Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 07.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Дозировка форм и сильных сторон
Инъекция: 50 мг / 10 мл (5 мг / мл)
Инъекция: 200 мг / 40 мл (5 мг / мл)
Хранение и обработка
YERVOY доступен следующим образом:
Содержание коробки | NDC |
Один флакон 50 мг (5 мг / мл), одноразовый флакон | NDC 0003-2327-11 |
Один флакон 200 мг (5 мг / мл), одноразовый флакон | NDC 0003-2328-22 |
Хранить YERVOY в холодильнике при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F). Не замерзай. Защитите флаконы от света.
Производитель: Bristol-Myers Squibb Company, Принстон, Нью-Джерси 08543 США. Пересмотрено: декабрь 2017 г
Нересектабельная или метастатическая меланома
YERVOY показан для лечения непересекаемой или метастатической меланомы у взрослых и педиатрических пациентов (12 лет и старше).
Адъювантное лечение меланомы
YERVOY показан для адъювантного лечения пациентов с меланомой кожи с патологическим поражением региональных лимфатических узлов более 1 мм, которые прошли полную резекцию, включая общую лимфаденэктомию.
Рекомендуемая дозировка для нерезектабельной или метастатической меланомы
Рекомендуемая доза YERVOY составляет 3 мг / кг, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели максимум для 4 доз. В случае токсичности дозы могут быть отложены, но все лечение должно быть введено в течение 16 недель после первой дозы.
Рекомендуемая дозировка для адъювантного лечения меланомы
Рекомендуемая доза YERVOY составляет 10 мг / кг, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели для 4 доз, затем 10 мг / кг каждые 12 недель в течение до 3 лет. В случае токсичности дозы опущены, а не задерживаются.
Рекомендуемые модификации дозы
Таблица 1: Рекомендуемые модификации лечения для иммуноопосредованных побочных реакций YERVOY
Целевая / Органная система | Неблагоприятная реакция (CTCAE v4) | Модификация лечения |
Эндокринная | Симптоматическая эндокринопатия | Удерживать YERVOY Возобновить YERVOY у пациентов с полным или частичным разрешением побочных реакций (степень от 0 до 1) и которые получают менее 7,5 мг преднизона или эквивалента в день. |
|
Постоянно прекратить YERVOY | |
Офтальмологический | Реакции от 2 до 4 степени
|
Постоянно прекратить YERVOY |
Все другое | 2 класс | Удерживать YERVOY Возобновить YERVOY у пациентов с полным или частичным разрешением побочных реакций (степень от 0 до 1) и которые получают менее 7,5 мг преднизона или эквивалента в день. |
|
Постоянно прекратить YERVOY |
Подготовка и администрация
- Не встряхивайте продукт.
- Осмотрите парентеральные лекарственные средства визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Откажитесь от флакона, если раствор мутный, наблюдается явное обесцвечивание (раствор может иметь бледно-желтый цвет) или имеются посторонние твердые частицы, отличные от аморфных частиц полупрозрачного тоухита.
Подготовка решения
- Дайте флаконам постоять при комнатной температуре в течение примерно 5 минут до приготовления инфузии.
- Снимите необходимый объем YERVOY и перенесите в внутривенную сумку.
- Развести 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP или 5% инъекцией декстрозы, USP для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией от 1 мг / мл до 2 мг / мл. Смешайте разбавленный раствор путем нежной инверсии.
- Хранить разбавленный раствор в течение не более 24 часов в холодильнике (от 2 ° C до 8 ° C, от 36 ° F до 46 ° F) или при комнатной температуре (от 20 ° C до 25 ° C, от 68 ° F до 77 ° F).
- Откажитесь от частично использованных флаконов или пустых флаконов YERVOY .
Инструкция по администрированию
- Не смешивайте YERVOY с другими лекарственными средствами и не вводите их в виде инфузии.
- Промойте внутривенную линию 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP или 5% инъекцией декстрозы, USP после каждой дозы.
- Администрирование разбавленного раствора в течение 90 минут через внутривенную линию, содержащую стерильный непирогенный, низкопротеиновый связывающий поточный фильтр.
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
YERVOY может привести к тяжелым и смертельным иммуноопосредованным реакциям.
Иммуно-опосредованный энтероколит
Энтероколит, опосредованный иммунитетом, включая смертельные случаи, может возникнуть с YERVOY .
Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов энтероколита (таких как диарея, боль в животе, слизь или кровь в стуле, с лихорадкой или без нее) и перфорации кишечника (таких как перитонеальные признаки и подвздошная кишка). У пациентов с симптомами исключите инфекционную этиологию и рассмотрите эндоскопическую оценку постоянных или тяжелых симптомов.
Постоянно прекращать YERVOY у пациентов с тяжелым энтероколитом и инициировать системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или его эквивалента. После улучшения до 1-го класса или менее, начните сужение кортикостероидов и продолжайте сужаться в течение не менее 1 месяца. В клинических испытаниях быстрое сужение кортикостероидов привело к рецидивам или ухудшению симптомов энтероколита у некоторых пациентов. Рассмотрите возможность добавления анти-TNF или других иммунодепрессантов для лечения иммуноопосредованного энтероколита, не реагирующего на системные кортикостероиды в течение 3-5 дней или повторяющегося после улучшения симптомов.
Удерживать дозировку YERVOY при умеренном энтероколите; проводить антидиарейное лечение и, если оно сохраняется более 1 недели, инициировать системные кортикостероиды в дозе 0,5 мг / кг / день преднизона или эквивалентной.
Метастатическая меланома
У пациентов, получающих YERVOY 3 мг / кг в исследовании 1, суровый, угрожающий жизни, или смертельно (диарея 7 или более стулов выше исходного уровня, лихорадка, Илеус, перитонеальные признаки; 3-5 класс) иммуноопосредованный энтероколит произошел у 34 пациентов, получавших YERVOY (7%) и умеренный (диарея с 6 стульями выше исходного уровня, боль в животе, слизь или кровь в стуле; 2 класс) энтероколит произошел у 28 пациентов, получавших YERVOY (5%). У всех пациентов, получавших YERVOY (n = 511), у 5 пациентов (1%) развилась перфорация кишечника, у 4 пациентов (0,8%) умерли в результате осложнений, а 26 пациентов (5%) были госпитализированы с тяжелым энтероколитом.
Среднее время начала энтероколита 3-5 степени составляло 1,7 месяца (от 11 дней до 3,1 месяца), а для энтероколита 2-го класса - 1,4 месяца (от 2 дней до 4,3 месяцев).
Двадцать девять пациентов (85%) с энтероколитом 3-5 степени получали кортикостероиды с высокой дозой (≥40 мг преднизона в день) со средней дозой 80 мг / день преднизона или эквивалента; средняя продолжительность лечения составила 16 дней (в диапазоне до 3,2 месяцев) с последующим конусом кортикостероида. Из 28 пациентов с умеренным энтероколитом, 46% не лечились системными кортикостероидами, 29% получали преднизон <40 мг или эквивалент в день в среднем в течение 1,2 месяца, и 25% получали высокие дозы кортикостероидов в среднем в течение 10 дней до конуса кортикостероидов. Инфликсимаб вводили 5 (8%) из 62 пациентов с умеренным, тяжелым или опасным для жизни иммуноопосредованным энтероколитом после неадекватного ответа на кортикостероиды.
Из 34 пациентов с энтероколитом 3-5 степени 74% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение степени тяжести 2 степени, а 24% не улучшились. Среди 28 пациентов с энтероколитом 2 степени 79% испытали полное разрешение, 11% улучшились и 11% не улучшились.
Адъювантное лечение меланомы
У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг в исследовании 2, энтероколит 3-5 степени, опосредованный иммунными средствами, наблюдался у 76 пациентов (16%), а энтероколит 2 степени наблюдался у 68 пациентов (14%). У семи пациентов (1,5%) развилась перфорация кишечника, а у 3 пациентов (0,6%) - осложнения.
Среднее время начала приема энтероколита 3-4 степени составляло 1,1 месяца (от 1 дня до 33,1 месяца), а для энтероколита 2-го класса - 1,1 месяца (от 1 дня до 20,6 месяца).
Семьдесят один пациент (95%) с энтероколитом 3-4 степени лечились системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 4,7 месяца (в диапазоне до 52,3 месяца).
Из 68 пациентов с умеренным энтероколитом 51 пациент (75%) получал системные кортикостероиды со средней продолжительностью лечения 3,5 месяца (в пределах до 52,2 месяцев). Иммуносупрессия без кортикостероидов, состоящая почти исключительно из инфликсимаба, использовалась для лечения 36% пациентов с энтероколитом 3-4 степени и 15% пациентов с событием 2 степени.
Из 75 пациентов с иммуноопосредованным энтероколитом 3-4 степени 86% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до 1 степени, а 11% не улучшились. Среди 68 пациентов с энтероколитом 2 степени 94% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до 1 степени, а 3% не улучшились.
Иммунифицированный гепатит
Иммунифицированный гепатит, включая смертельные случаи, может возникнуть с YERVOY .
Мониторинг функциональных тестов печени (уровни печеночной трансаминазы и билирубина) и оценка пациентов на наличие признаков и симптомов гепатотоксичности перед каждой дозой YERVOY. У пациентов с гепатотоксичностью исключают инфекционные или злокачественные причины и увеличивают частоту мониторинга функции печени до разрешения.
Постоянно прекращать YERVOY у пациентов с гепатотоксичностью 3-4 степени и вводить системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или его эквивалента. Когда тесты функции печени показывают устойчивое улучшение или возвращаются к исходному уровню, инициируйте сужение кортикостероидов и продолжайте сужаться в течение 1 месяца. В рамках программы клинического развития YERVOY микофенолят назначают пациентам с персистирующим тяжелым гепатитом, несмотря на высокие дозы кортикостероидов. Удерживайте YERVOY у пациентов с гепатотоксичностью 2 степени.
Метастатическая меланома
У пациентов, получающих YERVOY 3 мг / кг в исследовании 1, суровый, угрожающий жизни, или смертельная гепатотоксичность (Повышение AST или ALT более чем в 5 раз превышает верхний предел нормального или общего повышения билирубина более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы; 3-5 класс) произошло у 8 пациентов, получавших YERVOY (2%) со смертельной печеночной недостаточностью у 0,2% и госпитализацией у 0,4% пациентов, получавших YERVOY. Еще 13 пациентов (2,5%) испытала умеренную гепатотоксичность, проявляющуюся нарушениями функции печени (Повышение AST или ALT более чем в 2,5 раза, но не более чем в 5 раз превышает верхний предел нормального или общего повышения билирубина более чем в 1,5 раза, но не более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы; 2 класс). Основная патология была установлена не у всех пациентов, но в некоторых случаях включала иммуноопосредованный гепатит. Было недостаточно пациентов с подтвержденным биопсией гепатитом, чтобы охарактеризовать клиническое течение этого события.
Адъювантное лечение меланомы
У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг в исследовании 2, иммуноопосредованный гепатит 3-4 степени наблюдался у 51 пациента (11%), а умеренный иммуноопосредованный гепатит 2 степени наблюдался у 22 пациентов (5%). Биопсия печени, проведенная у 6 пациентов с гепатитом 3-4 степени, показала признаки токсического или аутоиммунного гепатита. Среднее время начала гепатита 3–4 степени составляло 2,0 месяца (от 1 дня до 4,2 месяца), а для гепатита 2 степени - 1,4 месяца (от 13 дней до 6,5 месяцев). Из 51 пациента с иммуноопосредованным гепатитом 3-4 степени 94% испытали полное разрешение, 4% испытали улучшение до 1 степени, а 2% не улучшились. Из 22 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом 2 степени 91% испытали полное разрешение и 9% не улучшились.
Сорок шесть пациентов (90%) с гепатитом 3-4 степени были пролечены системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 4,4 месяца (в диапазоне до 56,1 месяца). Шестнадцать пациентов (73%) с умеренным гепатитом получали системные кортикостероиды. Средняя продолжительность лечения составила 2,6 месяца (в диапазоне до 41,4 месяца).
Одновременное управление с Вемурафенибом
В исследовании по определению дозы увеличение трансаминаз 3 степени с сопутствующим увеличением общего билирубина или без него наблюдалось у 6 из 10 пациентов, получавших одновременный YERVOY (3 мг / кг) и вемурафениб (960 мг два раза в день или 720 мг два раза в день).
Иммуниэдированный дерматит
Иммунифицированный дерматит, включая смертельные случаи, может возникнуть с YERVOY .
Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов дерматита, таких как сыпь и зуд. Если не выявлена альтернативная этиология, признаки или симптомы дерматита следует рассматривать как иммуноопосредованные.
Постоянно прекращайте YERVOY у пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или сыпью, осложненной кожным изъязвлением полной толщины, или некротическими, буллезными или геморрагическими проявлениями. Администрирование системных кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или эквивалента. Когда дерматит контролируется, конусность кортикостероидов должна происходить в течение периода не менее 1 месяца. Удерживайте дозировку YERVOY у пациентов с умеренными или тяжелыми признаками и симптомами.
При слабом или умеренном дерматите, таком как локализованная сыпь и зуд, лечите симптоматически. Администрирование актуальных или системных кортикостероидов, если нет улучшения симптомов в течение 1 недели.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших YERVOY 3 мг / кг в исследовании 1, тяжелый, опасный для жизни или смертельный иммуноопосредованный дерматит (например,.синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или сыпь, осложненная кожным изъязвлением полной толщины, или некротические, буллезные или геморрагические проявления; 3-5 класс) произошел у 13 пациентов, получавших YERVOY (2,5%). Один пациент (0,2%) умер в результате токсического эпидермального некролиза, а еще один пациент потребовал госпитализации по поводу тяжелого дерматита. Было 63 пациента (12%) с умеренным (2 класс) дерматитом.
Среднее время до появления умеренного, тяжелого или опасного для жизни иммуноопосредованного дерматита составляло 22 дня и варьировалось до 4,0 месяцев с момента начала YERVOY
Семь пациентов, получавших YERVOY (54%) с тяжелым дерматитом, получали высокие дозы кортикостероидов (средняя доза 60 мг преднизона / день или эквивалент) в течение до 3,4 месяцев с последующим конусом кортикостероидов. Из этих 7 пациентов 6 имели полное разрешение; время до разрешения составляло до 3,6 месяцев.
Из 63 пациентов с умеренным дерматитом 25 (40%) получали системные кортикостероиды (медиана 60 мг / день преднизона или эквивалента) в среднем в течение 15 дней, 7 (11%) получали только актуальные кортикостероиды, и 31 (49%) не получали системные или актуальные кортикостероиды. Сорок четыре пациента (70%) с умеренным дерматитом, как сообщалось, имели полное разрешение, 7 (11%) - от легкой до легкой (1 класс) степени тяжести, а 12 (19%) не имели зарегистрированного улучшения.
Адъювантное лечение меланомы
У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг в исследовании 2, иммуноопосредованный дерматит 3-4 степени наблюдался у 19 пациентов (4%). Было 99 пациентов (21%) с умеренным (2 класс) дерматитом. Среднее время начала лечения дерматита 3–4 степени составляло 14 дней (от 5 дней до 11,3 месяцев), а дерматита 2 степени - 11 дней (от 1 дня до 16,6 месяцев).
Шестнадцать пациентов (84%) с дерматитом 3-4 степени получали системные кортикостероиды в течение 21 дня (в диапазоне до 49,2 месяцев), что приводило к полному разрешению дерматита в течение среднего времени 4,3 месяца (в диапазоне до 44,4 месяца). Из 3 пациентов (16%), не получавших системные или актуальные кортикостероиды, у 2 (11%) было полное разрешение, а у 1 - улучшение до 1 степени.
Из 99 пациентов с дерматитом 2 степени 67 (68%) получали системные кортикостероиды в среднем в течение 2,6 месяцев, 16 (16%) получали только актуальные кортикостероиды, а 16 (16%) не получали системных или актуальных кортикостероидов. ,. Семьдесят семь пациентов (78%) имели полное разрешение, 15 (15%) - от легкой (1 класс) степени тяжести, а 7 (7%) не улучшились.
Иммунифицированные невропатии
Иммунифицированные невропатии, включая смертельные случаи, могут возникнуть с YERVOY .
Мониторинг симптомов двигательной или сенсорной невропатии, таких как односторонняя или двусторонняя слабость, сенсорные изменения или парестезия. Постоянно прекращать YERVOY у пациентов с тяжелой невропатией (вмешивающейся в повседневную деятельность), таких как синдромы, похожие на Гийена-Барре. Институт медицинского вмешательства в зависимости от ситуации для лечения тяжелой невропатии. Рассмотрим начало системных кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или эквивалента для тяжелых невропатий. Удерживайте дозировку YERVOY у пациентов с умеренной невропатией (не мешая повседневной деятельности).
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших YERVOY 3 мг / кг в исследовании 1, сообщалось о 1 случае смертельного синдрома Гийена-Барре и 1 случае тяжелой (3 степени) периферической двигательной невропатии. В рамках программы клинического развития YERVOY были зарегистрированы миастения и дополнительные случаи синдрома Гийена-Барре.
Адъювантное лечение меланомы
У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг в исследовании 2, иммуноопосредованная невропатия 3-5 степени наблюдалась у 8 пациентов (2%); единственный смертельный исход был связан с осложнениями синдрома Гийена-Барре. Умеренная иммуноопосредованная невропатия 2 степени наблюдалась у 1 пациента (0,2%).
Время начала заболевания у 9 пациентов с иммуноопосредованной невропатией 2-5 степени варьировалось от 1,4 до 27,4 месяцев. Все 8 пациентов с невропатией 3-5 степени получали системные кортикостероиды (от 3 дней до 38,3 месяцев), а 3 также получали такролимус. Четверо из 8 пациентов с иммуноопосредованной невропатией 3-5 степени испытали полное разрешение, 1 - 1-й степени, а 3 - не улучшились. Одиночный пациент с иммунной невропатией 2 степени испытал полное разрешение без применения кортикостероидов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Иммунированные эндокринопатии, включая опасные для жизни случаи, могут происходить с YERVOY .
Мониторинг пациентов на наличие клинических признаков и симптомов гипофиза, надпочечниковой недостаточности (включая кризис надпочечников) и гипер-или гипотиреоза. Пациенты могут испытывать усталость, головную боль, изменения психического статуса, боль в животе, необычные привычки кишечника и гипотонию или неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие причины, такие как метастазирование в мозг или основное заболевание. Если альтернативная этиология не была идентифицирована, признаки или симптомы эндокринопатий следует рассматривать как опосредованные иммунитетом.
Мониторинг клинической химии, уровня адренокортикотропных гормонов (АКТГ) и тестов функции щитовидной железы в начале лечения, перед каждой дозой и в клинически показанных на основании симптомов. У ограниченного числа пациентов гипофизит был диагностирован путем визуализации исследований путем увеличения гипофиза.
Удерживайте дозировку YERVOY у пациентов с симптомами и рассмотрите направление к эндокринологу. Инициируйте системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или его эквивалента и начинайте соответствующую заместительную гормональную терапию.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших YERVOY 3 мг / кг в исследовании 1, у 9 пациентов, получавших YERVOY, имели место тяжелые или опасные для жизни иммуноопосредованные иммуноглопатии (требующие госпитализации, срочного медицинского вмешательства или вмешательства в повседневную деятельность; 3-4 степени) (1,8%). ). Все 9 пациентов имели гипопитуитаризм, а некоторые имели дополнительные сопутствующие эндокринопатии, такие как недостаточность надпочечников, гипогонадизм и гипотиреоз. Шесть из 9 пациентов были госпитализированы по поводу тяжелой эндокринопатии. Умеренная эндокринопатия (требующая замены гормонов или медицинского вмешательства; 2-й класс) наблюдалась у 12 пациентов (2,3%) и состояла из гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гипопитуитаризма и 1 случая гипертиреоза и синдрома Кушинга. Среднее время начала иммуноопосредованной эндокринопатии от умеренной до тяжелой степени составляло 2,5 месяца и варьировалось до 4,4 месяцев после начала YERVOY
Из 21 пациента с умеренной или опасной для жизни эндокринопатией 17 пациентам потребовалась длительная заместительная гормональная терапия, включая, чаще всего, гормоны надпочечников (n = 10) и гормоны щитовидной железы (n = 13).
Адъювантное лечение меланомы
У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг в исследовании 2, иммуноопосредованные эндокринопатии 3-4 степени имели место у 39 пациентов (8%) и иммуноопосредованные эндокринопатии 2 степени у 93 пациентов (20%). Из 39 пациентов с иммуноопосредованной эндокринопатией 35 степени у 35 пациентов был гипопитуитаризм (связанный с одной или несколькими вторичными эндокринопатиями, например,., недостаточность надпочечников, гипогонадизм и гипотиреоз), у 3 пациентов был гипертиреоз, а у 1 - первичный гипотиреоз. Среднее время начала иммуноопосредованной эндокринопатии 3-4 степени составило 2,2 месяца (от 2 до 8 месяцев). Двадцать семь из 39 пациентов (69%) были госпитализированы по иммуноопосредованной эндокринопатии, и 4 пациента (10%), как сообщалось, имели разрешение.
Из 93 пациентов с иммуноопосредованной эндокринопатией 2 степени 74 имели первичный гипопитуитаризм (связанный с одной или несколькими вторичными эндокринопатиями, например,., недостаточность надпочечников, гипогонадизм и гипотиреоз), 9 имели первичный гипотиреоз, 3 имели гипертиреоз, 3 имели тиреоидит с гипо-или гипертиреозом, 2 имели гипогонадизм, 1 имели как гипертиреоз, так и гипопитуитаризм, и у 1 субъекта развилась офтальмопатия Грейвса. Среднее время начала иммуноопосредованной эндокринопатии 2 степени составило 2,1 месяца (от 9 дней до 19,3 месяцев), и, как сообщалось, 20% имели разрешение.
Сто двадцать четыре пациента получали системные кортикостероиды в качестве иммуносупрессии и / или замены гормонов надпочечников для иммуноопосредованной эндокринопатии 2-4 степени. Из них 42 (34%) смогли прекратить кортикостероиды. Семьдесят три пациента получали гормоны щитовидной железы для лечения гипотиреоза 2-4 степени. Из них 14 пациентов (19%) смогли прекратить заместительную терапию щитовидной железы.
Другие иммуноопосредованные побочные реакции, включая глазные поражения
Постоянно прекращайте YERVOY для клинически значимых или тяжелых иммуноопосредованных побочных реакций. Инициировать системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизона или эквивалента для тяжелых иммуноопосредованных побочных реакций.
Администрирование глазных капель кортикостероидов пациентам с увеитом, иритом или эписклеритом. Постоянно прекращайте YERVOY при иммуноопосредованном глазном заболевании, которое не отвечает на местную иммуносупрессивную терапию. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, рассмотрите синдром Фогта-Коянаги-Харадике, который наблюдался у пациентов, получающих YERVOY, и может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска постоянной потери зрения.
Метастатическая меланома
В исследовании 1 у менее чем 1% пациентов, получавших YERVOY, наблюдались следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции: нефрит, пневмонит, менингит, перикардит, увеит, ирит и гемолитическая анемия.
Адъювантное лечение меланомы
В исследовании 2 следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции наблюдались у менее чем 1% пациентов, получавших YERVOY, если не указано: эозинофилия (2,1%), панкреатит (1,3%), менингит, пневмонит, саркоидоз, перикардит, увеит и смертельный миокардит.
Другой клинический опыт
Через 21 исследование дозы, применяющее YERVOY в дозах от 0,1 до 20 мг / кг (n = 2478) следующие вероятные иммуноопосредованные побочные реакции также были зарегистрированы с частотой менее 1%: ангиопатия, временный артериит, васкулит, полимиалгия ревматическая, конъюнктивит, блефарит, эписклерит, склерит, ирит, лейкоцитокластический васкулит, мультиформная эритема, псориаз, артрит, аутоиммунный тиреоидит, нейросенсорный гипоакузис, аутоиммунная центральная невропатия (энцефалит) миозит, полимиозит, глазной миозит, гемолитическая анемия, и нефрит.
Эмбрио-фетальная токсичность
Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, YERVOY может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды приводило к более высоким случаям аборта, мертворождения, преждевременных родов (с соответствующей более низкой массой тела при рождении) и более высоким случаям младенческой смертности в зависимости от дозы. Эффекты ипилимумаба, вероятно, будут выше во втором и третьем триместрах беременности. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения с режимом, содержащим YERVOY, и в течение 3 месяцев после последней дозы YERVOY
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Иммуниэ-опосредованные побочные реакции
Информируйте пациентов о потенциальном риске иммуноопосредованных побочных реакций.
Эмбрио-фетальная токсичность
Посоветуйте пациентам женского пола, что YERVOY может причинить вред плоду. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время лечения YERVOY и в течение 3 месяцев после последней дозы. Посоветуйте пациентам женского пола связаться со своим врачом с известной или подозреваемой беременностью. Посоветуйте женщинам, которые могли подвергнуться YERVOY во время беременности, связаться с Bristol-Myers Squibb по телефону 1-800-721-5072.
Сообщите пациентам, что существует исследование по надзору за безопасностью беременности, которое отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию YERVOY во время беременности, и их можно зарегистрировать по телефону 1-844-593-7869.
Лактация
Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения YERVOY и в течение 3 месяцев после последней дозы.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Канцерогенный потенциал ипилимумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных, а генотоксический потенциал ипилимумаба не оценивался.
Исследования фертильности не проводились с ипилимумабом.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
На основании данных исследований на животных и механизма их действия, YERVOY может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды приводило к более высоким случаям аборта, мертворождения, преждевременных родов (с соответствующей более низкой массой тела при рождении) и более высоким случаям младенческой смертности в зависимости от дозы ( см Данные). Эффекты ипилимумаба, вероятно, будут выше во втором и третьем триместрах беременности. Известно, что человеческий IgG1 проникает через плацентарный барьер, а ипилимумаб является IgG1; следовательно, ипилимумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Недостаточно человеческих данных для воздействия YERVOY у беременных женщин. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.
Было проведено исследование по надзору за безопасностью беременности для сбора информации о беременности у женщин, получавших YERVOY. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов или регистрировать своих пациентов напрямую, позвонив по номеру 1-844-593-7869.
Данные
Данные о животных
В комбинированном исследовании эмбрионально-фетального и перипостнатального развития беременные обезьяны cynomolgus получали ипилимумаб каждые 3 недели с момента начала органогенеза в первом триместре до родов. В течение первых двух триместров беременности не было обнаружено побочных эффектов, связанных с лечением. Начиная с третьего триместра, введение ипилимумаба в дозах, приводящих к воздействию, примерно в 2,6-7,2 раза превышающему воздействие на человека в дозе 3 мг / кг, приводило к увеличению дозы абортов, мертворождения, преждевременных родов (с соответствующим меньшим весом при рождении) и увеличение частоты младенческой смертности. Кроме того, нарушения развития были выявлены в урогенитальной системе двух подвергшихся воздействию обезьян в утробе матери до 30 мг / кг ипилимумаба (в 7,2 раза больше AUC у людей при дозе 3 мг / кг). Одна самка обезьяны имела односторонний почечный агенез левой почки и мочеточника, а у одной самки обезьяны был неперфорированный уретра с соответствующей непроходимостью мочи и подкожным мошоночным отеком.
Генетически сконструированные мыши, гетерозиготные для CTLA-4 (CTLA-4 +/-), мишень для ипилимумаба, казались здоровыми и рожали здоровое потомство CTLA-4 +/- гетерозиготного. Сопоставившие CTLA-4 + / - гетерозиготные мыши также продуцировали потомство с дефицитом CTLA-4 (гомозиготный отрицательный, CTLA-4 - / -). Обездоленный отрицательный потомство CTLA-4 - / - оказалось здоровым при рождении, показало признаки полиорганного лимфопролиферативного заболевания в возрасте 2 недель, и все умерли в возрасте от 3 до 4 недель с массивным разрушением лимфоразведыва и полиорганной ткани.
Лактация
Сводка рисков
Не известно, присутствует ли YERVOY в материнском молоке. У обезьян ипилимумаб присутствовал в молоке (см Данные). Нет данных для оценки влияния YERVOY на производство молока. Посоветуйте женщинам прекратить уход во время лечения с YERVOY и в течение 3 месяцев после окончательной дозы.
Данные
У обезьян, получавших лечение в дозах, приводящих к воздействиям в 2,6 и 7,2 раза выше, чем у людей в дозе 3 мг / кг, ипилимумаб присутствовал в молоке в концентрациях 0,1 мкг / мл и 0,4 мкг / мл, представляет собой отношение до 0,3% от стационарной концентрации препарата в сыворотке.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Основываясь на механизме действия, YERVOY может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения YERVOY и в течение 3 месяцев после последней дозы YERVOY
Детская использования
Безопасность и эффективность YERVOY были установлены у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше. Использование YERVOY в этой возрастной группе подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований YERVOY у взрослых и фармакокинетическими данными населения, демонстрирующими, что воздействие в дозе 3 мг / кг в педиатрической и взрослой популяции сопоставимо. Кроме того, биология опухолей и течение запущенной меланомы достаточно похожи у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше, чтобы позволить экстраполяцию данных от взрослых к педиатрическим пациентам.
Безопасность и эффективность для педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлены.
YERVOY был оценен в общей сложности 45 педиатрических пациентов в двух клинических испытаниях. В исследовании по определению дозы были оценены 33 педиатрических пациента с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Средний возраст составлял 13 лет (от 2 до 21 года), а 20 пациентов были ≥12 лет. YERVOY вводили в дозах 1, 3, 5 и 10 мг / кг внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз, а затем каждые 12 недель до прогрессирования или прекращения лечения.
YERVOY также оценивали в открытом исследовании с одной рукой у 12 педиатрических пациентов ≥12 лет (от 12 до 16 лет) с ранее обработанной или необработанной, нерезекта 3 или 4 злокачественной меланомой. Пациенты получали YERVOY 3 мг / кг (4 пациента) или 10 мг / кг (8 пациентов) внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели для 4 доз.
Из 17 пациентов ≥12 лет с меланомой, получавших YERVOY в обоих исследованиях, у двух пациентов наблюдались объективные ответы, включая один частичный ответ, который поддерживался в течение 16 месяцев. Не было никаких ответов у пациентов с немеланомными солидными опухолями.
Общий профиль безопасности YERVOY у детей и подростков соответствовал профилю безопасности у взрослых.
Детская фармакокинетика (ПК)
На основании популяционного анализа PK с использованием имеющихся объединенных данных от 565 пациентов из 4-х фазовых 2-х исследований для взрослых (N = 521) и 2 педиатрических исследований (N = 44) нормализованный клиренс ипилимумаба в организме сопоставим между взрослыми и педиатрическими пациентами. У педиатрических пациентов с режимом дозирования 3 мг / кг каждые 3 недели, модель смоделировала среднее геометрическое (CV%) установившийся пик сыворотки и минимальные концентрации ипилимумаба составляли 65,8 (17,6%) и 20,7 (33,1%) мкг / мл (от 2 до 6 лет) 70,1 (19,6%) и 19,6 (42,9%) мкг / мл (от 6 до <12 лет) и 73,3 (20,6%) и 17,8 (50,8%) мкг / мл (на 12 лет и старше) которые сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.
Гериатрическое использование
Из 511 пациентов, получавших YERVOY в исследовании 1, 28% были 65 лет и старше. Не было зарегистрировано никаких общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (65 лет и старше) и более молодыми пациентами (менее 65 лет).
Испытание 2 не включало достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты.
Почечная недостаточность
Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин [ТБ]> 1,0-1,5 раза выше верхнего предела нормы [ULN] или AST> ULN). YERVOY не был изучен у пациентов с умеренной (ТБ> 1,5-3,0 раза по ULN и любой AST) или тяжелой (ТБ> 3 раза по ULN и любой AST) печеночной недостаточностью.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки.
- Иммунифицированный энтероколит.
- Иммунифицированный гепатит.
- Иммуни-опосредованный дерматит.
- Иммунифицированные невропатии.
- Иммунифицированные эндокринопатии.
- Другие иммуноопосредованные побочные реакции, включая глазные проявления.
У пациентов, получавших YERVOY 3 мг / кг при непересекаемой или метастатической меланоме в исследовании 1, 15% пациентов, получавших монотерапию, и 12% пациентов, получавших лечение в комбинации с пептидной вакциной gp100, испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени. У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг для адъювантного лечения меланомы в исследовании 2, 41% испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаемые побочные реакции нельзя напрямую сравнивать со скоростями в других клинических испытаниях или опытом применения терапии в том же классе и могут не отражать скорости, наблюдаемые в клинической практике.
Описанные ниже данные отражают воздействие YERVOY 3 мг / кг в испытании 1, рандомизированное исследование у пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой и до 10 мг / кг YERVOY в исследовании 2, рандомизированное исследование у пациентов с резецированной стадией IIIA (> 1 мм узлового поражения) IIIB, и IIC (без транзитных метастазов) кожная меланома.
Клинически значимые побочные реакции были оценены у 982 пациентов, получавших лечение в исследованиях 1 и 2, и в 21 исследовании с диапазоном доз (n = 2478), получавших YERVOY в дозах от 0,1 до 20 мг / кг.
Нересектабельная или метастатическая меланома
Безопасность YERVOY была оценена в испытании 1, рандомизированный, двойное слепое клиническое исследование, в котором 643 ранее пролеченных пациента с непересекающейся или метастатической меланомой получали YERVOY 3 мг / кг для 4 доз, вводимых внутривенной инфузией в виде одного агента (n = 131) YERVOY с исследуемой пептидной вакциной gp100 (gp100) ,(n = 380) или пептидная вакцина gp100 в качестве отдельного агента (n = 132). Пациенты в исследовании получали в среднем 4 дозы (от 1 до 4 доз).
Испытание 1 исключило пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или тех, кто получает системную иммуносупрессию для трансплантации органов.
Характеристики пробной популяции были: средний возраст 57 лет (диапазон: от 19 до 90), 59% мужчин, 94% белых и базовый статус эффективности ECOG 0 (56%).
YERVOY был прекращен для побочных реакций у 10% пациентов.
В таблице 2 представлены отдельные побочные реакции из испытания 1, который встречался как минимум у 5% пациентов в руках, содержащих YERVOY, и, по крайней мере, на 5% увеличивал частоту по сравнению с контрольной группой gp100 для событий всех классов и по меньшей мере на 1% по сравнению с контрольной группой для событий 3-5 классов.
Таблица 2: Выбранные побочные реакции в испытании 1
Процент (%) пациентовa | ||||||
YERVOY 3 мг / кг n = 131 |
YERVOY 3 мг / кг + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Класс системного органа / Предпочтительный срок | Любой класс | 3-5 класс | Любой класс | 3-5 класс | Любой класс | 3-5 класс |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||||
Усталость | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Диарея | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Колит | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||||
Зуд | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Сыпь | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинности. |
Таблица 3: Тяжелые и фатальные иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 1
Процент (%) пациентов | ||
YERVOY 3 мг / кг n = 131 |
YERVOY 3 мг / кг + gp100 n = 380 |
|
Любая иммунно-опосредованная побочная реакция | 15 | 12 |
Энтероколита, б | 7 | 7 |
Гепатотоксичностьa | 1 | 2 |
Дерматитa | 2 | 3 |
Нейропатияa | 1 | <1 |
Эндокринопатия | 4 | 1 |
Гипопитуитаризм | 4 | 1 |
Надпочечниковая недостаточность | 0 | 1 |
Другой | ||
Пневмонит | 0 | <1 |
Менингит | 0 | <1 |
Нефрит | 1 | 0 |
Эозинофилияc | 1 | 0 |
Перикардитa,c | 0 | <1 |
a Включая смертельный результат. b Включая кишечную перфорацию. c Базовая этиология не установлена |
Адъювантное лечение меланомы
Безопасность YERVOY была оценена в Trial 2, рандомизированный (1: 1) двойной слепой, плацебо-контролируемое исследование, в котором 945 пациентов с резецированной стадией IIIA (> 1 мм узлового поражения) IIIB, и IIC (без транзитных метастазов) меланома кожи получила YERVOY 10 мг / кг (n = 471) или плацебо (n = 474) вводить в виде внутривенной инфузии в течение 4 доз каждые 3 недели, а затем 10 мг / кг каждые 12 недель, начиная с 24 недели, максимум до 3 лет. В этом исследовании 36% пациентов получали YERVOY более 6 месяцев, а 26% пациентов получали YERVOY более 1 года. Пациенты, получавшие YERVOY в исследовании, получали в среднем 4 дозы (диапазон: от 1 до 16).
Испытание 2 исключило пациентов с предшествующей системной терапией меланомы, аутоиммунного заболевания, состояния, требующего системной иммуносупрессии, или положительного теста на гепатит В, гепатит С или ВИЧ
Характеристики пробной популяции были: средний возраст 51 год (диапазон: от 18 до 84 лет), 62% мужчин, 99% белых и базовый статус эффективности ECOG 0 (94%).
YERVOY был прекращен для побочных реакций у 52% пациентов.
В таблице 4 представлены отдельные побочные реакции из испытания 2, которые произошли по меньшей мере у 5% пациентов, получавших YERVOY, и с увеличением частоты по меньшей мере на 5% по сравнению с группой плацебо для событий всех классов.
Таблица 4: Выбранные побочные реакции в испытании 2
Класс системного органа / Предпочтительный срок | Процент (%) пациентовa | |||
YERVOY 10 мг / кг n = 471 |
Плацебо n = 474 |
|||
Любой класс | 3-5 класс | Любой класс | 3-5 класс | |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Сыпь | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Зуд | 45 | 2,3 | 15 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Тошнота | 25 | 0,2 | 18 | 0 |
Колитb | 16 | 8 | 1,5 | 0,4 |
Рвота | 13 | 0,4 | 6 | 0,2 |
Расследования | ||||
Вес уменьшился | 32 | 0,2 | 9 | 0,4 |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||
Усталость | 46 | 2,3 | 38 | 1,5 |
Pyrexia | 18 | 1.1 | 4,9 | 0,2 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 33 | 0,8 | 18 | 0,2 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Уменьшенный аппетит | 14 | 0,2 | 3.4 | 0,2 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинности. b Включает 1 смерть |
В таблице 5 представлены отдельные лабораторные отклонения от испытания 2, которые произошли по меньшей мере у 10% пациентов, получавших YERVOY, с более высокой частотой по сравнению с плацебо.
Таблица 5: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших YERVOY (Испытание 2)
Тестовое задание | Процент пациентов с коррективным лабораторным тестом от Baselinea | |||
YERVOY | Плацебо | |||
Все классы | 3-4 класс | Все классы | 3-4 класс | |
Химия | ||||
Увеличение ALT | 46 | 10 | 16 | 0 |
Увеличение АСТ | 38 | 9 | 14 | 0,2 |
Увеличение липасеба | 26 | 9 | 17 | 4,5 |
Увеличение амилазеба | 17 | 2,0 | 7 | 0,6 |
Увеличение щелочной фосфатазы | 17 | 0,6 | 6 | 0,2 |
Увеличение билирубина | 11 | 1,5 | 9 | 0 |
Повышенный креатинин | 10 | 0,2 | 6 | 0 |
Гематология | ||||
Снижение гемоглобина | 25 | 0,2 | 14 | 0 |
a Каждая частота тестов основана на количестве пациентов, у которых были как исходные, так и, по крайней мере, одно доступное лабораторное измерение. За исключением липазы и амилазы, группы YERVOY (диапазон: от 466 до 470 пациентов) и группы плацебо (диапазон: от 472 до 474 пациентов). b Для липазы и амилазы группа YERVOY (диапазон: от 447 до 448 пациентов) и группа плацебо (диапазон: от 462 до 464 пациентов). |
В таблице 6 представлена частота тяжелых, угрожающих жизни или смертельных иммуноопосредованных побочных реакций у пациента из испытания 2.
Таблица 6: Тяжелые и фатальные иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 2
Процент (%) пациентов | |
YERVOY 10 мг / кг n = 471 |
|
Любая иммунно-опосредованная побочная реакция | 41 |
Энтероколита, б | 16 |
Гепатит | 11 |
Дерматит | 4,0 |
Нейропатияa | 1,7 |
Эндокринопатия | 8 |
Гипопитуитаризм | 7 |
Первичный гипотиреоз | 0,2 |
Гипертиреоз | 0,6 |
Другой | |
Миокардитa | 0,2 |
Менингит | 0,4 |
Перикардитc | 0,2 |
Пневмонит | 0,2 |
Uveitis | 0,2 |
a Включая смертельный результат. b Включая кишечную перфорацию. c Базовая этиология не установлена. |
Другой клинический опыт
В клинических исследованиях, в которых использовались дозы YERVOY в диапазоне от 0,3 до 10 мг / кг, также сообщалось о следующих побочных реакциях (заболеваемость менее 1%, если не указано иное): крапивница (2%), большая язва кишечника, эзофагит, острый респираторный дистресс-синдром, почечная недостаточность и инфузионная реакция.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования YERVOY после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из группы населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)
Иммуногенность
Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности.
Одиннадцать (1,1%) из 1024 оцениваемых пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой дали положительный результат на антитела, возникающие при лечении, против ипилимумаба (TE-ADA) в электрохемилюминесцентном (ECL) анализе. Этот анализ имел существенные ограничения в обнаружении антител против ипилимумаба в присутствии ипилимумаба. Семь (4,9%) из 144 пациентов, получавших ипилимумаб, и 7 (4,5%) из 156 пациентов, получавших плацебо для адъювантного лечения меланомы, дали положительный результат на TE-ADA с использованием анализа ECL с улучшенной лекарственной устойчивостью.
Ни один пациент не дал положительный результат на нейтрализацию антител. Никаких инфузионных реакций не наблюдалось у пациентов с положительным результатом на TE-ADA.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к ипилимумабу с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Никаких формальных исследований взаимодействия фармакокинетических препаратов с YERVOY не проводилось
Сводка рисков
На основании данных исследований на животных и механизма их действия, YERVOY может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды приводило к более высоким случаям аборта, мертворождения, преждевременных родов (с соответствующей более низкой массой тела при рождении) и более высоким случаям младенческой смертности в зависимости от дозы ( см Данные). Эффекты ипилимумаба, вероятно, будут выше во втором и третьем триместрах беременности. Известно, что человеческий IgG1 проникает через плацентарный барьер, а ипилимумаб является IgG1; следовательно, ипилимумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Недостаточно человеческих данных для воздействия YERVOY у беременных женщин. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.
Было проведено исследование по надзору за безопасностью беременности для сбора информации о беременности у женщин, получавших YERVOY. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов или регистрировать своих пациентов напрямую, позвонив по номеру 1-844-593-7869.
Данные
Данные о животных
В комбинированном исследовании эмбрионально-фетального и перипостнатального развития беременные обезьяны cynomolgus получали ипилимумаб каждые 3 недели с момента начала органогенеза в первом триместре до родов. В течение первых двух триместров беременности не было обнаружено побочных эффектов, связанных с лечением. Начиная с третьего триместра, введение ипилимумаба в дозах, приводящих к воздействию, примерно в 2,6-7,2 раза превышающему воздействие на человека в дозе 3 мг / кг, приводило к увеличению дозы абортов, мертворождения, преждевременных родов (с соответствующим меньшим весом при рождении) и увеличение частоты младенческой смертности. Кроме того, нарушения развития были выявлены в урогенитальной системе двух подвергшихся воздействию обезьян в утробе матери до 30 мг / кг ипилимумаба (в 7,2 раза больше AUC у людей при дозе 3 мг / кг). Одна самка обезьяны имела односторонний почечный агенез левой почки и мочеточника, а у одной самки обезьяны был неперфорированный уретра с соответствующей непроходимостью мочи и подкожным мошоночным отеком.
Генетически сконструированные мыши, гетерозиготные для CTLA-4 (CTLA-4 +/-), мишень для ипилимумаба, казались здоровыми и рожали здоровое потомство CTLA-4 +/- гетерозиготного. Сопоставившие CTLA-4 + / - гетерозиготные мыши также продуцировали потомство с дефицитом CTLA-4 (гомозиготный отрицательный, CTLA-4 - / -). Обездоленный отрицательный потомство CTLA-4 - / - оказалось здоровым при рождении, показало признаки полиорганного лимфопролиферативного заболевания в возрасте 2 недель, и все умерли в возрасте от 3 до 4 недель с массивным разрушением лимфоразведыва и полиорганной ткани.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки.
- Иммунифицированный энтероколит.
- Иммунифицированный гепатит.
- Иммуни-опосредованный дерматит.
- Иммунифицированные невропатии.
- Иммунифицированные эндокринопатии.
- Другие иммуноопосредованные побочные реакции, включая глазные проявления.
У пациентов, получавших YERVOY 3 мг / кг при непересекаемой или метастатической меланоме в исследовании 1, 15% пациентов, получавших монотерапию, и 12% пациентов, получавших лечение в комбинации с пептидной вакциной gp100, испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени. У пациентов, получавших YERVOY 10 мг / кг для адъювантного лечения меланомы в исследовании 2, 41% испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаемые побочные реакции нельзя напрямую сравнивать со скоростями в других клинических испытаниях или опытом применения терапии в том же классе и могут не отражать скорости, наблюдаемые в клинической практике.
Описанные ниже данные отражают воздействие YERVOY 3 мг / кг в испытании 1, рандомизированное исследование у пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой и до 10 мг / кг YERVOY в исследовании 2, рандомизированное исследование у пациентов с резецированной стадией IIIA (> 1 мм узлового поражения) IIIB, и IIC (без транзитных метастазов) кожная меланома.
Клинически значимые побочные реакции были оценены у 982 пациентов, получавших лечение в исследованиях 1 и 2, и в 21 исследовании с диапазоном доз (n = 2478), получавших YERVOY в дозах от 0,1 до 20 мг / кг.
Нересектабельная или метастатическая меланома
Безопасность YERVOY была оценена в испытании 1, рандомизированный, двойное слепое клиническое исследование, в котором 643 ранее пролеченных пациента с непересекающейся или метастатической меланомой получали YERVOY 3 мг / кг для 4 доз, вводимых внутривенной инфузией в виде одного агента (n = 131) YERVOY с исследуемой пептидной вакциной gp100 (gp100) ,(n = 380) или пептидная вакцина gp100 в качестве отдельного агента (n = 132). Пациенты в исследовании получали в среднем 4 дозы (от 1 до 4 доз).
Испытание 1 исключило пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или тех, кто получает системную иммуносупрессию для трансплантации органов.
Характеристики пробной популяции были: средний возраст 57 лет (диапазон: от 19 до 90), 59% мужчин, 94% белых и базовый статус эффективности ECOG 0 (56%).
YERVOY был прекращен для побочных реакций у 10% пациентов.
В таблице 2 представлены отдельные побочные реакции из испытания 1, который встречался как минимум у 5% пациентов в руках, содержащих YERVOY, и, по крайней мере, на 5% увеличивал частоту по сравнению с контрольной группой gp100 для событий всех классов и по меньшей мере на 1% по сравнению с контрольной группой для событий 3-5 классов.
Таблица 2: Выбранные побочные реакции в испытании 1
Процент (%) пациентовa | ||||||
YERVOY 3 мг / кг n = 131 |
YERVOY 3 мг / кг + gp100 n = 380 |
gp100 n = 132 |
||||
Класс системного органа / Предпочтительный срок | Любой класс | 3-5 класс | Любой класс | 3-5 класс | Любой класс | 3-5 класс |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||||
Усталость | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Диарея | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Колит | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||||
Зуд | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Сыпь | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
a Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинности. |
Таблица 3: Тяжелые и фатальные иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 1
Процент (%) пациентов | ||
YERVOY 3 мг / кг n = 131 |
YERVOY 3 мг / кг + gp100 n = 380 |
|
Любая иммунно-опосредованная побочная реакция | 15 | 12 |
Энтероколита, б | 7 | 7 |
Гепатотоксичностьa | 1 | 2 |
Дерматитa | 2 | 3 |
Нейропатияa | 1 | <1 |
Эндокринопатия | 4 | 1 |
Гипопитуитаризм | 4 | 1 |
Надпочечниковая недостаточность | 0 | 1 |
Другой | ||
Пневмонит | 0 | <1 |
Менингит | 0 | <1 |
Нефрит | 1 | 0 |
Эозинофилияc | 1 | 0 |
Перикардитa,c | 0 | <1 |
a Включая смертельный результат. b Включая кишечную перфорацию. c Базовая этиология не установлена |
Адъювантное лечение меланомы
Безопасность YERVOY была оценена в Trial 2, рандомизированный (1: 1) двойной слепой, плацебо-контролируемое исследование, в котором 945 пациентов с резецированной стадией IIIA (> 1 мм узлового поражения) IIIB, и IIC (без транзитных метастазов) меланома кожи получила YERVOY 10 мг / кг (n = 471) или плацебо (n = 474) вводить в виде внутривенной инфузии в течение 4 доз каждые 3 недели, а затем 10 мг / кг каждые 12 недель, начиная с 24 недели, максимум до 3 лет. В этом исследовании 36% пациентов получали YERVOY более 6 месяцев, а 26% пациентов получали YERVOY более 1 года. Пациенты, получавшие YERVOY в исследовании, получали в среднем 4 дозы (диапазон: от 1 до 16).
Испытание 2 исключило пациентов с предшествующей системной терапией меланомы, аутоиммунного заболевания, состояния, требующего системной иммуносупрессии, или положительного теста на гепатит В, гепатит С или ВИЧ
Характеристики пробной популяции были: средний возраст 51 год (диапазон: от 18 до 84 лет), 62% мужчин, 99% белых и базовый статус эффективности ECOG 0 (94%).
YERVOY был прекращен для побочных реакций у 52% пациентов.
В таблице 4 представлены отдельные побочные реакции из испытания 2, которые произошли по меньшей мере у 5% пациентов, получавших YERVOY, и с увеличением частоты по меньшей мере на 5% по сравнению с группой плацебо для событий всех классов.
Таблица 4: Выбранные побочные реакции в испытании 2
Класс системного органа / Предпочтительный срок | Процент (%) пациентовa | |||
YERVOY 10 мг / кг n = 471 |
Плацебо n = 474 |
|||
Любой класс | 3-5 класс | Любой класс | 3-5 класс | |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Сыпь | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Зуд | 45 | 2,3 | 15 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Тошнота | 25 | 0,2 | 18 | 0 |
Колитb | 16 | 8 | 1,5 | 0,4 |
Рвота | 13 | 0,4 | 6 | 0,2 |
Расследования | ||||
Вес уменьшился | 32 | 0,2 | 9 | 0,4 |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||
Усталость | 46 | 2,3 | 38 | 1,5 |
Pyrexia | 18 | 1.1 | 4,9 | 0,2 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 33 | 0,8 | 18 | 0,2 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Уменьшенный аппетит | 14 | 0,2 | 3.4 | 0,2 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
a Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинности. b Включает 1 смерть |
В таблице 5 представлены отдельные лабораторные отклонения от испытания 2, которые произошли по меньшей мере у 10% пациентов, получавших YERVOY, с более высокой частотой по сравнению с плацебо.
Таблица 5: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших YERVOY (Испытание 2)
Тестовое задание | Процент пациентов с коррективным лабораторным тестом от Baselinea | |||
YERVOY | Плацебо | |||
Все классы | 3-4 класс | Все классы | 3-4 класс | |
Химия | ||||
Увеличение ALT | 46 | 10 | 16 | 0 |
Увеличение АСТ | 38 | 9 | 14 | 0,2 |
Увеличение липасеба | 26 | 9 | 17 | 4,5 |
Увеличение амилазеба | 17 | 2,0 | 7 | 0,6 |
Увеличение щелочной фосфатазы | 17 | 0,6 | 6 | 0,2 |
Увеличение билирубина | 11 | 1,5 | 9 | 0 |
Повышенный креатинин | 10 | 0,2 | 6 | 0 |
Гематология | ||||
Снижение гемоглобина | 25 | 0,2 | 14 | 0 |
a Каждая частота тестов основана на количестве пациентов, у которых были как исходные, так и, по крайней мере, одно доступное лабораторное измерение. За исключением липазы и амилазы, группы YERVOY (диапазон: от 466 до 470 пациентов) и группы плацебо (диапазон: от 472 до 474 пациентов). b Для липазы и амилазы группа YERVOY (диапазон: от 447 до 448 пациентов) и группа плацебо (диапазон: от 462 до 464 пациентов). |
В таблице 6 представлена частота тяжелых, угрожающих жизни или смертельных иммуноопосредованных побочных реакций у пациента из испытания 2.
Таблица 6: Тяжелые и фатальные иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 2
Процент (%) пациентов | |
YERVOY 10 мг / кг n = 471 |
|
Любая иммунно-опосредованная побочная реакция | 41 |
Энтероколита, б | 16 |
Гепатит | 11 |
Дерматит | 4,0 |
Нейропатияa | 1,7 |
Эндокринопатия | 8 |
Гипопитуитаризм | 7 |
Первичный гипотиреоз | 0,2 |
Гипертиреоз | 0,6 |
Другой | |
Миокардитa | 0,2 |
Менингит | 0,4 |
Перикардитc | 0,2 |
Пневмонит | 0,2 |
Uveitis | 0,2 |
a Включая смертельный результат. b Включая кишечную перфорацию. c Базовая этиология не установлена. |
Другой клинический опыт
В клинических исследованиях, в которых использовались дозы YERVOY в диапазоне от 0,3 до 10 мг / кг, также сообщалось о следующих побочных реакциях (заболеваемость менее 1%, если не указано иное): крапивница (2%), большая язва кишечника, эзофагит, острый респираторный дистресс-синдром, почечная недостаточность и инфузионная реакция.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования YERVOY после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из группы населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)
Иммуногенность
Как и у всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности.
Одиннадцать (1,1%) из 1024 оцениваемых пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой дали положительный результат на антитела, возникающие при лечении, против ипилимумаба (TE-ADA) в электрохемилюминесцентном (ECL) анализе. Этот анализ имел существенные ограничения в обнаружении антител против ипилимумаба в присутствии ипилимумаба. Семь (4,9%) из 144 пациентов, получавших ипилимумаб, и 7 (4,5%) из 156 пациентов, получавших плацебо для адъювантного лечения меланомы, дали положительный результат на TE-ADA с использованием анализа ECL с улучшенной лекарственной устойчивостью.
Ни один пациент не дал положительный результат на нейтрализацию антител. Никаких инфузионных реакций не наблюдалось у пациентов с положительным результатом на TE-ADA.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к ипилимумабу с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.
Нет информации о передозировке с YERVOY .
Фармакокинетика (PK) ипилимумаба была изучена у 785 пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой, которые получали дозы 0,3,3 или 10 мг / кг один раз каждые 3 недели для 4 доз. ПК ипилимумаба является линейным в диапазоне доз от 0,3 до 10 мг / кг. После введения YERVOY каждые 3 недели системное накопление было в 1,5 раза или меньше. Стационарные концентрации ипилимумаба были достигнуты третьей дозой; среднее значение Cmin в стационарном состоянии составляло 19,4 мкг / мл при 3 мг / кг и 58,1 мкг / мл при 10 мг / кг каждые 3 недели. Среднее значение (процентный коэффициент вариации) на основе анализа PK населения для конечного периода полураспада (т1/2) было 15,4 дня (34%) и для клиренса (CL) было 16,8 мл / ч (38%).