Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 15.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Ервой
Ипилимумаб
Раствор для инфузий
Нерезектабельная Или Метастатическая Меланома
Ервой показан для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы у взрослых и детей (12 лет и старше).
Адъювантное Лечение Меланомы
Ервой показан для адъювантного лечения больных меланомой кожи с патологическим поражением регионарных лимфатических узлов более 1 мм, перенесших полную резекцию, включая тотальную лимфаденэктомию.
Нерезектабельная Или Метастатическая Меланома
ЙЕРВОЙ показан для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы у взрослых и детей (12 лет и старше).
Адъювантное Лечение Меланомы
ЕРВОЙ показан для адъювантного лечения больных меланомой кожи с патологическим поражением регионарных лимфатических узлов более 1 мм, перенесших полную резекцию, в том числе тотальную лимфаденэктомию.
Рекомендуемая Дозировка При Нерезектабельной Или Метастатической Меланоме
Рекомендуемая доза Ервой составляет 3 мг / кг, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение максимум 4 доз. В случае токсичности дозы могут быть отложены, но все лечение должно быть назначено в течение 16 недель после первой дозы.
Рекомендуемая Дозировка Для Адъювантного Лечения Меланомы
Рекомендуемая доза Ервой составляет 10 мг/кг, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз, а затем 10 мг/кг каждые 12 недель в течение 3 лет. В случае токсичности дозы пропускают, а не задерживают.
Рекомендуемые Модификации Дозы
Таблица 1: Рекомендуемые модификации лечения Иммуноопосредованных побочных реакций Ервой
Мишень/Система Органов | Побочная реакция (CTCAE v4) | Модификация лечения |
Эндокринная | Симптоматическая эндокринопатия | Воздержитесь от "Возобновления" у пациентов с полным или частичным разрешением побочных реакций (степень от 0 до 1) и получающих менее 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в день. |
Симптоматические реакции длительностью 6 недель и более Невозможность снижения дозы кортикостероидов до 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в сутки | Навсегда прекратите работу Ервой | |
Офтальмологический | Реакции от 2 до 4 степени не улучшаются до 1 степени в течение 2 недель при приеме местной терапии или необходимости системного лечения | Навсегда прекратите работу Ервой |
Все Остальное | Класс 2 | Воздержитесь от "Возобновления" у пациентов с полным или частичным разрешением побочных реакций (степень от 0 до 1) и получающих менее 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в день. |
Реакции 2 степени длящиеся 6 недель или дольше Невозможность снижения дозы кортикостероидов до 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в день 3 или 4 степени | Навсегда прекратите работу Ервой |
Подготовка И Введение
- Не встряхивайте продукт.
- Перед введением препарата визуально осмотрите парентеральные лекарственные препараты на наличие твердых частиц и обесцвечивания. Выбрасывайте флакон, если раствор мутный, есть выраженное обесцвечивание (раствор может иметь бледно-желтый цвет) или есть посторонние твердые частицы, отличные от полупрозрачных-тохитовые, аморфные частицы.
Приготовление Раствора
- Дайте флаконам постоять при комнатной температуре примерно 5 минут перед приготовлением инфузии.
- Извлеките необходимый объем Ервой и переложите в мешок для внутривенного введения.
- Разбавляют 0,9% - ной инъекцией хлорида натрия, УСП или 5% - ной инъекцией декстрозы, УСП для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией от 1 мг/мЛ до 2 мг/мл. Смешать разведенный раствор, осторожно переворачивая.
- Разбавленный раствор Храните не более 24 часов в холодильнике (от 2°С до 8°С, от 36°С до 46°С) или при комнатной температуре (от 20°С до 25°С, от 68°С до 77°Ф).
- Отменить частично использованные флаконы или пустых флаконов из-Ервой.
Инструкции по администрированию
- Не смешивайте и не вводите в виде инфузии с другими лекарственными средствами.
- Промывать капельницу с 0,9% натрия хлорида для инъекций, USP или 5% инъекции декстрозы, USP, что после каждой дозы.
- Вводите разбавленный раствор в течение 90 минут через внутривенную линию, содержащую стерильный, непирогенный, низко-связывающий белок встроенный фильтр.
Рекомендуемая Дозировка При Нерезектабельной Или Метастатической Меланоме
Рекомендуемая доза ЙЕРВОЯ составляет 3 мг/кг, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение максимум 4 доз. В случае токсичности дозы могут быть отложены, но все лечение должно быть назначено в течение 16 недель после первой дозы.
Рекомендуемая Дозировка Для Адъювантного Лечения Меланомы
Рекомендуемая доза ЙЕРВОЯ составляет 10 мг/кг, вводимая внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз с последующим введением 10 мг/кг каждые 12 недель в течение 3 лет. В случае токсичности дозы пропускают, а не задерживают.
Рекомендуемые Модификации Дозы
Таблица 1: Рекомендуемые модификации лечения Иммуноопосредованных побочных реакций ЕРВОЯ
Мишень/Система Органов | Побочная реакция (CTCAE v4) | Модификация лечения |
Эндокринная | Симптоматическая эндокринопатия | У пациентов с полным или частичным разрешением побочных реакций (от 0 до 1 степени) и получающих менее 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в сутки следует прекратить прием ЙЕРВОЯ. |
Симптоматические реакции длительностью 6 недель и более Невозможность снижения дозы кортикостероидов до 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в сутки | Навсегда прекратить ЙЕРВОЙ | |
Офтальмологический | Реакции от 2 до 4 степени не улучшаются до 1 степени в течение 2 недель при приеме местной терапии или необходимости системного лечения | Навсегда прекратить ЙЕРВОЙ |
Все Остальное | Класс 2 | У пациентов с полным или частичным разрешением побочных реакций (от 0 до 1 степени) и получающих менее 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в сутки следует прекратить прием ЙЕРВОЯ. |
Реакции 2 степени длящиеся 6 недель или дольше Невозможность снижения дозы кортикостероидов до 7,5 мг преднизолона или его эквивалента в день 3 или 4 степени | Навсегда прекратить ЙЕРВОЙ |
Подготовка И Введение
- Не встряхивайте продукт.
- Перед введением препарата визуально осмотрите парентеральные лекарственные препараты на наличие твердых частиц и обесцвечивания. Выбрасывайте флакон, если раствор мутный, есть выраженное обесцвечивание (раствор может иметь бледно-желтый цвет) или есть посторонние твердые частицы, отличные от полупрозрачных-тохитовые, аморфные частицы.
Приготовление Раствора
- Дайте флаконам постоять при комнатной температуре примерно 5 минут перед приготовлением инфузии.
- Выведите необходимый объем ЕРВОЯ и переложите в мешок для внутривенного введения.
- Разбавляют 0,9% - ной инъекцией хлорида натрия, УСП или 5% - ной инъекцией декстрозы, УСП для приготовления разбавленного раствора с конечной концентрацией от 1 мг/мЛ до 2 мг/мл. Смешать разведенный раствор, осторожно переворачивая.
- Разбавленный раствор Храните не более 24 часов в холодильнике (от 2°С до 8°С, от 36°С до 46°С) или при комнатной температуре (от 20°С до 25°С, от 68°С до 77°Ф).
- Выбросьте частично использованные флаконы или пустые флаконы из-под ЕРВОЯ.
Инструкции по администрированию
- Не смешивайте ЙЕРВОЙ с другими лекарственными средствами и не вводите его в виде настоя.
- Промывать капельницу с 0,9% натрия хлорида для инъекций, USP или 5% инъекции декстрозы, USP, что после каждой дозы.
- Вводят разбавленный раствор в течение 90 минут через внутривенную линию, содержащую стерильный, непирогенный, низко-связывающий белок встроенный фильтр.
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Ервой может привести к тяжелым и фатальным иммунно-опосредованным реакциям.
Иммуноопосредованный Энтероколит
Иммунно-опосредованный энтероколит, включая смертельные случаи, может возникать при Ервой.
Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов энтероколита (таких как диарея, боль в животе, слизь или кровь в стуле, с лихорадкой или без нее) и перфорации кишечника (таких как перитонеальные признаки и кишечная непроходимость). У симптоматических пациентов исключите инфекционную этиологию и рассмотрите возможность эндоскопического обследования на наличие стойких или тяжелых симптомов.
У пациентов с тяжелым энтероколитом следует постоянно прекращать прием препарата и назначать системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / сут преднизолона или его эквивалента. После улучшения до 1-й степени или менее, инициируйте конусность кортикостероидов и продолжайте конусность в течение по крайней мере 1 месяца. В клинических испытаниях быстрое сужение кортикостероидов приводило к рецидиву или ухудшению симптомов энтероколита у некоторых пациентов. Рассмотрите возможность добавления анти-ФНО или других иммунодепрессантов для лечения иммуноопосредованного энтероколита, не реагирующего на системные кортикостероиды в течение 3-5 дней или рецидивирующего после улучшения симптомов
Воздержитесь от приема препарата при умеренном энтероколите, назначьте антидиарейную терапию и, если она сохраняется более 1 недели, назначьте системные кортикостероиды в дозе 0,5 мг / кг / сут преднизолона или его эквивалента.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших Ервой 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелый, угрожающий жизни или смертельный (диарея на 7 или более стулов выше исходного уровня, лихорадка, кишечная непроходимость, перитонеальные признаки, степень от 3 до 5) иммуноопосредованный энтероколит наблюдался у 34 пациентов, получавших Ервой (7%), и умеренный (диарея на 6 стулов выше исходного уровня, боль в животе, слизь или кровь в стуле, степень 2) энтероколит наблюдался у 28 пациентов, получавших Ервой (5%). У всех пациентов, получавших лечение Ервой-я группа (N=511), у 5 пациентов (1%) развилась перфорация кишечника, 4 пациента (0,8%) умерли в результате осложнений, а 26 пациентов (5%) были госпитализированы по поводу тяжелого энтероколита
Медиана времени до начала энтероколита 3-5-й степени составила 1,7 месяца (диапазон от 11 дней до 3,1 месяца), а для энтероколита 2-й степени-1,4 месяца (диапазон от 2 дней до 4,3 месяца).
Двадцать девять пациентов (85%) с энтероколитом от 3 до 5 степени получали лечение высокими дозами (≥40 мг эквивалента преднизолона в сутки) кортикостероидов, со средней дозой преднизолона 80 мг/сут или эквивалента, средняя продолжительность лечения составила 16 дней (в диапазоне до 3 дней).2 месяца) с последующим сужением кортикостероидов. Из 28 пациентов с умеренным энтероколитом 46% не получали системного лечения кортикостероидами, 29% получали <40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки в течение медианы 1 года.2 месяца, и 25% лечились высокими дозами кортикостероидов в течение средней продолжительности 10 дней до конусности кортикостероидов. Инфликсимаб был назначен 5 (8%) из 62 пациентов с умеренным, тяжелым или угрожающим жизни иммунно-опосредованным энтероколитом после неадекватного ответа на кортикостероиды
Из 34 пациентов с энтероколитом 3-5 степени 74% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до степени тяжести 2 степени и 24% не улучшились. Среди 28 пациентов с энтероколитом 2-й степени у 79% наблюдалось полное разрешение, у 11% - улучшение и у 11% - отсутствие улучшения.
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших Ервой 10 мг/кг в исследовании 2, иммуноопосредованный энтероколит 3-5 степени развился у 76 пациентов (16%), а энтероколит 2 степени-у 68 пациентов (14%). У семи пациентов (1,5%) развилась перфорация кишечника, а 3 пациента (0,6%) умерли в результате осложнений.
Медиана времени до начала энтероколита 3-4-й степени составила 1,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,1 месяца), а для энтероколита 2-й степени-1,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,6 месяца).
Семьдесят один пациент (95%) с энтероколитом 3-4 степени был пролечен системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 4,7 месяца (в диапазоне от 52,3 месяца).
Из 68 пациентов с умеренным энтероколитом 51 пациент (75%) получал системные кортикостероиды со средней продолжительностью лечения 3,5 месяца (от 52,2 месяца). Некортикостероидная иммуносупрессия, состоящая почти исключительно из инфликсимаба, была использована для лечения 36% пациентов с энтероколитом 3-4 степени и 15% пациентов с событием 2 степени.
Из 75 пациентов с иммуноопосредованным энтероколитом 3-4 степени 86% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до 1 степени и 11% не улучшились. Среди 68 пациентов с энтероколитом 2-й степени 94% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до 1-й степени и 3% не улучшились.
Иммунно-опосредованный гепатит
Иммунно-опосредованный гепатит, включая смертельные случаи, может возникать при Ервой.
Контролируйте функциональные тесты печени (уровень печеночных трансаминаз и билирубина) и оценивайте пациентов на наличие признаков и симптомов гепатотоксичности перед каждой дозой Ервой. У пациентов с гепатотоксичностью исключают инфекционные или злокачественные причины и увеличивают частоту мониторинга функции печени до разрешения.
У пациентов с гепатотоксичностью 3-4 степени постоянно прекращают прием препарата и вводят системные кортикостероиды в дозе 1-2 мг / кг / сут преднизолона или его эквивалента. Когда функциональные тесты печени показывают устойчивое улучшение или возвращение к исходному уровню, инициируйте сужение кортикостероидов и продолжайте сужение в течение 1 месяца. В рамках программы клинического развития Ервой лечение микофенолатом проводилось пациентам с персистирующим тяжелым гепатитом, несмотря на высокие дозы кортикостероидов. Удержание Ервой у пациентов с гепатотоксичностью 2 степени.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших Ервой 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелая, угрожающая жизни или смертельная гепатотоксичность (повышение АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или повышение общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, степень от 3 до 5) наблюдалась у 8 пациентов, получавших Ервой (2%), с фатальной печеночной недостаточностью у 0 пациентов.2% и госпитализация в 0.4% Ервой-пролеченных пациентов. Еще 13 пациентов (2.5%) испытывали умеренную гепатотоксичность, проявляющуюся нарушениями функции печени (повышение АСТ или АЛТ более чем на 2.5 раз но не более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормального или общего повышения билирубина более чем на 1.5 раз, но не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, 2 класс). Основная патология была установлена не у всех пациентов, но в некоторых случаях включала иммуноопосредованный гепатит. Было недостаточно пациентов с доказанным биопсией гепатитом, чтобы охарактеризовать клиническое течение этого события
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших Ервой 10 мг/кг в исследовании 2, иммунно-опосредованный гепатит 3-4 степени развился у 51 пациента (11%), а умеренный иммунно-опосредованный гепатит 2 степени развился у 22 пациентов (5%). Биопсия печени, проведенная у 6 пациентов с гепатитом 3-4 степени, показала наличие токсического или аутоиммунного гепатита. Медиана времени до начала заболевания гепатитом 3-4 степени составила 2 года.0 месяцев (диапазон: от 1 дня до 4.2 месяца), а для гепатита 2 степени-1.4 месяца (диапазон: от 13 дней до 6.5 месяцев). Из 51 пациента с иммуноопосредованным гепатитом 3-4 степени 94% испытали полное разрешение, 4% испытали улучшение до 1 степени и 2% не улучшились. Из 22 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом 2-й степени у 91% наблюдалось полное разрешение заболевания и у 9% оно не улучшилось
Сорок шесть пациентов (90%) с гепатитом 3-4 степени были пролечены системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 4,4 месяца (в диапазоне от 56,1 месяца). Шестнадцать пациентов (73%) с умеренным гепатитом получали лечение системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 2,6 месяца (в диапазоне от 41,4 месяца).
Одновременное Применение С Вемурафенибом
В исследовании по определению дозы повышение уровня трансаминаз 3 степени с сопутствующим повышением общего билирубина или без него наблюдалось у 6 из 10 пациентов, получавших одновременно Ервой (3 мг / кг) и вемурафениб (960 мг БИД или 720 мг БИД).
Иммунно-опосредованный дерматит
Иммунно-опосредованный дерматит, включая смертельные случаи, может возникнуть при Ервой.
Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов дерматита, таких как сыпь и зуд. Если не была выявлена альтернативная этиология, признаки или симптомы дерматита следует рассматривать как иммунно-опосредованные.
У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или сыпью, осложненной полнослойными кожными изъязвлениями, или некротическими, буллезными или геморрагическими проявлениями. Назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента. При контролируемом дерматите сужение кортикостероидов должно происходить в течение не менее 1 месяца. Воздержитесь от приема препарата у пациентов с умеренными или тяжелыми признаками и симптомами.
При легких и умеренных дерматитах, таких как локализованная сыпь и зуд, лечат симптоматически. Назначают местные или системные кортикостероиды, если в течение 1 недели симптомы не улучшаются.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших Ервой 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелый, угрожающий жизни или смертельный иммунно-опосредованный дерматит (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или сыпь, осложненная полнослойными кожными изъязвлениями, или некротические, буллезные или геморрагические проявления, степень от 3 до 5) наблюдался у 13 пациентов, получавших Ервой (2,5%). Один пациент (0,2%) умер в результате токсического эпидермального некролиза, а еще один пациент нуждался в госпитализации по поводу тяжелого дерматита. Было обследовано 63 пациента (12%) с умеренным (2-я степень) дерматитом.
Медиана времени до начала умеренного, тяжелого или угрожающего жизни иммунно-опосредованного дерматита составила 22 дня и колебалась до 4,0 месяца от начала Ервой.
Семь пациентов (54%) с тяжелым дерматитом получали высокие дозы кортикостероидов (средняя доза 60 мг преднизолона/сут или эквивалент) в течение 3,4 месяца с последующим снижением дозы кортикостероидов. Из этих 7 пациентов 6 имели полное разрешение, время до разрешения составляло до 3,6 месяца.
Из 63 пациентов с умеренным дерматитом 25 (40%) получали системные кортикостероиды (медиана 60 мг/сут преднизолона или его эквивалента) в течение 15 дней, 7 (11%) получали только топические кортикостероиды и 31 (49%) не получали системные или топические кортикостероиды. Сорок четыре пациента (70%) с умеренным дерматитом имели полное разрешение, 7 (11%) улучшились до легкой степени тяжести (1-я степень), а 12 (19%) не сообщили об улучшении.
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших Ервой 10 мг/кг в исследовании 2, иммунно-опосредованный дерматит 3-4 степени наблюдался у 19 пациентов (4%). Было обследовано 99 пациентов (21%) с умеренным (2-я степень) дерматитом. Медиана времени до начала заболевания при дерматите 3-4 степени составила 14 дней (диапазон от 5 дней до 11,3 месяца), а при дерматите 2 степени-11 дней (диапазон от 1 дня до 16,6 месяца).
Шестнадцать пациентов (84%) с дерматитом 3-4 степени получали лечение системными кортикостероидами в течение медианы 21 дня (в диапазоне до 49,2 месяца), что привело к полному разрешению дерматита в течение медианы 4,3 месяца (в диапазоне до 44,4 месяца). Из 3 пациентов (16%), не получавших системных или местных кортикостероидов, у 2 (11%) наблюдалось полное рассасывание, а у 1-улучшение до 1-й степени.
Из 99 пациентов с дерматитом 2 степени 67 (68%) получали системные кортикостероиды в течение медианы 2,6 месяца, 16 (16%) получали только местные кортикостероиды и 16 (16%) не получали системные или местные кортикостероиды. Семьдесят семь пациентов (78%) имели полное разрешение, 15 (15%) улучшились до легкой степени тяжести (1-я степень) и 7 (7%) не улучшились.
Иммунно-опосредованные невропатии
Иммунно-опосредованные невропатии, включая смертельные случаи, могут возникать при Ервой.
Следите за симптомами двигательной или сенсорной невропатии, такими как односторонняя или двусторонняя слабость, сенсорные изменения или парестезии. Навсегда прекратите прием препарата у пациентов с тяжелой невропатией (мешающей повседневной деятельности), такой как синдромы Гийена-Барре. Назначьте медицинское вмешательство по мере необходимости для лечения тяжелой невропатии. Рассмотрите возможность назначения системных кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента при тяжелых невропатиях. Воздержитесь от приема препарата у пациентов с умеренной невропатией (не мешающей повседневной деятельности).
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших Ервой 3 мг/кг в исследовании 1, был зарегистрирован 1 случай фатального синдрома Гийена-Барре и 1 случай тяжелой (3-й степени) периферической двигательной невропатии. В рамках программы клинического развития Ервой были зарегистрированы миастения гравис и дополнительные случаи синдрома Гийена-Барре.
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших Ервой 10 мг/кг в исследовании 2, иммуноопосредованная нейропатия 3-5 степени наблюдалась у 8 пациентов (2%), причем единственная летальность была обусловлена осложнениями синдрома Гийена - Барре. Умеренная иммунно-опосредованная невропатия 2 степени наблюдалась у 1 пациента (0,2%).
Время до начала заболевания у 9 пациентов с иммуноопосредованной нейропатией 2-5 степени варьировало от 1,4 до 27,4 месяцев. Все 8 пациентов с нейропатией 3-5 степени получали системные кортикостероиды (диапазон: от 3 дней до 38,3 месяцев), а 3 также получали такролимус. У четырех из 8 пациентов с иммуноопосредованной нейропатией 3-5-й степени наблюдалось полное разрешение, у 1-го-улучшение до 1-й степени, а у 3-го-нет. Единственный пациент с иммунно-опосредованной нейропатией 2-й степени испытал полное разрешение без применения кортикостероидов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Иммунно-опосредованные эндокринопатии, включая опасные для жизни случаи, могут возникать при Ервой.
Наблюдайте за пациентами на предмет клинических признаков и симптомов гипофизита, надпочечниковой недостаточности (включая надпочечниковый криз) и гипер-или гипотиреоза. Пациенты могут испытывать усталость, головную боль, изменения психического статуса, боль в животе, необычные привычки кишечника и гипотонию или неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие причины, такие как метастазы в мозг или основное заболевание. Если не была выявлена альтернативная этиология, признаки или симптомы эндокринопатий следует считать иммуноопосредованными.
Контролируйте клинические химические показатели, уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и функциональные тесты щитовидной железы в начале лечения, перед каждой дозой и по клиническим показаниям, основанным на симптомах. У ограниченного числа пациентов гипофизит был диагностирован с помощью визуализационных исследований путем увеличения гипофиза.
Воздержитесь от приема препарата у симптоматических пациентов и подумайте о направлении к эндокринологу. Назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента и начинают соответствующую заместительную гормональную терапию.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших Ервой 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелые или угрожающие жизни иммуноопосредованные эндокринопатии (требующие госпитализации, срочного медицинского вмешательства или вмешательства в повседневную жизнь, степень 3-4) наблюдались у 9 пациентов, получавших Ервой (1.8%). У всех 9 пациентов наблюдался гипопитуитаризм, а у некоторых-дополнительные сопутствующие эндокринопатии, такие как надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм и гипотиреоз. Шесть из 9 пациентов были госпитализированы с тяжелыми эндокринопатиями. Умеренная эндокринопатия (требующая гормональной замены или медицинского вмешательства, 2-я степень) наблюдалась у 12 пациентов (2.3%) и состоял из гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипопитуитаризма и по 1 случаю гипертиреоза и синдрома Кушинга. Медиана времени до начала умеренной и тяжелой иммуноопосредованной эндокринопатии составила 2 года.5 месяцев и достигали 4.через 4 месяца после начала Ервой
Из 21 пациента с умеренной или угрожающей жизни эндокринопатией 17 пациентам требовалась длительная заместительная гормональная терапия, включающая, чаще всего, гормоны надпочечников (П=10) и гормоны щитовидной железы (П=13).
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших Ервой 10 мг/кг в исследовании 2, иммуноопосредованные эндокринопатии 3-4 степени встречались у 39 пациентов (8%), а иммуноопосредованные эндокринопатии 2 степени-у 93 пациентов (20%). Из 39 пациентов с иммуноопосредованными эндокринопатиями 3-4 степени 35 пациентов имели гипопитуитаризм (связанный с одной или несколькими вторичными эндокринопатиями, т. е.г., надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм и гипотиреоз), у 3 пациентов был гипертиреоз, а у 1-первичный гипотиреоз. Медиана времени до начала иммуноопосредованной эндокринопатии 3-4 степени составила 2 года.2 месяца (диапазон: от 2 дней до 8 месяцев). Двадцать семь из 39 пациентов (69%) были госпитализированы по поводу иммуноопосредованных эндокринопатий, и у 4 пациентов (10%) было зарегистрировано разрешение
Из 93 пациентов с иммуноопосредованной эндокринопатией 2 степени у 74 был первичный гипопитуитаризм (связанный с одной или несколькими вторичными эндокринопатиями, например, недостаточностью надпочечников, гипогонадизмом и гипотиреозом), у 9 был первичный гипотиреоз, у 3 был гипертиреоз, у 3 был тиреоидит с гипо-или гипертиреозом, у 2 был гипогонадизм, у 1 был как гипертиреоз, так и гипопитуитаризм, и у 1 субъекта развилась офтальмопатия Грейвса. Медиана времени до начала иммуноопосредованной эндокринопатии 2-й степени составила 2,1 месяца (диапазон: от 9 дней до 19,3 месяца), и 20% пациентов, как сообщалось, имели разрешение.
Сто двадцать четыре пациента получали системные кортикостероиды в качестве иммуносупрессии и/или гормональной замены надпочечников при иммуноопосредованной эндокринопатии 2-4 степени. Из них 42 (34%) смогли прекратить прием кортикостероидов. Семьдесят три пациента получали гормоны щитовидной железы для лечения иммуноопосредованного гипотиреоза 2-4 степени. Из них 14 пациентов (19%) смогли прекратить заместительную терапию щитовидной железы.
Другие Иммунно-Опосредованные Побочные Реакции, Включая Окуларманифестации
Навсегда прекратите прием препарата Ервой при клинически значимых или тяжелых иммунно-опосредованных побочных реакциях. Назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента при тяжелых иммуноопосредованных побочных реакциях.
Назначают кортикостероидные глазные капли пациентам, у которых развиваются увеит, ирит или эписклерит. Навсегда прекратите лечение Ервой при иммунно-опосредованном глазном заболевании, которое не реагирует на местную иммуносупрессивную терапию. Если увеит возникает в сочетании с другими иммунно-опосредованными побочными реакциями, рассмотрите синдром Фогта-Коянаги-Харадалике, который наблюдался у пациентов, получающих Ервой и может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения.
Метастатическая меланома
В исследовании 1 следующие клинически значимые иммунно-опосредованные побочные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших лечение Ервой: нефрит, пневмонит, менингит, перикардит, увеит, ирит и гемолитическая анемия.
Адъювантное Лечение Меланомы
В исследовании 2 следующие клинически значимые иммунно-опосредованные побочные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших лечение Ервой, если не указано иное: эозинофилия (2,1%), панкреатит (1,3%), менингит, пневмонит, саркоидоз, перикардит, увеит и фатальный миокардит.
Другой Клинический Опыт
В 21 исследовании с применением Ервой в дозах от 0,1 до 20 мг/кг (п=2478) также сообщалось о следующих вероятных иммуноопосредованных побочных реакциях с частотой менее 1%: ангиопатия, височный артериит, васкулит, ревматическая полимиалгия, конъюнктивит, блефарит, эписклерит, склерит, ирит, лейкоцитокластический васкулит, мультиформная эритема, псориаз, артрит, аутоиммунный тиреоидит, нейросенсорная гипоакузия и другие.аутоиммунная невропатия центральная (энцефалит), миозит, полимиозит, миозит глазной, гемолитическая анемия и нефрит.
Эмбриона и плода токсичности
Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, Ервой может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus при при от начала органогенеза до родов приводило к более высокой частоте абортов, мертворождений, преждевременных родов (с соответствующим более низким весом при рождении) и более высокой частоте младенческой смертности в зависимости от дозы. Эффекты ипилимумаба, вероятно, будут более значительными во втором и третьем триместрах беременности. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения Ервой-содержащим режимом и в течение 3 месяцев после последней дозы Ервой
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, в одобренную управление (Руководство по лекарственным препаратам).
Иммунно-Опосредованные Побочные Реакции
Информируйте пациентов о потенциальном риске иммунно-опосредованных побочных реакций.
Эмбриона И Плода Токсичности
Посоветуйте пациенткам, что Ервой может нанести вред плоду. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Ервой и в течение 3 месяцев после последней дозы. Посоветуйте пациенткам обратиться к своему лечащему врачу с известной или подозреваемой беременностью. Посоветуйте женщинам, которые, возможно, подвергались воздействию Ервой во время беременности, связаться с Бристол-Майерс Сквибб по телефону 1-800-721-5072.
Сообщите пациентам, что существует Исследование по наблюдению за безопасностью беременности, которое отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию Ервой во время беременности, и они могут быть записаны по телефону 1-844-593-7869.
Период лактации
Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения препаратом Ервой и в течение 3 месяцев после последней дозы.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Канцерогенный потенциал ипилимумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных, а генотоксический потенциал ипилимумаба не оценивался.
Исследования фертильности с ипилимумабом не проводились.
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Резюме рисков
Основываясь на данных исследований на животных и механизме его действия, Ервой может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus при при от начала органогенеза до родов приводило к более высокой частоте абортов, мертворождений, преждевременных родов (с соответствующим более низким весом при рождении) и более высокой частоте младенческой смертности в зависимости от дозы (см. ДанныеЭффекты ипилимумаба, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности. Известно, что человеческий IgG1 пересекает плацентарный барьер, а ипилимумаб является IgG1, поэтому ипилимумаб потенциально может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Нет достаточных данных о человеческом воздействии на беременных женщин. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.
Было проведено Исследование по надзору за безопасностью беременности с целью сбора информации о беременности у женщин, получивших Ервой. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов или направлять их непосредственно по телефону 1-844-593-7869.
Данные
Данные о животных
В комбинированном исследовании эмбрионально-фетального и пери-постнатального развития беременные обезьяны-циномолги получали ипилимумаб каждые 3 недели от начала органогенеза в первом триместре до родов. В течение первых двух триместров беременности побочных эффектов, связанных с лечением, на репродуктивную функцию выявлено не было. Начиная с третьего триместра, введение ипилимумаба в дозах, приводящих к облучению примерно 2.от 6 до 7.2-кратное воздействие на человека в дозе 3 мг/кг приводило к дозозависимому увеличению числа абортов, мертворождений, преждевременных родов (с соответствующим снижением массы тела при рождении) и увеличению частоты детской смертности. Кроме того, были выявлены аномалии развития в мочеполовой системе 2 детенышей обезьян, подвергшихся воздействию в утробе матери до 30 мг/кг ипилимумаба (в 7,2 раза больше значений значений AUC у человека при дозе 3 мг/кг). У одной самки детеныша обезьяны был односторонний почечный агенезис левой почки и мочеточника, а у 1 самца детеныша обезьяны была неперфорированная уретра с сопутствующей обструкцией мочевыводящих путей и подкожным отеком мошонки.
Генетически модифицированные мыши, гетерозиготные по CTLA-4 (CTLA-4/ -), мишени для ипилимумаба, оказались здоровыми и родили здоровое CTLA-4 / - гетерозиготное потомство. В паре CTLA-4 / - гетерозиготных мышей и получили потомство с дефицитом в CTLA - 4 (гомозиготных отрицательные, CTLA-4−/−). CTLA-4−/− отрицательное Гомозиготное потомство оказалось здоровым при рождении, проявило признаки полиорганной лимфопролиферативной болезни к 2-недельному возрасту, и все они умерли к 3-4-недельному возрасту с массивной лимфопролиферацией и разрушением полиорганной ткани.
Период лактации
Резюме рисков
Неизвестно, присутствует ли Ервой в человеческом молоке. У обезьян ипилимумаб присутствовал в молоке (см. Данные). Нет данных для оценки влияния Ервой на производство молока. Посоветуйте женщинам прекратить кормление грудью во время лечения препаратом Ервой и в течение 3 месяцев после приема окончательной дозы.
Данные
У обезьян, получавших лечение в дозах, приводящих к облучению в 2,6 и 7,2 раза выше, чем у людей в дозе 3 мг/кг, ипилимумаб присутствовал в молоке в концентрациях 0,1 мкг/мл и 0,4 мкг/мл, что составляет отношение до 0,3% от стационарной концентрации препарата в сыворотке крови.
Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала
Контрацепция
Основываясь на своем механизме действия, Ервой может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Ервой и в течение 3 месяцев после последней дозы Ервой.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность Ервой были установлены у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше. Применение Ервой в этой возрастной группе подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований Ервой у взрослых и популяционными фармакокинетическими данными, демонстрирующими, что воздействие в дозе 3 мг/кг в педиатрической и взрослой популяциях сопоставимо. Кроме того, биология опухоли и течение прогрессирующей меланомы достаточно схожи у взрослых и педиатрических пациентов 12 лет и старше, чтобы позволить экстраполировать данные от взрослых к педиатрическим пациентам.
Безопасность и эффективность для педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлены.
Ервой был оценен в общей сложности у 45 педиатрических пациентов в двух клинических испытаниях. В исследовании по определению дозы были обследованы 33 педиатрических пациента с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Средний возраст составил 13 лет (диапазон от 2 до 21 года), а 20 пациентов были старше 12 лет. Ервой вводили в дозах 1, 3, 5 и 10 мг/ кг внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз, а затем каждые 12 недель после этого до прогрессирования или прекращения лечения.
Ервой также был оценен в открытом одноруком исследовании у 12 педиатрических пациентов в возрасте ≥ 12 лет (диапазон от 12 до 16 лет) с ранее пролеченной или нелеченной нерезектабельной злокачественной меланомой 3 или 4 стадии. Пациенты получали Ервой 3 мг / кг (4 пациента) или 10 мг/ кг (8 пациентов) внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз.
Из 17 пациентов в возрасте ≥12 лет с меланомой, получавших Ервой в обоих исследованиях, у двух пациентов наблюдались объективные ответы, включая один частичный ответ, который сохранялся в течение 16 месяцев. У пациентов с немеланомными солидными опухолями ответа не было.
Общий профиль безопасности Ервой у детей и подростков соответствовал профилю безопасности у взрослых.
Педиатрическая фармакокинетика (ПК)
Основываясь на популяционном анализе ПК с использованием имеющихся объединенных данных от 565 пациентов из 4 исследований фазы 2 для взрослых (П=521) и 2 педиатрических исследований (П=44), нормализованный по массе тела клиренс ипилимумаба сопоставим между взрослыми и педиатрическими пациентами. У педиатрических пациентов с режимом дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели модель моделировала среднее геометрическое (КВ%) стационарное значение пика и минимума концентрации ипилимумаба в сыворотке крови, равное 65.8 (17.6%) и 20.7 (33.1%) мкг/мЛ (для детей от 2 до 6 лет), 70.1 (19.6%) и 19.6 (42.9%) мкг/мл (для детей от 6 до < 12 лет) и 73.3 (20.6%) и 17.8 (50.8%) мкг/мл (для 12 лет и старше), которые сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов
Гериатрические Использования
Из 511 пациентов, получавших Ервой в исследовании 1, 28% были старше 65 лет. Не было отмечено общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (65 лет и старше) и более молодыми пациентами (менее 65 лет).
Исследование 2 не включало достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых пациентов.
Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин [TB] > 1,0-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы [ULN] или АСТ > ULN). Ервой не изучался у пациентов с умеренной (ТБ >1,5-3,0 раза УЛЬН и любой АСТ) или тяжелой (ТБ >3 раза УЛЬН и любой АСТ) печеночной недостаточностью.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
ЙЕРВОЙ может привести к тяжелым и фатальным иммунно-опосредованным реакциям.
Иммуноопосредованный Энтероколит
Иммунно-опосредованный энтероколит, в том числе со смертельным исходом, может возникать у ЕРВОЯ.
Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов энтероколита (таких как диарея, боль в животе, слизь или кровь в стуле, с лихорадкой или без нее) и перфорации кишечника (таких как перитонеальные признаки и кишечная непроходимость). У симптоматических пациентов исключите инфекционную этиологию и рассмотрите возможность эндоскопического обследования на наличие стойких или тяжелых симптомов.
Постоянно прекращают прием ЙЕРВОЯ у пациентов с тяжелым энтероколитом и назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента. После улучшения до 1-й степени или менее, инициируйте конусность кортикостероидов и продолжайте конусность в течение по крайней мере 1 месяца. В клинических испытаниях быстрое сужение кортикостероидов приводило к рецидиву или ухудшению симптомов энтероколита у некоторых пациентов. Рассмотрите возможность добавления анти-ФНО или других иммунодепрессантов для лечения иммуноопосредованного энтероколита, не реагирующего на системные кортикостероиды в течение 3-5 дней или рецидивирующего после улучшения симптомов
При умеренном энтероколите отменяют дозировку ЙЕРВОЯ, назначают антидиарейное лечение и, если оно сохраняется более 1 недели, назначают системные кортикостероиды в дозе 0,5 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелый, угрожающий жизни или смертельный (диарея на 7 и более стулов выше исходного уровня, лихорадка, кишечная непроходимость, перитонеальные признаки, степень от 3 до 5) иммуноопосредованный энтероколит наблюдался у 34 пациентов, получавших ЙЕРВОЙ (7%), и умеренный (диарея на 6 стулов выше исходного уровня, боль в животе, слизь или кровь в стуле, степень 2) энтероколит наблюдался у 28 пациентов, получавших ЙЕРВОЙ (5%). У всех пациентов, получавших лечение ЕРВОЕМ-я группа (N=511), у 5 пациентов (1%) развилась перфорация кишечника, 4 пациента (0,8%) умерли в результате осложнений, а 26 пациентов (5%) были госпитализированы по поводу тяжелого энтероколита
Медиана времени до начала энтероколита 3-5-й степени составила 1,7 месяца (диапазон от 11 дней до 3,1 месяца), а для энтероколита 2-й степени-1,4 месяца (диапазон от 2 дней до 4,3 месяца).
Двадцать девять пациентов (85%) с энтероколитом от 3 до 5 степени получали лечение высокими дозами (≥40 мг эквивалента преднизолона в сутки) кортикостероидов, со средней дозой преднизолона 80 мг/сут или эквивалента, средняя продолжительность лечения составила 16 дней (в диапазоне до 3 дней).2 месяца) с последующим сужением кортикостероидов. Из 28 пациентов с умеренным энтероколитом 46% не получали системного лечения кортикостероидами, 29% получали <40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки в течение медианы 1 года.2 месяца, и 25% лечились высокими дозами кортикостероидов в течение средней продолжительности 10 дней до конусности кортикостероидов. Инфликсимаб был назначен 5 (8%) из 62 пациентов с умеренным, тяжелым или угрожающим жизни иммунно-опосредованным энтероколитом после неадекватного ответа на кортикостероиды
Из 34 пациентов с энтероколитом 3-5 степени 74% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до степени тяжести 2 степени и 24% не улучшились. Среди 28 пациентов с энтероколитом 2-й степени у 79% наблюдалось полное разрешение, у 11% - улучшение и у 11% - отсутствие улучшения.
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ в дозе 10 мг/кг во 2-м исследовании, иммуноопосредованный энтероколит 3-5-й степени развился у 76 пациентов (16%), а энтероколит 2-й степени-у 68 пациентов (14%). У семи пациентов (1,5%) развилась перфорация кишечника, а 3 пациента (0,6%) умерли в результате осложнений.
Медиана времени до начала энтероколита 3-4-й степени составила 1,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 33,1 месяца), а для энтероколита 2-й степени-1,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 20,6 месяца).
Семьдесят один пациент (95%) с энтероколитом 3-4 степени был пролечен системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 4,7 месяца (от 52,3 месяца).
Из 68 пациентов с умеренным энтероколитом 51 пациент (75%) получал системные кортикостероиды со средней продолжительностью лечения 3,5 месяца (от 52,2 месяца). Некортикостероидная иммуносупрессия, состоящая почти исключительно из инфликсимаба, была использована для лечения 36% пациентов с энтероколитом 3-4 степени и 15% пациентов с событием 2 степени.
Из 75 пациентов с иммуноопосредованным энтероколитом 3-4 степени 86% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до 1 степени и 11% не улучшились. Среди 68 пациентов с энтероколитом 2-й степени 94% испытали полное разрешение, 3% испытали улучшение до 1-й степени и 3% не улучшились.
Иммунно-опосредованный гепатит
Иммунно-опосредованный гепатит, в том числе со смертельным исходом, может возникать у ЕРВОЯ.
Контролируйте функциональные тесты печени (уровень печеночных трансаминаз и билирубина) и оценивайте пациентов на наличие признаков и симптомов гепатотоксичности перед каждой дозой ЙЕРВОЯ. У пациентов с гепатотоксичностью исключают инфекционные или злокачественные причины и увеличивают частоту мониторинга функции печени до разрешения.
У пациентов с гепатотоксичностью от 3 до 4 степени постоянно прекращают прием ЙЕРВОЯ и назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента. Когда функциональные тесты печени показывают устойчивое улучшение или возвращение к исходному уровню, инициируйте сужение кортикостероидов и продолжайте сужение в течение 1 месяца. В рамках программы клинического развития ЕРВОЙ лечение микофенолатом проводилось пациентам с персистирующим тяжелым гепатитом, несмотря на высокие дозы кортикостероидов. Удерживают ЙЕРВОЙ у больных с гепатотоксичностью 2 степени.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелая, угрожающая жизни или смертельная гепатотоксичность (повышение АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или повышение общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, степень от 3 до 5) наблюдалась у 8 пациентов, получавших ЙЕРВОЙ (2%), с летальной печеночной недостаточностью у 0 пациентов.2% и госпитализация в 0.4% от ЕРВОЙ пациентов. Еще 13 пациентов (2.5%) испытывали умеренную гепатотоксичность, проявляющуюся нарушениями функции печени (повышение АСТ или АЛТ более чем на 2.5 раз но не более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормального или общего повышения билирубина более чем на 1.в 5 раз, но не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, 2 класс). Основная патология была установлена не у всех пациентов, но в некоторых случаях включала иммуноопосредованный гепатит. Было недостаточно пациентов с доказанным биопсией гепатитом, чтобы охарактеризовать клиническое течение этого события
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ в дозе 10 мг/кг в исследовании 2, иммуноопосредованный гепатит 3-4 степени развился у 51 пациента (11%), а умеренный иммуноопосредованный гепатит 2 степени развился у 22 пациентов (5%). Биопсия печени, проведенная у 6 пациентов с гепатитом 3-4 степени, показала наличие токсического или аутоиммунного гепатита. Медиана времени до начала заболевания гепатитом 3-4 степени составила 2 года.0 месяцев (диапазон: от 1 дня до 4.2 месяца), а для гепатита 2 степени-1.4 месяца (диапазон: от 13 дней до 6.5 месяцев). Из 51 пациента с иммуноопосредованным гепатитом 3-4 степени 94% испытали полное разрешение, 4% испытали улучшение до 1 степени и 2% не улучшились. Из 22 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом 2-й степени у 91% наблюдалось полное разрешение заболевания и у 9% оно не улучшилось
Сорок шесть пациентов (90%) с гепатитом 3-4 степени были пролечены системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 4,4 месяца (в диапазоне от 56,1 месяца). Шестнадцать пациентов (73%) с умеренным гепатитом получали лечение системными кортикостероидами. Средняя продолжительность лечения составила 2,6 месяца (в диапазоне от 41,4 месяца).
Одновременное Применение С Вемурафенибом
В исследовании по определению дозы повышение уровня трансаминаз 3 степени с сопутствующим повышением общего билирубина или без него наблюдалось у 6 из 10 пациентов, получавших одновременно ЙЕРВОЙ (3 мг/кг) и вемурафениб (960 мг БИД или 720 мг БИД).
Иммунно-опосредованный дерматит
Иммунно-опосредованный дерматит, в том числе со смертельным исходом, может возникать у ЕРВОЯ.
Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов дерматита, таких как сыпь и зуд. Если не была выявлена альтернативная этиология, признаки или симптомы дерматита следует рассматривать как иммунно-опосредованные.
Навсегда прекратите прием ЙЕРВОЯ у пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или сыпью, осложненной полнослойными кожными изъязвлениями, или некротическими, буллезными или геморрагическими проявлениями. Назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента. При контролируемом дерматите сужение кортикостероидов должно происходить в течение не менее 1 месяца. Воздержитесь от приема ЙЕРВОЯ у пациентов с умеренными и тяжелыми признаками и симптомами.
При легких и умеренных дерматитах, таких как локализованная сыпь и зуд, лечат симптоматически. Назначают местные или системные кортикостероиды, если в течение 1 недели симптомы не улучшаются.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелый, угрожающий жизни или смертельный иммунно-опосредованный дерматит (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или сыпь, осложненная полнослойными кожными изъязвлениями, или некротические, буллезные или геморрагические проявления, степень от 3 до 5) наблюдался у 13 пациентов, получавших ЙЕРВОЙ (2,5%). Один пациент (0,2%) умер в результате токсического эпидермального некролиза, а еще один пациент нуждался в госпитализации по поводу тяжелого дерматита. Было обследовано 63 пациента (12%) с умеренным (2-я степень) дерматитом.
Медиана времени до начала умеренного, тяжелого или угрожающего жизни иммунно-опосредованного дерматита составила 22 дня и колебалась до 4,0 месяца с момента начала лечения ЕРВОЕМ.
Семь пациентов с тяжелым дерматитом, получавших лечение ЕРВОЕМ (54%), получали высокие дозы кортикостероидов (средняя доза 60 мг преднизолона/сут или эквивалент) в течение 3,4 месяца с последующим снижением дозы кортикостероидов. Из этих 7 пациентов 6 имели полное разрешение, время до разрешения составляло до 3,6 месяца.
Из 63 пациентов с умеренным дерматитом 25 (40%) получали системные кортикостероиды (медиана 60 мг/сут преднизолона или его эквивалента) в течение 15 дней, 7 (11%) получали только топические кортикостероиды и 31 (49%) не получали системные или топические кортикостероиды. Сорок четыре пациента (70%) с умеренным дерматитом имели полное разрешение, 7 (11%) улучшились до легкой степени тяжести (1-я степень), а 12 (19%) не сообщили об улучшении.
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ в дозе 10 мг/кг во 2-м исследовании, иммуноопосредованный дерматит 3-4 степени развился у 19 пациентов (4%). Было обследовано 99 пациентов (21%) с умеренным (2-я степень) дерматитом. Медиана времени до начала заболевания при дерматите 3-4 степени составила 14 дней (диапазон от 5 дней до 11,3 месяца), а при дерматите 2 степени-11 дней (диапазон от 1 дня до 16,6 месяца).
Шестнадцать пациентов (84%) с дерматитом 3-4 степени получали лечение системными кортикостероидами в течение медианы 21 дня (в диапазоне до 49,2 месяца), что привело к полному разрешению дерматита в течение медианы 4,3 месяца (в диапазоне до 44,4 месяца). Из 3 пациентов (16%), не получавших системных или местных кортикостероидов, у 2 (11%) наблюдалось полное рассасывание, а у 1-улучшение до 1-й степени.
Из 99 пациентов с дерматитом 2 степени 67 (68%) получали системные кортикостероиды в течение медианы 2,6 месяца, 16 (16%) получали только местные кортикостероиды и 16 (16%) не получали системные или местные кортикостероиды. Семьдесят семь пациентов (78%) имели полное разрешение, 15 (15%) улучшились до легкой степени тяжести (1-я степень) и 7 (7%) не улучшились.
Иммунно-опосредованные невропатии
Иммунно-опосредованные невропатии, в том числе со смертельным исходом, могут возникать у ЕРВОЯ.
Следите за симптомами двигательной или сенсорной невропатии, такими как односторонняя или двусторонняя слабость, сенсорные изменения или парестезии. Постоянно прекращайте прием ЙЕРВОЯ у пациентов с тяжелой невропатией (мешающей повседневной деятельности), такой как синдромы Гийена-Барре. Назначьте медицинское вмешательство по мере необходимости для лечения тяжелой невропатии. Рассмотрите возможность назначения системных кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента при тяжелых невропатиях. Воздержитесь от приема ЙЕРВОЯ у пациентов с умеренной невропатией (не мешающей повседневной деятельности).
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 3 мг/кг в 1-м исследовании, был зарегистрирован 1 случай фатального синдрома Гийена-Барре и 1 случай тяжелой (3-й степени) периферической двигательной невропатии. В рамках программы клинического развития ЕРВОЙ были зарегистрированы миастения гравис и дополнительные случаи синдрома Гийена-Барре.
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ в дозе 10 мг/кг во 2-м исследовании, иммуноопосредованная нейропатия 3-й-5-й степени наблюдалась у 8 пациентов (2%), причем единственный летальный исход был обусловлен осложнениями синдрома Гийена-Барре. Умеренная иммунно-опосредованная невропатия 2 степени наблюдалась у 1 пациента (0,2%).
Время до начала заболевания у 9 пациентов с иммуноопосредованной нейропатией 2-5 степени варьировало от 1,4 до 27,4 месяцев. Все 8 пациентов с нейропатией 3-5 степени получали системные кортикостероиды (диапазон: от 3 дней до 38,3 месяцев), а 3 также получали такролимус. У четырех из 8 пациентов с иммуноопосредованной нейропатией 3-5-й степени наблюдалось полное разрешение, у 1-го-улучшение до 1-й степени, а у 3-го-нет. Единственный пациент с иммунно-опосредованной нейропатией 2-й степени испытал полное разрешение без применения кортикостероидов.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Иммунно-опосредованные эндокринопатии, в том числе опасные для жизни, могут возникать у ЕРВОЯ.
Наблюдайте за пациентами на предмет клинических признаков и симптомов гипофизита, надпочечниковой недостаточности (включая надпочечниковый криз) и гипер-или гипотиреоза. Пациенты могут испытывать усталость, головную боль, изменения психического статуса, боль в животе, необычные привычки кишечника и гипотонию или неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие причины, такие как метастазы в мозг или основное заболевание. Если не была выявлена альтернативная этиология, признаки или симптомы эндокринопатий следует считать иммуноопосредованными.
Контролируйте клинические химические показатели, уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и функциональные тесты щитовидной железы в начале лечения, перед каждой дозой и по клиническим показаниям, основанным на симптомах. У ограниченного числа пациентов гипофизит был диагностирован с помощью визуализационных исследований путем увеличения гипофиза.
Удержать YERVOY дозирования в симптоматических пациентов и рассматривать направление к эндокринологу. Назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента и начинают соответствующую заместительную гормональную терапию.
Метастатическая меланома
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ в дозе 3 мг/кг в исследовании 1, тяжелые или угрожающие жизни иммуноопосредованные эндокринопатии (требующие госпитализации, срочного медицинского вмешательства или вмешательства в повседневную жизнь, степень 3-4) наблюдались у 9 пациентов, получавших ЙЕРВОЙ (1.8%). У всех 9 пациентов наблюдался гипопитуитаризм, а у некоторых-дополнительные сопутствующие эндокринопатии, такие как надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм и гипотиреоз. Шесть из 9 пациентов были госпитализированы с тяжелыми эндокринопатиями. Умеренная эндокринопатия (требующая гормональной замены или медицинского вмешательства, 2-я степень) наблюдалась у 12 пациентов (2.3%) и состоял из гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипопитуитаризма и по 1 случаю гипертиреоза и синдрома Кушинга. Медиана времени до начала умеренной и тяжелой иммуноопосредованной эндокринопатии составила 2 года.5 месяцев и достигали 4.Через 4 месяца после начала ЙЕРВОЙ
Из 21 пациента с умеренной или угрожающей жизни эндокринопатией 17 пациентам требовалась длительная заместительная гормональная терапия, включающая, чаще всего, гормоны надпочечников (П=10) и гормоны щитовидной железы (П=13).
Адъювантное Лечение Меланомы
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 10 мг/кг в исследовании 2, иммуноопосредованные эндокринопатии 3-4 степени встречались у 39 пациентов (8%), а иммуноопосредованные эндокринопатии 2 степени-у 93 пациентов (20%). Из 39 пациентов с иммуноопосредованными эндокринопатиями 3-4 степени 35 пациентов имели гипопитуитаризм (связанный с одной или несколькими вторичными эндокринопатиями, т. е.г., надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм и гипотиреоз), у 3 пациентов был гипертиреоз, а у 1-первичный гипотиреоз. Медиана времени до начала иммуноопосредованной эндокринопатии 3-4 степени составила 2 года.2 месяца (диапазон: от 2 дней до 8 месяцев). Двадцать семь из 39 пациентов (69%) были госпитализированы по поводу иммуноопосредованных эндокринопатий, и у 4 пациентов (10%) было зарегистрировано разрешение
Из 93 пациентов с иммуноопосредованной эндокринопатией 2 степени у 74 был первичный гипопитуитаризм (связанный с одной или несколькими вторичными эндокринопатиями, например, недостаточностью надпочечников, гипогонадизмом и гипотиреозом), у 9 был первичный гипотиреоз, у 3 был гипертиреоз, у 3 был тиреоидит с гипо-или гипертиреозом, у 2 был гипогонадизм, у 1 был как гипертиреоз, так и гипопитуитаризм, и у 1 субъекта развилась офтальмопатия Грейвса. Медиана времени до начала иммуноопосредованной эндокринопатии 2-й степени составила 2,1 месяца (диапазон: от 9 дней до 19,3 месяца), и 20% пациентов, как сообщалось, имели разрешение.
Сто двадцать четыре пациента получали системные кортикостероиды в качестве иммуносупрессии и/или гормональной замены надпочечников при иммуноопосредованной эндокринопатии 2-4 степени. Из них 42 (34%) смогли прекратить прием кортикостероидов. Семьдесят три пациента получали гормоны щитовидной железы для лечения иммуноопосредованного гипотиреоза 2-4 степени. Из них 14 пациентов (19%) смогли прекратить заместительную терапию щитовидной железы.
Другие Иммунно-Опосредованные Побочные Реакции, Включая Окуларманифестации
Постоянно прекращайте прием ЙЕРВОЯ при клинически значимых или тяжелых иммуноопосредованных побочных реакциях. Назначают системные кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента при тяжелых иммуноопосредованных побочных реакциях.
Назначают кортикостероидные глазные капли пациентам, у которых развиваются увеит, ирит или эписклерит. Навсегда прекратите прием ЙЕРВОЯ при иммуноопосредованном заболевании глаз, которое не реагирует на местную иммуносупрессивную терапию. Если увеит возникает в сочетании с другими иммунно-опосредованными побочными реакциями, рассмотрите синдром Фогта-Коянаги-Харадалике, который наблюдался у пациентов, получавших ЙЕРВОЙ, и может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения.
Метастатическая меланома
В исследовании 1 менее чем у 1% пациентов, получавших лечение препаратом "ЭРВОЙ", наблюдались следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции: нефрит, пневмонит, менингит, перикардит, увеит, ирит и гемолитическая анемия.
Адъювантное Лечение Меланомы
В исследовании 2 следующие клинически значимые иммунно-опосредованные побочные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших лечение ЕРВОЕМ, если не было указано иное: эозинофилия (2,1%), панкреатит (1,3%), менингит, пневмонит, саркоидоз, перикардит, увеит и фатальный миокардит.
Другой Клинический Опыт
В 21 исследовании, включавшем ЙЕРВОЯ применение в дозах от 0,1 до 20 мг/кг (п=2478), также были зарегистрированы следующие вероятные иммуноопосредованные побочные реакции с частотой менее 1%: ангиопатия, височный артериит, васкулит, ревматическая полимиалгия, конъюнктивит, блефарит, эписклерит, склерит, ирит, лейкоцитокластический васкулит, мультиформная эритема, псориаз, артрит, аутоиммунный тиреоидит, нейросенсорная гипоакузия., аутоиммунная невропатия центральная (энцефалит), миозит, полимиозит, миозит глазной, гемолитическая анемия и нефрит.
Эмбриона и плода токсичности
Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, ЙЕРВОЙ может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus при при от начала органогенеза до родов приводило к более высокой частоте абортов, мертворождений, преждевременных родов (с соответствующим более низким весом при рождении) и более высокой частоте младенческой смертности в зависимости от дозы. Эффекты ипилимумаба, вероятно, будут более значительными во втором и третьем триместрах беременности. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом, содержащим ЙЕРВОЙ, и в течение 3 месяцев после последней дозы ЙЕРВОЯ
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, в одобренную управление (Руководство по лекарственным препаратам).
Иммунно-Опосредованные Побочные Реакции
Информируйте пациентов о потенциальном риске иммунно-опосредованных побочных реакций.
Эмбриона И Плода Токсичности
Посоветуйте пациенткам, что ЙЕРВОЙ может причинить вред плоду. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ЕРВОЕМ и в течение 3 месяцев после последней дозы. Посоветуйте пациенткам обратиться к своему лечащему врачу с известной или подозреваемой беременностью. Консультировать женщин, которые, возможно, были подвержены во время беременности YERVOY, чтобы связаться Бристол-Майерс Сквибб на 1-800-721-5072.
Сообщите пациенткам, что существует Исследование по наблюдению за безопасностью беременности, которое отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию ЙЕРВОЯ во время беременности, и они могут быть записаны по телефону 1-844-593-7869.
Период лактации
Советую женщинам не кормить грудью во время лечения ЕРВОЕМ и в течение 3 месяцев после последней дозы.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Канцерогенный потенциал ипилимумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных, а генотоксический потенциал ипилимумаба не оценивался.
Исследования фертильности с ипилимумабом не проводились.
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Резюме рисков
Основываясь на данных исследований на животных и механизме его действия, ЙЕРВОЙ может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ипилимумаба обезьянам cynomolgus при при от начала органогенеза до родов приводило к более высокой частоте абортов, мертворождений, преждевременных родов (с соответствующим более низким весом при рождении) и более высокой частоте младенческой смертности в зависимости от дозы (см. ДанныеЭффекты ипилимумаба, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности. Известно, что человеческий IgG1 пересекает плацентарный барьер, а ипилимумаб является IgG1, поэтому ипилимумаб потенциально может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Нет достаточных человеческих данных о воздействии ЙЕРВОЯ на беременных женщин. Проконсультируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.
Было проведено исследование по надзору за безопасностью беременности с целью сбора информации о беременности у женщин, получавших ЙЕРВОЙ. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов или направлять их непосредственно по телефону 1-844-593-7869.
Данные
Данные о животных
В комбинированном исследовании эмбрионально-фетального и пери-постнатального развития беременные обезьяны-циномолги получали ипилимумаб каждые 3 недели от начала органогенеза в первом триместре до родов. В течение первых двух триместров беременности побочных эффектов, связанных с лечением, на репродуктивную функцию выявлено не было. Начиная с третьего триместра, введение ипилимумаба в дозах, приводящих к облучению примерно 2.от 6 до 7.2-кратное воздействие на человека в дозе 3 мг/кг приводило к дозозависимому увеличению числа абортов, мертворождений, преждевременных родов (с соответствующим снижением массы тела при рождении) и увеличению частоты детской смертности. Кроме того, были выявлены аномалии развития в мочеполовой системе 2 детенышей обезьян, подвергшихся воздействию в утробе матери до 30 мг/кг ипилимумаба (в 7,2 раза больше значений значений AUC у человека при дозе 3 мг/кг). У одной самки детеныша обезьяны был односторонний почечный агенезис левой почки и мочеточника, а у 1 самца детеныша обезьяны была неперфорированная уретра с сопутствующей обструкцией мочевыводящих путей и подкожным отеком мошонки.
Генетически модифицированные мыши, гетерозиготные по CTLA-4 (CTLA-4/ -), мишени для ипилимумаба, оказались здоровыми и родили здоровое CTLA-4 / - гетерозиготное потомство. В паре CTLA-4 / - гетерозиготных мышей и получили потомство с дефицитом в CTLA - 4 (гомозиготных отрицательные, CTLA-4−/−). CTLA-4−/− отрицательное Гомозиготное потомство оказалось здоровым при рождении, проявило признаки полиорганной лимфопролиферативной болезни к 2-недельному возрасту, и все они умерли к 3-4-недельному возрасту с массивной лимфопролиферацией и разрушением полиорганной ткани.
Период лактации
Резюме рисков
Неизвестно, присутствует ли ЙЕРВОЙ в человеческом молоке. У обезьян ипилимумаб присутствовал в молоке (см. Данные). Нет данных для оценки влияния ЕРВОЯ на производство молока. Посоветуйте женщинам прекратить кормление грудью во время лечения ЕРВОЕМ и в течение 3 месяцев после приема окончательной дозы.
Данные
У обезьян, получавших лечение в дозах, приводящих к облучению в 2,6 и 7,2 раза выше, чем у людей в дозе 3 мг/кг, ипилимумаб присутствовал в молоке в концентрациях 0,1 мкг/мл и 0,4 мкг/мл, что составляет отношение до 0,3% от стационарной концентрации препарата в сыворотке крови.
Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала
Контрацепция
Основываясь на своем механизме действия, ЙЕРВОЙ может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения ЕРВОЕМ и в течение 3 месяцев после последней дозы ЕРВОЯ.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность ЙЕРВОЯ были установлены у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше. Применение ЙЕРВОЯ в этой возрастной группе подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований ЙЕРВОЯ у взрослых и популяционными фармакокинетическими данными, демонстрирующими, что воздействие в дозе 3 мг/кг в педиатрической и взрослой популяциях сопоставимо. Кроме того, биология опухоли и течение прогрессирующей меланомы достаточно схожи у взрослых и педиатрических пациентов 12 лет и старше, чтобы позволить экстраполировать данные от взрослых к педиатрическим пациентам.
Безопасность и эффективность для педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет не установлены.
ЕРВОЙ был оценен в общей сложности у 45 педиатрических пациентов в двух клинических испытаниях. В исследовании по определению дозы были обследованы 33 педиатрических пациента с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Средний возраст составил 13 лет (диапазон от 2 до 21 года), а 20 пациентов были старше 12 лет. ЙЕРВОЙ вводили в дозах 1, 3, 5 и 10 мг/кг внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз, а затем каждые 12 недель после этого до прогрессирования или прекращения лечения.
YERVOY также был оценен в открытом одноруком исследовании у 12 педиатрических пациентов в возрасте ≥12 лет (диапазон от 12 до 16 лет) с ранее леченной или нелеченной нерезектабельной злокачественной меланомой 3 или 4 стадии. Пациенты получали ЙЕРВОЙ 3 мг/кг (4 пациента) или 10 мг/кг (8 пациентов) внутривенно в течение 90 минут каждые 3 недели в течение 4 доз.
Из 17 пациентов в возрасте ≥12 лет с меланомой, получавших препарат YERVOY в обоих исследованиях, у двух пациентов наблюдались объективные реакции, включая один частичный ответ, который сохранялся в течение 16 месяцев. У пациентов с немеланомными солидными опухолями ответа не было.
Общий профиль безопасности ЙЕРВОЯ у детей и подростков соответствовал профилю безопасности у взрослых.
Педиатрическая фармакокинетика (ПК)
Основываясь на популяционном анализе ПК с использованием имеющихся объединенных данных от 565 пациентов из 4 исследований фазы 2 для взрослых (П=521) и 2 педиатрических исследований (П=44), нормализованный по массе тела клиренс ипилимумаба сопоставим между взрослыми и педиатрическими пациентами. У педиатрических пациентов с режимом дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели модель моделировала среднее геометрическое (КВ%) стационарное значение пика и минимума концентрации ипилимумаба в сыворотке крови, равное 65.8 (17.6%) и 20.7 (33.1%) мкг/мЛ (для детей от 2 до 6 лет), 70.1 (19.6%) и 19.6 (42.9%) мкг/мл (для детей от 6 до < 12 лет) и 73.3 (20.6%) и 17.8 (50.8%) мкг/мл (для 12 лет и старше), которые сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов
Гериатрические Использования
Из 511 пациентов, получавших ЙЕРВОЙ в исследовании 1, 28% были старше 65 лет. Не было отмечено общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (65 лет и старше) и более молодыми пациентами (менее 65 лет).
Исследование 2 не включало достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых пациентов.
Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин [ТБ] >1,0-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы [УЛН] или АСТ >УЛН). ЙЕРВОЙ не изучался у пациентов с умеренной (ТБ >1,5-3,0 раза УЛЬН и любой АСТ) или тяжелой (ТБ >3 раза УЛЬН и любой АСТ) печеночной недостаточностью.
Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки.
- Иммуноопосредованный энтероколит.
- Иммунно-опосредованный гепатит.
- Иммунно-опосредованный дерматит.
- Иммунно-опосредованные невропатии.
- Иммуноопосредованные эндокринопатии.
- Другие иммунно-опосредованные побочные реакции, включая глазные проявления.
У пациентов, получавших Ервой 3 мг/кг при нерезектабельной или метастатической меланоме в исследовании 1, 15% пациентов, получавших монотерапию, и 12% пациентов, получавших комбинацию пептидной вакцины GP100 прилипателей прилипателей, испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени. У пациентов, получавших Ервой 10 мг/кг для адъювантного лечения меланомы в исследовании 2, 41% испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени.
Опыт Клинических Испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующих условиях, наблюдаемые показатели побочных реакций не могут быть непосредственно сопоставлены с показателями в других клинических испытаниях или опыте применения терапевтических средств того же класса и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Данные, описанные ниже, отражают воздействие Ервой 3 мг/кг в исследовании 1, рандомизированном исследовании у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, и Ервой 10 мг/кг в исследовании 2, рандомизированном исследовании у пациентов с резецированной ІІІА стадией (>1 мм узлового поражения), ІІІВ и IIIC, который, который (без транзитных метастазов) меланомы кожи.
Клинически значимые побочные реакции были оценены в общей сложности 982 у пациентов, получавших лечение в исследованиях 1 и 2 и в 21 исследовании с ранжированием доз (Н=2478) при введении Ервой в дозах от 0,1 до 20 мг/кг.
Нерезектабельная Или Метастатическая Меланома
Безопасность Ервой была оценена в исследовании 1, рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, в котором 643 ранее леченных пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой получали Ервой 3 мг/кг в течение 4 доз, вводимых внутривенно в виде одного агента (п=131), Ервой с исследуемой пептидной вакциной GP100 прилипателей прилипателей (GP100 прилипателей прилипателей) - я (П=380) или пептидной вакциной GP100 прилипателей прилипателей в виде одного агента (п=132). Пациенты в исследовании получали медиану в 4 дозы (диапазон: от 1 до 4 доз).
Исследование 1 исключало пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или тех, кто получал системную иммуносупрессию для трансплантации органов.
Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 57 лет (диапазон от 19 до 90 лет), 59% мужчин, 94% белых и базовый статус эффективности ЭКОГ 0 (56%).
Ервой был прекращен из-за побочных реакций у 10% пациентов.
В таблице 2 представлены отдельные побочные реакции из 1 исследования, которые имели место по крайней мере у 5% пациентов в Ервой-содержащих руках и по крайней мере на 5% увеличились по сравнению с контрольной рукой GP100 прилипателей прилипателей для событий всех степеней и по крайней мере на 1% по сравнению с контрольной группой для событий 3-5 степени.
Таблица 2: Отдельные побочные реакции в исследовании 1
Процент (%) пациентов | ||||||
Ервой 3 мг / кг n = 131 | Ервой 3 мг / кг gp100 n = 380 | gp100 n=132 | ||||
Класс Системных Органов/ Предпочтительный Термин | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 |
Общие расстройства и Условия применения | ||||||
Усталость | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Диарея | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Колит | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||||
Зуд | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Сыпь | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
а Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинно-следственной связи. |
Таблица 3: Тяжелые и фатальные Иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 1
Процент (%) пациентов | ||
Ервой 3 мг / кг n = 131 | Ервой 3 мг / кг gp100 n = 380 | |
Любая Иммунно-Опосредованная Неблагоприятная Реакция | 15 | 12 |
Энтероколит,б | 7 | 7 |
Гепатотоксичность | 1 | 2 |
Дерматит | 2 | 3 |
Невропатия | 1 | <1 |
Эндокринопатия | 4 | 1 |
Гипопитуитаризм | 4 | 1 |
Надпочечниковая недостаточность | 0 | 1 |
Другой | ||
Пневмонит | 0 | <1 |
Менингит | 0 | <1 |
Нефрит | 1 | 0 |
Эозинофилия | 1 | 0 |
Перикардит,с | 0 | <1 |
а В том числе и со смертельным исходом.Б Включая перфорацию кишечника.З. Основная этиология не установлена |
Адъювантное Лечение Меланомы
Безопасность Ервой была оценена в исследовании 2, рандомизированном (1:1), двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 945 пациентов с резецированной ІІІА стадией (>1 мм узлового поражения), ІІІВ и IIIC, который, который (без транзитных метастазов) меланомы кожи получали Ервой 10 мг/кг (п=471) или плацебо (п=474) в виде внутривенной инфузии в течение 4 доз каждые 3 недели с последующим 10 мг/кг каждые 12 недель, начиная с 24-й недели максимум до 3 лет. В этом исследовании 36% пациентов получали Ервой в течение более 6 месяцев и 26% пациентов получали Ервой в течение более 1 года. Ервой-пролеченные пациенты в исследовании получали медиану в 4 дозы (диапазон: от 1 до 16)
Исследование 2 исключало пациентов с предшествующей системной терапией меланомы, аутоиммунного заболевания, состояния, требующего системной иммуносупрессии, или положительного теста на гепатит В, гепатит С или ВИЧ.
Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 51 год (диапазон от 18 до 84 лет), 62% мужчин, 99% белых и базовый статус эффективности ЭКОГ 0 (94%).
Ервой был прекращен из-за побочных реакций у 52% пациентов.
В таблице 4 представлены отдельные побочные реакции из исследования 2, которые имели место по крайней мере у 5% пациентов, получавших Ервой-терапию, и по крайней мере на 5% чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи всех степеней тяжести.
Таблица 4: Отдельные побочные реакции в исследовании 2
Класс Системных Органов/ Предпочтительный Термин | Процент (%) пациентов | |||
Ервой 10 мг / кг n = 471 | Плацебо n=474 | |||
Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | |
Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
Сыпь | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Зуд | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Тошнота | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Колитисб | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Рвота | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Расследования | ||||
Вес Уменьшился | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Общие расстройства и Условия применения | ||||
Усталость | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Гипертермия | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Расстройства Нервной Системы | ||||
Головная боль | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Снижение аппетита | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
а Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинно-следственной связи.б Включает в себя 1 смерть |
В таблице 5 представлены отдельные лабораторные аномалии из исследования 2, которые имели место по крайней мере у 10% пациентов, получавших Ервой-терапию, с более высокой частотой по сравнению с плацебо.
Таблица 5: Лабораторные аномалии, Ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших Ервой-терапию (Исследование 2)
Тест | Процент пациентов с ухудшением лабораторных показателей от Базелинеи | |||
Ервой | Плацебо | |||
Все Сорта | Класс 3 - 4 | Все Сорта | Класс 3 - 4 | |
Химия | ||||
Повышенный АЛТ | 46 | 10 | 16 | 0 |
Повышенный АСТ | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Повышенный липасеб | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Увеличение амиласеб | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Повышенная щелочная фосфатаза | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Повышенный билирубин | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Повышенный уровень креатинина | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Гематология | ||||
Снижение гемоглобина | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
а Частота каждого теста основана на количестве пациентов, имевших как исходное, так и по крайней мере одно лабораторное измерение в ходе исследования. За исключением липазы и амилазы, группа Ервой (диапазон: от 466 до 470 пациентов) и группа плацебо (диапазон: от 472 до 474 пациентов).Б Для липазы и амилазы, группа Ервой (диапазон: от до 447 448 пациентов) и группа плацебо (диапазон: от 462 до 464 пациентов). |
В таблице 6 представлена частота тяжелых, угрожающих жизни или смертельных иммунно-опосредованных побочных реакций на одного пациента в ходе исследования 2.
Таблица 6: Тяжелые и фатальные Иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 2
Процент (%) пациентов | |
Ервой 10 мг / кг n = 471 | |
Любая Иммунно-Опосредованная Неблагоприятная Реакция | 41 |
Энтероколит,б | 16 |
Гепатит | 11 |
Дерматит | 4.0 |
Невропатия | 1.7 |
Эндокринопатия | 8 |
Гипопитуитаризм | 7 |
Первичный гипотиреоз | 0.2 |
Гипертиреоз | 0.6 |
Другой | |
Миокардит | 0.2 |
Менингит | 0.4 |
Перикардит | 0.2 |
Пневмонит | 0.2 |
Увеит | 0.2 |
а В том числе и со смертельным исходом. b Включая перфорацию кишечника. c Основная этиология не установлена. |
Другой Клинический Опыт
В клинических исследованиях, в которых использовались дозы Ервой в диапазоне от 0,3 до 10 мг/кг, также сообщалось о следующих побочных реакциях (частота менее 1%, если не указано иное): крапивница (2%), язва толстой кишки, эзофагит, острый респираторный дистресс-синдром, почечная недостаточность и инфузионная реакция.
Опыт Постмаркетингового Применения
Следующие побочные реакции были выявлены во время постаппровального применения Ервой. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром ДРЕСС)
Иммуногенность
Как и все терапевтические белки, существует потенциал иммуногенности.
Одиннадцать (1,1%) из 1024 оцениваемых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой дали положительный результат на лечение-эмерджентные связывающие антитела против ипилимумаба (TE-ADAs) в электрохемилюминесцентном анализе (ECL). Этот анализ имел существенные ограничения в обнаружении антител к ипилимумабу в присутствии ипилимумаба. Семь (4,9%) из 144 пациентов, получавших ипилимумаб, и 7 (4,5%) из 156 пациентов, получавших плацебо для адъювантного лечения меланомы, дали положительный результат на Тэ-Адас с использованием анализа ЭСЛ с улучшенной переносимостью препарата.
Ни у одного пациента не было положительного теста на нейтрализующие антитела. "ТЕ-АДАс".
Результаты анализа иммуногенности сильно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образцов, сроки сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты встречаемости антител к ипилимумабу с частотой встречаемости антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.
Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки.
- Иммуноопосредованный энтероколит.
- Иммунно-опосредованный гепатит.
- Иммунно-опосредованный дерматит.
- Иммунно-опосредованные невропатии.
- Иммуноопосредованные эндокринопатии.
- Другие иммунно-опосредованные побочные реакции, включая глазные проявления.
У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 3 мг/кг при нерезектабельной или метастатической меланоме в исследовании 1, 15% пациентов, получавших монотерапию, и 12% пациентов, получавших комбинацию пептидной вакцины GP100 прилипателей прилипателей, испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени. У пациентов, получавших ЙЕРВОЙ 10 мг/кг для адъювантного лечения меланомы в исследовании 2, 41% испытывали иммуноопосредованные реакции 3-5 степени.
Опыт Клинических Испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующих условиях, наблюдаемые показатели побочных реакций не могут быть непосредственно сопоставлены с показателями в других клинических испытаниях или опыте применения терапевтических средств того же класса и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
Данные, описанные ниже, отражают воздействия YERVOY 3 мг/кг в 1 судебного разбирательства, в рандомизированном исследовании у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой и YERVOY 10 мг/кг в опытной 2, рандомизированного исследования у пациентов с резецированной стадии ІІІА (>1 мм, узловые участия), ІІІВ и IIIC, который, который, который (в транзитных метастазов) меланомы кожи.
Клинически значимые побочные реакции были оценены в общей сложности 982 у пациентов, получавших лечение в исследованиях 1 и 2 и в 21 исследовании с ранжированием доз (Н=2478), получавших ЙЕРВОЙ в дозах от 0,1 до 20 мг/кг.
Нерезектабельная Или Метастатическая Меланома
Безопасность YERVOY оценивалась в суд 1, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование, в котором 643 ранее леченных пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, полученные YERVOY 3 мг/кг в 4 приема дано путем внутривенной инфузии в качестве монопрепарата (п=131), YERVOY с исследуемого пептида GP100 прилипателей прилипателей прилипателей вакцины (GP100 прилипателей прилипателей прилипателей) - я группа (П=380), или GP100 прилипателей прилипателей прилипателей пептидные вакцины в качестве одного агента (п=132). Пациенты в исследовании получали медиану в 4 дозы (диапазон: от 1 до 4 доз).
Исследование 1 исключало пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или тех, кто получал системную иммуносупрессию для трансплантации органов.
Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 57 лет (диапазон от 19 до 90 лет), 59% мужчин, 94% белых и базовый статус эффективности ЭКОГ 0 (56%).
ЙЕРВОЙ был прекращен из-за побочных реакций у 10% пациентов.
В таблице 2 представлены отдельные побочные реакции из 1 исследования, которые имели место по крайней мере у 5% пациентов в руках, содержащих ЙЕРВОЙ, и по крайней мере на 5% увеличили частоту встречаемости по сравнению с контрольной рукой GP100 прилипателей прилипателей для событий всех степеней и по крайней мере на 1% по сравнению с контрольной группой для событий 3-5 степени.
Таблица 2: Отдельные побочные реакции в исследовании 1
Процент (%) пациентов | ||||||
ЕРВОЙ 3 мг / кг n=131 | ЕРВОЙ 3 мг / кг gp100 n = 380 | gp100 n=132 | ||||
Класс Системных Органов/ Предпочтительный Термин | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 |
Общие расстройства и Условия применения | ||||||
Усталость | 41 | 7 | 34 | 5 | 31 | 3 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||||
Диарея | 32 | 5 | 37 | 4 | 20 | 1 |
Колит | 8 | 5 | 5 | 3 | 2 | 0 |
Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||||
Зуд | 31 | 0 | 21 | <1 | 11 | 0 |
Сыпь | 29 | 2 | 25 | 2 | 8 | 0 |
а Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинно-следственной связи. |
Таблица 3: Тяжелые и фатальные Иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 1
Процент (%) пациентов | ||
ЕРВОЙ 3 мг / кг n=131 | ЕРВОЙ 3 мг / кг gp100 n = 380 | |
Любая Иммунно-Опосредованная Неблагоприятная Реакция | 15 | 12 |
Энтероколит,б | 7 | 7 |
Гепатотоксичность | 1 | 2 |
Дерматит | 2 | 3 |
Невропатия | 1 | <1 |
Эндокринопатия | 4 | 1 |
Гипопитуитаризм | 4 | 1 |
Надпочечниковая недостаточность | 0 | 1 |
Другой | ||
Пневмонит | 0 | <1 |
Менингит | 0 | <1 |
Нефрит | 1 | 0 |
Эозинофилия | 1 | 0 |
Перикардит,с | 0 | <1 |
а В том числе и со смертельным исходом.Б Включая перфорацию кишечника.З. Основная этиология не установлена |
Адъювантное Лечение Меланомы
Безопасность YERVOY была оценена в исследовании 2, рандомизированном (1:1), двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 945 пациентов с резецированной ІІІА стадией (>1 мм узлового поражения), ІІІВ и IIIC, который, который (без транзитных метастазов) меланомы кожи получали YERVOY в дозе 10 мг/кг (п=471) или плацебо (п=474) в виде внутривенной инфузии в течение 4 доз каждые 3 недели с последующим введением 10 мг/кг каждые 12 недель, начиная с 24-й недели до максимальной дозы. 3 года. В этом исследовании 36% пациентов получали ЙЕРВОЙ более 6 месяцев и 26% пациентов получали ЙЕРВОЙ более 1 года. Пациенты, получавшие лечение ЕРВОЕМ в ходе исследования, получали медиану в 4 дозы (диапазон: от 1 до 16)
Исследование 2 исключало пациентов с предшествующей системной терапией меланомы, аутоиммунного заболевания, состояния, требующего системной иммуносупрессии, или положительного теста на гепатит В, гепатит С или ВИЧ.
Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 51 год (диапазон от 18 до 84 лет), 62% мужчин, 99% белых и базовый статус эффективности ЭКОГ 0 (94%).
ЙЕРВОЙ был прекращен из-за побочных реакций у 52% пациентов.
В таблице 4 представлены отдельные побочные реакции из исследования 2, которые имели место по крайней мере у 5% пациентов, получавших лечение ЙЕРВОЙ, и по крайней мере на 5% чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи всех степеней тяжести.
Таблица 4: Отдельные побочные реакции в исследовании 2
Класс Системных Органов/ Предпочтительный Термин | Процент (%) пациентов | |||
ЕРВОЙ 10 мг / кг n=471 | Плацебо n=474 | |||
Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | Любой Сорт | Класс от 3 до 5 | |
Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
Сыпь | 50 | 2.1 | 20 | 0 |
Зуд | 45 | 2.3 | 15 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 49 | 10 | 30 | 2.1 |
Тошнота | 25 | 0.2 | 18 | 0 |
Колитисб | 16 | 8 | 1.5 | 0.4 |
Рвота | 13 | 0.4 | 6 | 0.2 |
Расследования | ||||
Вес Уменьшился | 32 | 0.2 | 9 | 0.4 |
Общие расстройства и Условия применения | ||||
Усталость | 46 | 2.3 | 38 | 1.5 |
Гипертермия | 18 | 1.1 | 4.9 | 0.2 |
Расстройства Нервной Системы | ||||
Головная боль | 33 | 0.8 | 18 | 0.2 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Снижение аппетита | 14 | 0.2 | 3.4 | 0.2 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 10 | 0 | 4.4 | 0 |
а Случаи, представленные в этой таблице, основаны на сообщениях о неблагоприятных событиях независимо от причинно-следственной связи.б Включает в себя 1 смерть |
В таблице 5 представлены отдельные лабораторные аномалии из исследования 2, которые имели место по крайней мере у 10% пациентов, получавших ЙЕРВОЙ, с более высокой частотой по сравнению с плацебо.
Таблица 5: отклонения лабораторных показателей ухудшения от исходного уровня происходит на ≥ 10% от YERVOY пациентов (пробная 2)
Тест | Процент пациентов с ухудшением лабораторных показателей от Базелинеи | |||
YERVOY | Плацебо | |||
Все Сорта | Класс 3 - 4 | Все Сорта | Класс 3 - 4 | |
Химия | ||||
Повышенный АЛТ | 46 | 10 | 16 | 0 |
Повышенный АСТ | 38 | 9 | 14 | 0.2 |
Повышенный липасеб | 26 | 9 | 17 | 4.5 |
Увеличение амиласеб | 17 | 2.0 | 7 | 0.6 |
Повышенная щелочная фосфатаза | 17 | 0.6 | 6 | 0.2 |
Повышенный билирубин | 11 | 1.5 | 9 | 0 |
Повышенный уровень креатинина | 10 | 0.2 | 6 | 0 |
Гематология | ||||
Снижение гемоглобина | 25 | 0.2 | 14 | 0 |
а Частота каждого теста основана на количестве пациентов, имевших как исходное, так и по крайней мере одно лабораторное измерение в ходе исследования. За исключением липазы и амилазы, группа ЭРВОЯ (диапазон от 466 до 470 пациентов) и группа плацебо (диапазон от 472 до 474 пациентов).Б для липаза и амилаза, группа YERVOY (диапазон: 447 и 448 пациентов) и группу плацебо (диапазон: 462 и 464 пациентов). |
В таблице 6 представлена частота тяжелых, угрожающих жизни или смертельных иммунно-опосредованных побочных реакций на одного пациента в ходе исследования 2.
Таблица 6: Тяжелые и фатальные Иммунно-опосредованные побочные реакции в исследовании 2
Процент (%) пациентов | |
ЕРВОЙ 10 мг / кг n=471 | |
Любая Иммунно-Опосредованная Неблагоприятная Реакция | 41 |
Энтероколит,б | 16 |
Гепатит | 11 |
Дерматит | 4.0 |
Невропатия | 1.7 |
Эндокринопатия | 8 |
Гипопитуитаризм | 7 |
Первичный гипотиреоз | 0.2 |
Гипертиреоз | 0.6 |
Другой | |
Миокардит | 0.2 |
Менингит | 0.4 |
Перикардит | 0.2 |
Пневмонит | 0.2 |
Увеит | 0.2 |
а В том числе и со смертельным исходом. b Включая перфорацию кишечника. c Основная этиология не установлена. |
Другой Клинический Опыт
В клинических исследованиях, в которых использовались дозы ЙЕРВОЯ в диапазоне от 0,3 до 10 мг/кг, также сообщалось о следующих побочных реакциях (частота менее 1%, если не указано иное): крапивница (2%), язва толстой кишки, эзофагит, острый респираторный дистресс-синдром, почечная недостаточность и инфузионная реакция.
Опыт Постмаркетингового Применения
Следующие побочные реакции были выявлены во время постаппробационного применения ЙЕРВОЯ. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром ДРЕСС)
Иммуногенность
Как и все терапевтические белки, существует потенциал иммуногенности.
Одиннадцать (1,1%) из 1024 оцениваемых пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой дали положительный результат на лечение-эмерджентные связывающие антитела против ипилимумаба (TE-ADAs) в электрохемилюминесцентном анализе (ECL). Этот анализ имел существенные ограничения в обнаружении антител к ипилимумабу в присутствии ипилимумаба. Семь (4,9%) из 144 пациентов, получавших ипилимумаб, и 7 (4,5%) из 156 пациентов, получавших плацебо для адъювантного лечения меланомы, дали положительный результат на Тэ-Адас с использованием анализа ЭСЛ с улучшенной переносимостью препарата.
Ни у одного пациента не было положительного теста на нейтрализующие антитела. "ТЕ-АДАс".
Результаты анализа иммуногенности сильно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образцов, сроки сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты встречаемости антител к ипилимумабу с частотой встречаемости антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.
Нет никакой информации о передозировке с Ервой.
Нет никакой информации о передозировке препарата ЙЕРВОЙ.
Фармакокинетика (ПК) ипилимумаба была изучена у 785 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших дозы 0,3, 3 или 10 мг/кг один раз в 3 недели в течение 4 доз. ПК ипилимумаба является линейным в диапазоне доз от 0,3 до 10 мг/кг. После введения Ервой каждые 3 недели системное накопление составляло 1,5 раза или менее. Стационарные концентрации ипилимумаба достигались к третьей дозе, средний см в стационарном состоянии составлял 19,4 мкг/мл при 3 мг/кг и 58,1 мкг/мл при 10 мг/кг каждые 3 недели. Среднее значение (процентный коэффициент вариации), основанное на популяционном анализе PK для терминального периода полураспада (t1/2) составил 15,4 дня (34%), а для клиренса (CL)- 16,8 мл / ч (38%).
Фармакокинетика (ПК) ипилимумаба была изучена у 785 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших дозы 0,3, 3 или 10 мг/кг один раз в 3 недели в течение 4 доз. ПК ипилимумаба является линейным в диапазоне доз от 0,3 до 10 мг/кг. После введения ЕРВОЯ каждые 3 недели системное накопление составляло 1,5 раза или менее. Стационарные концентрации ипилимумаба достигались к третьей дозе, средний см в стационарном состоянии составлял 19,4 мкг/мл при 3 мг/кг и 58,1 мкг/мл при 10 мг/кг каждые 3 недели. Среднее значение (процентный коэффициент вариации), основанное на популяционном анализе PK для терминального периода полураспада (t1/2) составил 15,4 дня (34%), а для клиренса (CL)- 16,8 мл / ч (38%).
-
-