Human Albumin Baxalta

Travmatik ve operasyonel şok, yanıklar, dehidrasyon, hipoproteinemi ve hipoalbuminemi, karaciğer sirozu, gastrointestinal hastalığa zarar (lajinal hastalık, tümörler, gastrointestinal anastomiazın bozulmuş ticareti), akut pankreatit, serebral ödem, uzun süreli nagnatif süreçler, distropemi, nefro.

Tromboz, hipertansiyon, iç kanama.

En sık görülen ve klinik olarak anlamlı istenmeyen ilaç reaksiyonları (NLR) Abraksan ilacının arka planına karşı gelişen nötropeni idi, periferik nöropati, LCD ile artralji / kas ağrısı ve bozuklukları. Aşağıda, olası tüm endikasyonlar için Abraxan ilacı ile tedavinin arka planına karşı kaydedilen NLR'ler - bir monoterapi ve hemsitabin ile kombinasyon halinde - açıklanmaktadır.

Bu açıklamada NLR'lerin ortaya çıkma sıklığını tahmin etmek için aşağıdaki terimler kullanılır: çok sık (≥1 / 10); genellikle (<1/10–≥1 / 100); seyrek olarak (<1/100–≥1 / 1000); nadiren (<1/1000–≥1 / 1000); çok nadiren (<1/10000000000.

Meme kanseri (Abraxan ile monoterapi)

Bulaşıcı ve paraziter hastalıklar: sıklıkla - enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonları, folikülit, üst solunum yolu enfeksiyonları, kandidiyaz, sinüzit; seyrek olarak - oral kandidiyaz, nazofarenjit, flegmona, basit herpes, viral enfeksiyonlar, zatürree, kateter kullanımı ile ilişkili enfeksiyonlar, mantar enfeksiyonları, liken ile kurutma², nötropenik sepsis².

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil): seyrek olarak - metastatik ağrı, tümör nekrozu.

Kan ve lenfatik sistemden: çok sık - nötropeni, anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfopeni, kemik-beyin hematopisinin baskısı; sıklıkla - ateşli nötropeni; nadiren - kabuk tedavisi.

Bağışıklık sisteminin yanından: seyrek¹ - aşırı duyarlılık reaksiyonları; nadiren - şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Metabolizma ve beslenme açısından: çok sık - anoreksiya; sıklıkla - dehidrasyon, iştah azalması, hipokalemi; seyrek olarak - hipofosfatemi, sıvı gecikmesi, hipoalbüminemi; polidipsi, hiperglisemi, hipokalemi, hipokalsemi, hipoglisemi, hiponatremi.

Hareket bozuklukları : sık sık - uykusuzluk, depresyon, kaygı; seyrek - kaygı.

Sinir sisteminin yanından: çok sık - periferik nöropati, nöropati, hiperestezi, parestezi; sıklıkla - periferik duyusal nöropati, baş ağrısı, disgevsi, baş dönmesi, periferik motor nöropati, ataksi, duyusal bozukluklar, artan uyuşukluk; seyreklik - polinöropati, reflekslerin azaltılması /.

Görüş gövdesinin yanından: sık - artan yırtılma, belirsiz görme, kuru göz sendromu, kuru keratokonjonktivit, madaroz; seyrek olarak - göz tahrişi, göz ağrısı, görme bozukluğu, görme keskinliği, konjonktivit, görme bozukluğu, gözlerde kaşıntı, keratit; nadiren - sarı noktanın kistik ödemi².

İşitme organı ve labirent bozuklukları tarafında: sık - baş dönmesi; seyrek - kulak ağrısı, kulak çınlaması.

Kalpten : sıklıkla - taşikardi, aritmi, supraventriküler taşikardi; nadiren - bradikardi, kalp durması, sol ventrikül disfonksiyonu, durgun kalp yetmezliği, AV ablukası².

Gemilerin yanından: sıklıkla - kan gelgitleri, AD artışı, lenfatik ödem; nadiren kan basıncını, soğuk uzuvları, ortostatik hipotansiyonu azaltmak; çok nadiren - trombozlar.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: sıklıkla - interstisyel pnömonit³nefes darlığı, burun kanaması, faringolaringel ağrıları, öksürük, rinit, rinore; seyrek olarak - balgam ile öksürme, fiziksel yükte nefes darlığı, burun dübelinin şişmesi, zayıf nefes alma, plevral efüzyon, alerjik rinit, ses kısıklığı, kuruluk / burun solunumu, ıslık.

LCD'nin yanından: çok sık — mide bulantısı, ishal, kusma, kabızlık, stomatit; sık — karın ağrısı, şişkinlik, epigastrik bölgede ağrı, hazımsızlık, gastroözofageal reflü, oral mukozanın hipestezi; seyrek — disfaji, meteorizm, glossalgia, ağız kuruluğu, diş etlerinde ağrı, sıvı sandalye, özofajit, alt karın ağrısı, oral mukozanın ülseratif lezyonları, ağızda ağrı, rektal kanama.

Karaciğer ve safra yolundan: seyrek olarak - hepatomegalia.

Deriden ve deri altı dokusundan: çok sık — alopesi, deri döküntüsü; sık — tırnaklara zarar, kaşıntı, kuru cilt, eritem, tırnak tabağı lezyonları (pigmentasyon değişiklikleri veya tırnak yatağının renk değişikliği) onikoliz (tırnak ayrılması) cildin hiperpigmentasyonu, tırnak değişiklikleri; seyrek — Tırnak ağrısı, döküntü, ciltte ağrı, ışığa duyarlılık reaksiyonları, cilt pigmentasyonu bozuklukları, kaşıntılı döküntü, cilt hastalıkları, terleme arttı, onichomadezis (çivinin tamamen kaybı) eritematostik döküntü, genel döküntü, dermatit, gece terleme, makülo-papullez döküntüsü, vitiligo, hipotrichosis, tırnaklarda rahatsızlık hissi, genel kaşıntı, cilde zarar verir, yüzün şişmesi; çok nadiren Stevens-Johnson sendromu²toksik epidermal nekroliz³.

İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: çok sık - artralji, kas ağrısı; sık sık - uzuvlarda ağrı, sırtta ağrı, kaslarda kramplar, distal uzuvlarda ağrı; seyrek - göğüs ağrısı, kas güçsüzlüğü, boyun ağrısı, kasık ağrısı, kas krampları, kas-iskelet ağrısı, varil içinde ağrı, yanda ağrı, rahatsızlık hissi.

Böbreklerin ve idrar yollarının yanlarında: seyrek olarak - dizüri, polakiüri, hematüri, niktüri, poliüri, idrar kaçırma.

Cinsel organlardan ve meme bezinden: seyrek olarak - meme bezinde ağrı.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: çok sık - yorgunluk, asteni, ateş; sık sık - periferik ödem, mukoza zarının iltihabı, ağrı, titreme, şişme, halsizlik, azalmış çalışma kapasitesi, göğüs ağrısı, grip benzeri sendrom, halsizlik, uyuşukluk, hipertermi; seyrek olarak - göğüste rahatsızlık hissi, yürüyüş bozukluğu, şişme, reaksiyon.

Laboratuvar ve alet verileri: genellikle - vücut ağırlığında bir azalma, ALT aktivitesinde bir artış, ACT, GÜZEL, GTT, kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma, hematokritte azalma, vücut ısısında bir artış; seyrek olarak - kan basıncında bir artış, hiperbilirubinemi, kan serumunda kreatinin konsantrasyonunda bir artış, hiperfosfatemi, hiperglisemi, LD aktivitesinde artış.

Yaralanmalar, zehirlenme ve manipülasyon komplikasyonları: seyrek - çürükler; nadiren - anamnestik radyasyon fenomeni, radyasyon pnömoniti³

¹ Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının sıklığı, 789 hasta popülasyonunda kesinlikle Abraksan ilacıyla ilişkili bir vaka temelinde belirlenir.

² Abraksan ilacı hakkındaki kayıt sonrası rapora göre.

³ Pnömonit sıklığı, meme kanseri ve diğer endikasyonlar için monoterapi olarak reçete edilen Abraksan ilacının klinik çalışmalarında yer alan 1310 hastanın genel verilerine dayanarak hesaplanır (bkz. "Özel talimatlar").

Pankreas adenokarsinomu (hemsitabin ile kombinasyon halinde Abraksan ilacı)

Bulaşıcı ve paraziter hastalıklar: sıklıkla - sepsis, zatürree, ağız boşluğunun kandidiyazı.

Kan ve lenfatik sistemden: çok sık - nötropeni, anemi, trombositopeni; sıklıkla - panzitopeni; seyrek olarak - trombotik trombositopenik purpura.

Metabolizma ve beslenme açısından: çok sık - dehidrasyon, iştah azalması, hipokalemi.

Hareket bozuklukları : çok sık - uykusuzluk, depresyon; seyrek - kaygı.

Sinir sisteminin yanından: çok sık - periferik nöropati, disgevsi, baş ağrısı, baş dönmesi; seyrek olarak - yüz sinir felci.

Görüş gövdesinin yanından: sık sık - artan yıpranma; seyrek olarak - sarı lekenin kistoid ödemi.

Kalpten : sık - durgun kalp yetmezliği, taşikardi.

Gemilerin yanından: sık sık - kan basıncının azaltılması ve artması.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: çok sık - nefes darlığı, burun kanaması, öksürük; sıklıkla - pnömonit, burun tıkanıklığı; seyrek - kuru boğaz / burun.

LCD'nin yanından: çok sık - bulantı, ishal, kusma, kabızlık, karın ağrısı, epigastrik bölgede ağrı; sıklıkla - stomatit, bağırsak tıkanıklığı, kolit, kuru oral mukoza.

Karaciğer ve safra yolundan: sık sık - kolanjit.

Deriden ve deri altı dokusundan: çok sık - alopesi, deri döküntüsü; sık sık - kaşıntı, kuru cilt, tırnak hastalıkları, gelgitler.

İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: çok sık - uzuvlarda ağrı, artralji, kas ağrısı; sıklıkla - kas güçsüzlüğü, kemiklerde ağrı.

Böbreklerin ve idrar yollarının yanlarında: sıklıkla - akut böbrek yetmezliği; seyrek olarak - hemolitik-üremik sendrom.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: çok sık - yorgunluk, periferik ödem, artan vücut sıcaklığı, asteni, titreme; sık sık - enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar.

Laboratuvar ve alet verileri: çok sık - vücut ağırlığında bir azalma, ALT aktivitesinde bir artış; sıklıkla - ACT aktivitesinde bir artış, hiperbilirubinemi, kan plazmasındaki kreatinin konsantrasyonunda bir artış.

Bireysel istenmeyen reaksiyonların tanımı

Kan ve lenfatik sistemden: Tablo 4, hemsitabin veya bir hemsitabin ile kombinasyon halinde Abraxan alan hastalarda hematolojik test göstergelerindeki değişikliklerin sıklığı ve şiddeti hakkında bilgi vermektedir.

Tablo 4

Pankreas adenokarsinomlu hastalarda hematolojik testlerde patolojik değişiklikler

¹ Abraksan / hemsitabin kombinasyonu ile tedavinin arka planına karşı 405 hastadan tahmini veriler.

² hemsitabin tedavisinin arka planına karşı 388 hastadan tahmini veriler.

³ Abraksan / hemsitabin kombinasyonu ile tedavinin arka planına karşı 404 hastadan tahmini veriler.

Kayıt sonrası deneyim

Abraksan ilacının kayıt sonrası çalışması sırasında, kranial sinirin felci vakaları, ses tellerinin bir macunu ve nadir görülen şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları vakaları tanımlanmıştır.

Sarı retina lekesinin kistoid ödemine bağlı nadir görme keskinliği vakaları da Abraksan ilacı ile tedavinin arka planına karşı kaydedildi. Sarı retina lekesinin kistoid ödemini teşhis ederken Abraksan'ı iptal etmek gerekir. Daha önce kapesitabin alan bazı hastalarda palmiye avlı eritrodiesestezi vakaları kaydedildi. Bu tür komplikasyonların raporlarının ilacın klinik kullanımı sırasında kendiliğinden alınması nedeniyle, gerçek sıklıkları ve nedensel ilişkileri belirlenemez.

Paklitaksın spesifik antidotu bilinmemektedir. İlacın aşırı dozda alınması durumunda Abraksan semptomatik tedaviye ve hastanın dikkatle izlenmesine uğrar. Tedavi, öngörülen ana komplikasyonlara (mielikopressi, mukozit ve periferik nöropati) yönelik olmalıdır.

Etki mekanizması

Paktakselin etki mekanizması, mitotik iğ mikrotübüllerinin tubulin dimer moleküllerinden toplanmasını uyarma ve mikrotüpleri stabilize ederek depolimerizasyonlarını baskılama yeteneğine dayanır. Bu, mitoz arayüzünde mikrotübüler ağın normal dinamik yeniden düzenlenmesinin bastırılmasına yol açar ve ayrıca hücre döngüsü boyunca anormal mikroplabolik kümelerin oluşumuna ve mitoz fazında çoklu yıldız şekilli kümelerin (aster) ortaya çıkmasına neden olur.

Abraxan, paklitaksın kristal olmayan (amorfik) bir durumda olduğu yaklaşık 130 nm'lik bir nanopartikül ile albümin ile stabilize edilmiş bir nanodisper paklitaksel içerir.

Uygulamadan sonra / uygulandıktan sonra, nanopartiküller, yaklaşık boyutu 10 nm olan albümin ile ilişkili çözünür paklitaksel komplekslerinin oluşumu ile hızla dağılır. Albüminlerin plazma bileşenlerinin transendotelyal transfer süreçlerini ve araştırmalarını düzenlediği bilinmektedir in vitro Abraksan ilacının içinde albümin varlığının, paklitakselin bir endotel hücresi tabakasından taşınmasını uyardığı gösterilmiştir. Transendotelyal taşımacılığa gp-60 albümin konveyörü aracılık ettiği ve albümin bağlayıcı protein - cystein açısından zengin asit sertifikalı protein varlığı nedeniyle tümörde paklitaksel birikiminde bir artış olduğu hipotezi ifade edildi (SPARC).

Farmakokinetik (FC) paklitaksel, 80 ila 375 mg / m'lik dozlarda Abraksan ilacının 30- ve 180 dakikalık infüzyonları ile yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir² Paclytakssel için AUC değerleri, 80 ila 300 mg / m doz aralığında 2653 ila 16736 ng · h / ml arasında doğrusal olarak artmıştır.².

Yaygın sólid tümörleri olan hastaları içeren bir çalışmada, Abraksan ilacının 260 mg / m'lik bir dozda uygulanmasından sonra / sonrasında paklitaksel parametreleri² 175 mg / m'lik bir dozda çözücü bazlı bir paklitakselin sokulmasından sonra FC parametrelerine kıyasla 30 dakika boyunca² 3 saat boyunca. Analiz sonuçlarına dayanarak, bölmeler hariç, paklitakselin temizlenmesi (% 43) ve V_d Abraksan ilacı uygulandığında çözücü bazlı paklitakselden daha yüksekti (% 53).

Terminal T'deki farklılıklar_1/2 kayıtlı değildi. 260 mg / m'lik bir dozda Abraksan ilacının girişinde / girişinde çoklu çalışmada² Paclytacsel'in (EAA) sisteme maruz kalma değerlerinin dahili bireysel değişkenliği olan 12 hasta% 19'dur (değerlerin değişkeni =% 3.21-27.7). Birkaç tedavi kursu sırasında paklitaksel birikimi belirtileri kaydedilmedi.

Dağıtım. İlacın sokulmasından sonra Abraksan, kan hücrelerine, plazmaya eşit olarak dağıtıldı ve% 94'ü katı tümörlü hastalara plazma proteinlerine bağlandı. Paklitakselin proteinlerle bağlanması, aynı hastada yapılan bir karşılaştırma çalışmasının bir parçası olarak ultrafiltrasyon yöntemi ile değerlendirildi. Abraksan ilacı (% 6.2) kullanılırken serbest paklitakselin payı, çözücü bazlı paklitakselin (% 2.3) sokulmasından daha güvenilir bir şekilde yüksekti. Bu, Abraxan ilacı uygulandığında paklitakselin bağlanmamış fraksiyonu için, toplam maruziyetin karşılaştırılabilir değerleriyle bile, çözücü bazlı paklitakselden önemli ölçüde daha yüksek maruziyet değerleri sağlamıştır.

Bu fenomen muhtemelen paklitakselin misellerle bağlanmamasından kaynaklanmaktadır Cremophor ELçözücü bazlı paklitaksel kullanılırken gözlemlenenler. Yayınlanmış çalışmalara göre in vitro paklitakselin (0.1 ila 50 μg / ml konsantrasyonlarında) insan kan plazmasının proteinleri ile bağlantısı, kimetidin, ranitidin, deksametazon veya difenhidramin varlığı paklitakselin kan plazma proteinleri ile bağlantısını etkilemedi.

FC verilerinin popüler bir analizinin sonuçları göz önüne alındığında, toplam V_d yaklaşık 1741 l'dir; büyük V_d paklitaksinin doku proteinleri ile yoğun bir vasküler olmayan dağılımını ve / veya bağlanmasını gösterir.

Metabolizma ve üreme. Araştırmada in vitro karaciğerin bir mikroları ve insan dokularının dilimleri kullanılarak, paclytacsel'in esas olarak 6a-hidroksipaklisaksellerin oluşumu ve daha küçük miktarlarda bulunan iki ek metabolit (3'-n-hidroksipaklisaksel ve 6a-3) ile metabolize olduğu gösterilmiştir. '-N-dihidroksipakliatasel). Bu hidroksillenmiş metabolitlerin oluşumu, sırasıyla sitokrom sistemi P450 CYP2C8, CYP3A4 ve hem CYP2C8 hem de CYP3A4'ün izoperikleri ile katalize edilir.

Metastatik meme kanseri olan hastalarda, Abraksan ilacının 30 dakika boyunca 260 mg / m'lik bir dozda damla uygulanmasından sonra / sonra² sabit aktif maddenin idrarı ile ortalama kümülatif atılım, sokulan toplam dozun% 4'üne karşılık geldi; sokulan dozun% 1'inden daha azı, idrarla yayılan 6a-hidroksipaklitaklistaklize ve 3'-n-hidroksipaklizlenmiş metabolitler tarafından muhasebeleştirildi, bu da ilacın önemli bir furnaceous klerensini gösterir. Paklitaksel ağırlıklı olarak hepatik metabolizma ve safra atılımı ile elimine edilir. İlaç 80 ila 300 mg / m'lik bir terapötik dozda uygulandığında² paclytacsel'in ortalama plazma klerensi 13 ila 30 l / s / m arasında değişir²ve ortalama terminal T_1/2 13 ila 27 saat arasında değişir.

Özel hasta grupları

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Klinik çalışmaların sonuçları, akciğer karaciğer yetmezliğinin (toplam bilirubin> 1 ila ≤1.5 × VGN) FC packitaksel parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin> 1.5 ila ≤3 × VGN) ve şiddetli derecesi (toplam bilirubin> 3 ila ≤5 × VGN) olan hastalarda, maksimum paklitaksel eliminasyon oranında% 22-26 azalma ve paktın ortalama EAA değeri yaklaşık% 20 oranında.

Soy ağacı eksikliği C'nin ortalama değerini etkilemedi_mak paklitaksela. Ek olarak, paklitakselin ortadan kaldırılması, toplam bilirubin göstergeleri ile ters orantılı olarak ve doğrudan kan plazmasındaki albümin konsantrasyonu ile orantılı olarak korele idi.

Farmakokinetik / farmakodinamik modelleme, Abraksan ilacının maruziyetini dikkate alarak karaciğerin fonksiyonu (albümin veya toplam bilirubin başlangıç konsantrasyonuna göre) ve nötropeni arasında bir korelasyon eksikliği gösterdi. FC analizi, genel bilirubin> 5 × VGN hastalarında veya pankreasın metastatik adenokarsinomu olan hastalarda yapılmamıştır (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği (≥30 ila <90 ml / dak arasında Cl kreatinin) maksimum eliminasyon hızı ve sisteme maruz kalma (AUC ve C) üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildi_mak) paklitaksel. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için FC analizinden yeterli veri yoktur ve böbrek yetmezliğinin terminal aşaması olan hastalar için veri yoktur.

Yaşlı hastalar. Abraksan ilacının popüler FC analizi, 24 ila 85 yaş arasındaki hastalardan elde edilen verileri içeriyordu. Sonuçları, yaşın maksimum eliminasyon oranını ve sisteme maruz kalmayı (AUC ve C) önemli ölçüde etkilemediğini göstermiştir_mak) paklitaksel.

Katı tümörlerle ortak 125 hastanın verilerini kullanan farmakokinetik / farmakodinamik modelleme, yaşın plazmada paklitakselin maruziyetini etkilemese de, 65 yaşın üzerindeki hastaların ilk tedavi döngüsü sırasında nötropeni gelişimine daha yatkın olabileceğini göstermiştir.

Diğer iç faktörler. Abraksan ilacının popüler bir FC analizi, zeminin, ırkın (Kafkasoid'e kıyasla mongoloid) ve katı tümör tipinin sistem maruziyeti (AUC ve C) üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir_mak) paklitaksel. Vücut ağırlığı 50 kg olan hastalarda paketlenen EAA, vücut ağırlığı 75 kg olan hastalara göre yaklaşık% 25 daha düşüktür. Bu verilerin klinik önemi bilinmemektedir.

• Plazma ikameleri ve diğer kan bileşenleri

Paklitakselin diğer ilaçlarla etkileşimi hakkında özel bir çalışma yapılmamıştır. Bununla bağlantılı olarak, paklitaselin metabolizmasına kısmen sitokrom P450 sisteminin CYP2C8 ve CYP3A4 izoperisyumları aracılık eder, Abraksan ilacı, bu izopherlerin inhibitörleri ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır (ketokonazol ve diğer antifungal ajanlar dahil — imidazol türevleri, kırmızı kan mikini, kimetidin, fluoksetin, hemfibrozil, ritonavir, sakinavir, indinavir ve lfinavir olmayan) veya bu izofeni indükleyicileri (rifampisin dahil, karbamazepin, fenitoin, epavirection, nevirapin).

Paklitasel ve hemsitabin çeşitli metabolizma yollarına sahiptir. Paklitakselin çökmesi esas olarak CYP2C8 ve CYP3A4 izoperikleri tarafından katalize edilen metabolizmadan sonra safra ile atılmasından kaynaklanır; hemsitabin sitidindezaminaz ile inaktive edilir, ardından idrarla atılır. İnsanlarda Abraksan ve hemsitabinin farmakokinetik etkileşimi üzerine çalışmalar yapılmamıştır.

Abraksan, meme kanseri için bir monoterapi olarak veya pankreas adenokarsinomunun tedavisi için hemsitabin ile kombinasyon halinde gösterilmiştir (bkz. "Endikasyonlar"). Abraksan diğer antitümör ilaçlarla birleştirilmemelidir.