Rolazin

Ролазин показан взрослым в качестве дополнительной терапии для симптоматического лечения пациентов со стабильной стенокардией, которые недостаточно контролируются или не переносят антиангинальную терапию первой линии (такую как бета-блокаторы и / или блокаторы кальциевых каналов).

Пациенты должны получить вкладыш в пакет Rolazin и карточку тревоги пациента и получить указание каждый раз, когда вы посещаете, представлять своему врачу свою карточку тревоги пациента и список лекарств.

Дозировка

Ролазин выпускается в виде таблеток ретард 375 мг, 500 мг и 750 мг.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза Ролазина составляет 375 мг два раза в день. Через 2-4 недели дозу следует титровать до 500 мг два раза в день и, в зависимости от реакции пациента, титровать до рекомендуемой максимальной дозы 750 мг два раза в день.

Если у пациента есть побочные эффекты, связанные с лечением (например,. головокружение, тошнота или рвота), может потребоваться ратация Ролазина до 500 мг или 375 мг два раза в день. Если симптомы не проходят после снижения дозы, лечение следует прекратить.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеинов (P-gp): Тщательное титрование дозы рекомендуется пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например,. ингибиторы дилтиазема, флуконазола, эритромицина) или P-gp (например,. верапамил, циклоспорин).

Одновременное введение мощных ингибиторов CYP3A4 противопоказано.

Почечная недостаточность: Тщательное титрование дозы рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл / мин). Ролазин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).

дисфункция печени: Тщательное титрование дозы рекомендуется пациентам с легкой дисфункцией печени. Ролазин противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией печени.

СтаршеДозиститрация у пожилых людей должна осуществляться с осторожностью. Пожилые люди могут увеличить воздействие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Частота нежелательных явлений была выше у пожилых людей.

Легкий вес: частота нежелательных явлений была выше у пациентов с низким весом (â ‰ ¤ 60 кг). Дозиститрация у пациентов с низким весом должна осуществляться с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (CHF): Дозиститрация у пациентов с умеренной или тяжелой ХСН (NYHA класс III-IV) должна осуществляться с осторожностью.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Ролазина у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Нет доступных данных

Способ применения

Таблетки Ролазина следует проглатывать целиком, а не измельчать, ломать или жевать. Их можно принимать с едой или без.

Следует соблюдать осторожность при назначении или назначении ранолазина пациентам, которые, как ожидается, будут испытывать повышенное воздействие:

- Одновременное введение умеренных ингибиторов CYP3A4.

- Одновременное введение ингибиторов P-gp.

- Легкая дисфункция печени.

- Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл / мин).

- Старше.

- Пациенты с низким весом (60 кг).

- Пациенты с умеренной или тяжелой формой CHF (NYHA класс III-IV).

Дополнительные увеличения воздействия ожидаются у пациентов с комбинацией этих факторов. Могут возникнуть побочные эффекты, связанные с дозой. При использовании Ролазина у пациентов с комбинацией нескольких из этих факторов следует часто отслеживать побочные эффекты, снижать дозу и при необходимости прекратить лечение.

Риск повышенного воздействия, который приводит к неблагоприятным явлениям в этих различных подгруппах, выше у пациентов без активности CYP2D6 (плохой метаболизатор, ТЧ), чем у пациентов с метаболизмом CYP2D6 (обширный метаболизатор, ЭМ). Вышеуказанные меры предосторожности основаны на риске у пациента с ТЧ CYP2D6 и требуются, если статус CYP2D6 неизвестен. Меньше необходимости в мерах предосторожности у пациентов со статусом EM CYP2D6. Когда был определен статус пациента CYP2D6 (например,. генотипированием) или, как известно, EM, Ролазин можно использовать с осторожностью у этих пациентов, если они имеют комбинацию нескольких факторов риска, упомянутых выше.

Расширение QtПопуляционный анализ комбинированных данных от пациентов и здоровых добровольцев показал, что наклон зависимости QTc в концентрации в плазме был оценен в 2,4 мсек на 1000 нг / мл, это примерно увеличение на 2-7 мсек в диапазоне концентраций в плазме для ранолазина от 500 до 1000 мг два раза в день. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с врожденным или семейным анамнезом с синдромом длинного интервала QT, у пациентов с известным удлинением интервала приобретенного Qt и у пациентов, получавших лекарства, которые влияют на интервал QTc.

Взаимодействие между наркотиками и наркотиками Ожидается, что одновременное введение с индукторами CYP3A4 приведет к недостаточной эффективности. Ролазин не следует применять у пациентов, получавших индукторы CYP3A4 (например,. рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, ул. Зверобой).

Почечная недостаточность: почечная функция уменьшается с возрастом, и поэтому важно регулярно проверять почечную функцию во время лечения ранолазином.

<750 мг таблетки>

Лактоза: Это лекарство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать это лекарство.

Азокраситель E102: Это лекарство содержит азокраситель E102, который может вызывать аллергические реакции.

Побочные эффекты у пациентов, получающих Ролазин, обычно от легкой до умеренной степени и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Об этом сообщалось во время фазы 3 программы клинического развития, в которой в общей сложности 1030 пациентов, получавших Ролазин, участвовали в хронической стенокардии.

Неблагоприятные события, которые могут быть по крайней мере связаны с лечением, перечислены ниже по системе организма, классу органов и абсолютной частоте. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100 до <1/10), необычные (> 1/1, 000 до <1/100), редкие (> 1/10, 000 - <1/1000) и очень редко (<10/10.00.

Метаболизм и нарушения питания

Нечасто: Анорексия, снижение аппетита, обезвоживание.

Редко: Гипонатриемия

Психические расстройства

Нечасто: Тревога, бессонница, состояние растерянности, галлюцинации.

Редко: Дезориентация.

Расстройства нервной системы

Общие: Головокружение, головная боль.

Нечасто: Летаргия, обморок, гипоэстезия, сонливость, тремор, плохая осанка, парестезия.

Редко: Амнезия, депрессивный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации, нарушения походки, паросмия.

Нарушения зрения

Нечасто: увидеть помутнение зрения, проблемы со зрением, диплопию.

Расстройства уха и лабиринта

Нечасто: Головокружение, шум в ушах.

Редко: Нарушения слуха.

Сосудистые заболевания

Необычный: горячий прилив, гипотония.

Редко: периферический холод, ортостатическая гипотензия.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Нечасто: Одышка, кашель, носовое кровотечение.

Редко: Шея, стеснение.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: Запор, рвота, тошнота.

Нечасто: Боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, расстройство желудка.

Редко: Панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: Ангиодистрофия, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: Боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Почечные и мочевые расстройства

Нечасто: Дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Репродуктивная система и нарушения молочной железы

Редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и условия места введения

Общие: Астения.

Нечасто: Усталость, периферические отеки.

Расследования

Нечасто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, длительный интервал с поправкой на Qt, увеличение количества тромбоцитов или количества лейкоцитов, снижение веса.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль нежелательного события был в целом схожим в исследовании MERLIN-TIMI 36. Это долгосрочное исследование также сообщило об острой почечной недостаточности с частотой менее 1% у пациентов с плацебо и ранолазином. Отзывы у пациентов, у тех, кто лечится другими антиангинальными препаратами, Например, пациенты с диабетом, Сердечная недостаточность классов I и II или обструктивное заболевание дыхательных путей, более высокий риск неблагоприятных событий может быть рассмотрен, подтвердил, что эти состояния не были связаны с клинически значимым увеличением частоты нежелательных явлений.

Повышенная частота нежелательных явлений наблюдалась у пациентов, получавших ранолазин в исследовании RIVER-PCI, в котором пациенты с неполной реваскуляризацией после того, как ранолазин PCI получал до 1000 мг два раза в день или плацебо в течение приблизительно 70 недель. В этом исследовании был более высокий уровень отчетности по застойной сердечной недостаточности в группе ранолаза (2,2% против 1,0% в группе плацебо). Кроме того, временный ишемический приступ чаще встречался у пациентов, получавших ранолазин по 1000 мг два раза в день, чем при плацебо (1,0% против. 0,2%); однако частота инсульта была одинаковой между группами лечения (ранолазин 1,7% против плацебо 1,5%).

пожилые люди, почечная дисфункция и легкий вес: в целом, побочные эффекты были более распространены у пожилых людей и пациентов с почечной недостаточностью; однако характер событий в этих подгруппах был аналогичен характеру в общей популяции. Из наиболее часто встречающихся событий следующие события происходили чаще у пожилых пациентов (> 75 лет) с ролазином (частота с плацебо-коррекцией), чем у более молодых пациентов (<75 лет): запор (8% против 5%), тошнота ( 6% против 3%), гипотония (5% против 1%) и рвота (4% против.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30-80 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) наиболее часто встречающиеся события и ваша плацебо-скорректированная частота содержат: запор (8% против 4%), головокружение (7%).

В общем, тип и частота побочных эффектов были одинаковыми, у пациентов с низкой массой тела (60 кг) были зарегистрированы, пациентов с более высоким весом (> 60 кг) Однако, частота следующих распространенных нежелательных явлений с плацебо была выше при низкой массе тела, чем у более тяжелых пациентов: тошнота (14% против 2%) Рвота (6% против 1%) и гипотония (4% против 2%).

Лабораторные результаты: Небольшое, клинически незначительное, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у здоровых добровольцев и пациентов, получавших Ролазин. Не было никакой почечной токсичности, связанной с этими данными. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина без изменения скорости клубочковой фильтрации в соответствии с ингибированием секреции креатинина в почечных канальцах.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты.

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere herzpräparate, ATC-code: C01EB18

Wirkmechanismus: der Wirkmechanismus von ranolazin ist weitgehend unbekannt. Ranolazin kann einige antianginöse Wirkungen durch Hemmung des späten natriumstroms in Herzzellen haben. Dies reduziert die intrazelluläre natriumakkumulation und verringert folglich die intrazelluläre calciumüberlastung. Ranolazin wird über seine Wirkung zur Verringerung des späten natriumstroms als Verringerung dieser intrazellulären Ionischen Ungleichgewichte während der Ischämie angesehen. Es wird erwartet, dass diese Verringerung der zellulären calciumüberlastung die myokardrelaxation verbessert und dadurch die linksventrikuläre diastolische Steifigkeit verringert. Klinische Hinweise auf eine Hemmung des späten natriumstroms durch ranolazin werden durch eine signifikante Verkürzung des QTc-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen relaxation in einer offenen Studie mit 5 Patienten mit einem langen QT-Syndrom (LQT3 mit der SCN5A-KPQ-Genmutation) erbracht).

Diese Effekte hängen nicht von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Vasodilatation ab.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hämodynamische Effekte: Minimale Abnahme der mittleren Herzfrequenz (< 2 Schläge pro minute) und mittleren systolischen Blutdruck (< 3 mm Hg) wurden bei Patienten beobachtet, die in kontrollierten Studien entweder allein oder in Kombination mit anderen antianginösen Arzneimitteln mit ranolazin behandelt wurden.

Elektrokardiographische Effekte: Dosis - und plasmakonzentrationsbedingte Erhöhungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei 1000 mg zweimal täglich), Verringerung Der T-wellenamplitude und in einigen Fällen gekerbte T-Wellen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Rolazin behandelt wurden. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von ranolazin auf das oberflächenelektrokardiogramm auf die Hemmung des schnell rektifizierenden kaliumstroms, der das ventrikuläre aktionspotential verlängert, und auf die Hemmung des späten natriumstroms, der das ventrikuläre aktionspotential verkürzt, zurückzuführen sind. Eine bevölkerungsanalyse von kombinierten Daten von 1.308 Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte einen mittleren Anstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert von 2.4 msec pro 1000 ng/ml ranolazinplasmakonzentration. Dieser Wert steht im Einklang mit Daten aus zentralen klinischen Studien, in denen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei QTcF (fridericias Korrektur) nach Dosen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1 waren.9 und 4.9 msec, bzw.. Die Steigung ist bei Patienten mit klinisch signifikanter leberfunktionsstörung höher.

In einer großen ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) bei 6.560 Patienten mit UA/NSTEMI ACS gab es keinen Unterschied zwischen Rolazin und placebo im Risiko einer gesamtmortalität (relatives Risiko ranolazin:placebo 0.99), plötzlicher Herztod (relatives Risiko ranolazin:placebo 0.87) oder die Häufigkeit symptomatischer dokumentierter Arrhythmien (3.0% versus 3.1%).

In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden keine proarrhythmischen Wirkungen bei 3.162 mit Rolazin behandelten Patienten auf der Grundlage einer 7-tägigen Holter-überwachung beobachtet. Es gab eine signifikant geringere Inzidenz von Arrhythmien bei Patienten, die mit Rolazin (80%) im Vergleich zu placebo (87%) behandelt wurden, einschließlich ventrikulärer Tachykardie > 8 Schläge (5% gegenüber 8%).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit: Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Rolazin bei der Behandlung von Patienten mit chronischer angina pectoris entweder allein oder wenn der nutzen anderer antianginöser Arzneimittel suboptimal war, nachgewiesen.

In der zulassungsrelevanten Studie CARISA, Rolazin wurde der Behandlung mit atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder diltiazem 180 mg einmal täglich zugesetzt. Achthundertdreiundzwanzig Patienten (23% Frauen) wurden randomisiert, um 12 Wochen Behandlung mit Rolazin 750 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich oder placebo zu erhalten. Rolazin zeigte eine größere Wirksamkeit als placebo bei der Verlängerung der Trainingszeit am Trog nach 12 Wochen für beide Dosen, die untersucht wurden, wenn Sie als Zusatztherapie angewendet wurden. Es gab jedoch keinen Unterschied in der Trainingsdauer zwischen den beiden Dosen (24 Sekunden im Vergleich zu placebo; p ≤ 0.03).

Rolazin führte zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von angina-Attacken pro Woche und des Verbrauchs von kurzwirksamem nitroglycerin im Vergleich zu placebo. Die Toleranz gegenüber ranolazin entwickelte sich während der Behandlung nicht und ein rebound-Anstieg der angina-Attacken wurde nach abruptem absetzen nicht beobachtet.

Die Verbesserung der Trainingsdauer bei Frauen Betrug etwa 33% der Verbesserung bei Männern bei der zweimal täglichen Dosis von 1000 mg. Männer und Frauen hatten jedoch eine ähnliche Verringerung der Häufigkeit von angina-Attacken und des nitroglycerinkonsums. Angesichts der dosisabhängigen Nebenwirkungen und einer ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1000 mg zweimal täglich wird eine maximale Dosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.

In einer zweiten Studie, ERICA, wurde Rolazin der Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich zugesetzt (die maximal markierte Dosis). Fünfhundertfünfundsechzig Patienten erhielten randomisiert eine Anfangsdosis von Rolazin 500 mg zweimal täglich oder placebo für 1 Woche, gefolgt von 6 Wochen Behandlung mit Rolazin 1000 mg zweimal täglich oder placebo zusätzlich zur gleichzeitigen Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation auch langwirksame Nitrate. Rolazin führte zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von angina-Attacken pro Woche (p = 0.028) und Verbrauch von kurz wirkendem nitroglycerin (p = 0.014) im Vergleich zu placebo. Sowohl die Durchschnittliche Anzahl der angina-Attacken als auch die konsumierten nitroglycerin-Tabletten nahmen um etwa eine pro Woche ab.

In der hauptdosisfindungsstudie MARISA wurde ranolazin als Monotherapie verwendet. Einhunderteinundneunzig Patienten wurden randomisiert mit Rolazin 500 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich, 1500 mg zweimal täglich und passendem placebo für jeweils 1 Woche in einem crossover-design behandelt. Rolazin war placebo bei der Verlängerung der Trainingszeit, der Zeit bis zur angina pectoris und der Zeit bis zur depression des 1 mm ST-Segments in allen Dosen, die mit einer beobachteten Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht wurden, signifikant überlegen. Die Verbesserung der Trainingsdauer war statistisch signifikant im Vergleich zu placebo für alle drei Dosen ranolazin von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis 46 Sekunden bei 1500 mg zweimal täglich, was ein dosisabhängiges ansprechen zeigte. In dieser Studie war die Trainingsdauer in der 1500-mg-Gruppe am längsten; es gab jedoch einen überproportionalen Anstieg der Nebenwirkungen, und die 1500-mg-Dosis wurde nicht weiter untersucht.

In einer großen ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) bei 6.560 Patienten mit UA / NSTEMI ACS gab es keinen Unterschied im Risiko einer gesamtmortalität (relatives Risiko ranolazin: placebo 0.99), plötzlicher Herztod (relatives Risiko ranolazin: placebo 0.87) oder die Häufigkeit symptomatischer dokumentierter Arrhythmien (3.0% versus 3.1%) zwischen Rolazin und placebo bei Zugabe zur medizinischen Standardtherapie (einschließlich Betablockern, kalziumkanalblockern, Nitraten, thrombozytenaggregationshemmern, lipidsenkenden Arzneimitteln und ACE-Hemmern). Ungefähr die Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 hatte eine angina in der Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Trainingsdauer bei ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger war als bei placebo-Patienten (p = 0.002). Der Seattle Angina Fragebogen zeigte signifikante Auswirkungen auf mehrere Dimensionen, einschließlich angina Frequenz (p < 0.001) im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten.

Ein kleiner Teil der nichtkaukasier wurde in die kontrollierten klinischen Studien einbezogen, daher können keine Rückschlüsse auf die Wirkung und Sicherheit bei nichtkaukasiern gezogen werden.

In einer phase-3-doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie (RIVER-PCI) an 2604 Patienten im Alter von >18 Jahren mit chronischer angina pectoris in der Vorgeschichte und unvollständiger Revaskularisation nach perkutaner koronarintervention (PCI) wurden die Patienten zweimal täglich auf 1000 mg hochtitriert (Dosierung im aktuellen SmPC nicht zugelassen). In der ranolazingruppe trat kein signifikanter Unterschied im zusammengesetzten primären Endpunkt auf (Zeit bis zum ersten auftreten einer ischämisch bedingten Revaskularisation oder eines ischämisch bedingten Krankenhausaufenthalts ohne Revaskularisation) (26.2%) gegenüber der placebo-Gruppe (28.3%), gefahrenverhältnis 0.95, 95% CI 0.82-1.10 p= 0,.48. Das Risiko für Mortalität, CV-Tod oder schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt war zwischen den Behandlungsgruppen in der Gesamtbevölkerung ähnlich; bei Patienten > 75 Jahren, die mit ranolazin behandelt wurden, wurde jedoch häufiger über MACE berichtet als über placebo (17.0% vs 11.3%); darüber hinaus gab es einen numerischen Anstieg aller ursachenmortalität bei Patienten > 75 Jahre (9.2% vs. 5.1%, p = 0,.074).

После перорального приема Ролазина пиковые концентрации в плазме (C_{Максимум}) наблюдается от 2 до 6 часов. Устойчивое состояние обычно достигается в течение 3 дней после дозирования два раза в день.

Поглощение: Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток ранолазина с немедленным высвобождением составляла от 35 до 50% с большой межиндивидуальной вариабельностью. Воздействие ролазина увеличивается более чем пропорционально дозе. В стационарном AUC наблюдалось увеличение в 2,5-3 раза, поскольку доза увеличивалась с 500 мг до 1000 мг два раза в день. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев мошенничество с C в стационаре_{Максимум} в среднем около 1770 (SD 1040) нг / мл и стационарный AUC_0-12 в среднем 13 700 (SD 8290) нг х ч / мл после дозы 500 мг два раза в день. Пища не влияет на скорость и степень всасывания ранолазина.

Распределение: около 62% ранолазина связаны с белками плазмы, в основном с гликопротеином альфа-1-кислоты и слабыми с альбумином. Средний стационарный объем распределения (В_ss) около 180 л .

Ликвидация: Ранолазин в основном устраняется метаболизмом. Менее 5% дозы выводится без изменений с мочой и калом. После перорального приема однократной дозы 500 мг [₁₄C] ранолазин у здоровых добровольцев восстановил 73% радиоактивности в моче и 25% в стуле.

Клиренс ранолазина зависит от дозы и уменьшается с увеличением дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 2 часа после внутривенного введения. Конечный период полувыведения в стационарном состоянии после перорального приема ранолазина составляет приблизительно 7 часов из-за исключения с ограниченной скоростью поглощения.

Биотрансформация: Ранолазин подвержен быстрому и обширному метаболизму. У здоровых мальчиков, взрослых, ранолазин после однократной пероральной дозы 500 мг [₁₄C] -ранолазин около 13% радиоактивности в плазме. Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и фекалиях (25 метаболитов). Было выявлено 14 первичных путей, из которых O-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. in vitro Исследования с микросомами печени человека показывают, что ранолазин в основном метаболизируется CYP3A4, но также и CYP2D6. При дозе 500 мг два раза в день субъекты без активности CYP2D6 (плохие метаболизаторы, ТЧ) имели AUC на 62% выше, чем субъекты с метаболизмом CYP2D6 (обширные метаболизаторы, EM). Соответствующая разница в дозе 1000 мг два раза в день составила 25%.

Особые группы населения

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено. Популяционная фармакокинетическая оценка у 928 пациентов с стенокардией и здоровых добровольцев.

Гендерные эффекты: пол не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Пожилые пациенты: один возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры. Тем не менее, пожилые люди могут увеличить воздействие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Вес тела: По сравнению с субъектами весом 70 кг воздействие на субъектов весом 40 кг было увеличено в 1,4 раза.

CHFБыло подсчитано, что классы III и IV по NYHA имели примерно в 1,3 раза более высокие концентрации в плазме.

Почечная недостаточностьВ исследовании, оценивающем влияние почечной функции на фармакокинетику ранолазина, AUC ранолазина был в среднем в 1, 7-2 раза выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалась большая межиндивидуальная вариабельность AUC. Метаболит AUC увеличивался при снижении функции почек. AUC фармакологически активного метаболита ранолазина был увеличен в пять раз у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В фармакокинетическом популяционном анализе увеличение воздействия ранолазина в 1,2 раза было оценено у субъектов с умеренным нарушением (клиренс креатинина 40 мл / мин). Увеличение воздействия ранолазина в 1,3-1,8 раза было оценено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин - клиренс 10-30 мл / мин).

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

дисфункция печени: Фармакокинетика ранолазина была изучена у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени. Нет данных о пациентах с тяжелой дисфункцией печени. Ранолазин AUC не был затронут у пациентов с легкой дисфункцией печени, но увеличился в 1,8 раза у пациентов с умеренными нарушениями. Продление Qt было более выраженным у этих пациентов.

Детская популяция: фармакокинетические параметры ранолазина не были изучены в педиатрической популяции (<18 лет).