarnet ve metotreksat formları arasında uyumsuzluklar da bildirilmiştir.

İntravenöz infüzyon için, 17.5 ml Enjeksiyonluk Çözelti içindeki 175 mg, kullanımdan önce aşağıdaki infüzyon sıvılarından herhangi biriyle seyreltilebilir: Sodyum Klorür% 0.9; Glikoz% 5; Glikoz% 10; Glikoz% 10 ve Sodyum Klorür% 0.9 Enjeksiyon; Bileşik Sodyum Laktat Enjeksiyonu.

Enjeksiyon için Levofolik Çözelti önerilen infüzyon sıvıları ile seyreltildiğinde, ortaya çıkan çözeltiler hemen kullanım için tasarlanmıştır, ancak soğutulmuş koşullar altında (2 - 8 ° C) 24 saate kadar saklanabilir. Bozunma riski nedeniyle, yeniden yapılandırılmış çözeltiler gerekirse kullanımdan önce ışıktan korunmalıdır.

Uygulamadan önce kalsiyum levofolin görsel olarak incelenmelidir. Enjeksiyon veya infüzyon çözeltisi berrak ve sarımsı bir çözelti olmalıdır. Görünüşte bulutlu ise veya parçacıklar gözlemlenirse, çözelti atılmalıdır. Enjeksiyon veya infüzyon için kalsiyum levofolinat çözeltisi sadece tek kullanımlıktır.

Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.