Ranexa

Пациенты должны получить упаковочную добавку Ranexa и карточку оповещения пациента и получать инструкции по представлению вашего оповещения пациента и списка лекарств вашему врачу при каждом посещении.

Дозировка

Ranexa выпускается в виде таблеток ретард 375 мг, 500 мг и 750 мг.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза Ranexa составляет 375 мг два раза в день. Через 2-4 недели дозу следует титровать до 500 мг два раза в день и, в зависимости от реакции пациента, титровать до рекомендуемой максимальной дозы 750 мг два раза в день.

Если у пациента есть побочные эффекты, связанные с лечением (например,. головокружение, тошнота или рвота), Ranexa может потребоваться понизить до 500 мг или 375 мг два раза в день. Если симптомы не проходят после снижения дозы, лечение следует прекратить.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеинов (P-gp): Тщательное титрование дозы рекомендуется пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например,. ингибиторы дилтиазема, флуконазола, эритромицина) или P-gp (например,. верапамил, циклоспорин).

Одновременное введение мощных ингибиторов CYP3A4 противопоказано.

Почечная недостаточность: Тщательное титрование дозы рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл / мин). Ранекса противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).

дисфункция печени: Тщательное титрование дозы рекомендуется пациентам с легкой дисфункцией печени. Ranexa противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией печени.

СтаршеДозиститрация у пожилых людей должна осуществляться с осторожностью. Пожилые люди могут увеличить воздействие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Частота нежелательных явлений была выше у пожилых людей.

Легкий вес: частота нежелательных явлений была выше у пациентов с низким весом (â ‰ ¤ 60 кг). Дозиститрация у пациентов с низким весом должна осуществляться с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (CHF): Дозиститрация у пациентов с умеренной или тяжелой ХСН (NYHA класс III-IV) должна осуществляться с осторожностью.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Ranexa у детей в возрасте до 18 лет не была установлена.

Нет доступных данных

Способ применения

Таблетки Ranexa следует проглатывать целиком, а не измельчать, ломать или жевать. Их можно принимать с едой или без.

Влияние других лекарств на ранолазин

CYP3A4 - или ингибиторы P-gp: Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме. Потенциал для побочных эффектов, связанных с дозой (например,. тошнота, головокружение) также могут увеличиваться при повышении концентрации в плазме. Сопутствующее лечение кетоконазолом 200 мг два раза в день увеличивало объем ранолазина в 3,0-3,9 раза во время лечения ранолазином. Комбинация ранолазина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например,. Итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказаны. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором CYP3A4.

Дилтиазем (от 180 до 360 мг один раз в день), умеренно мощный ингибитор CYP3A4, вызывает дозозависимое увеличение средней концентрации ранолазина в стационарном состоянии в 1,5-2,4 раза. Тщательное титрование дозы Ranexa рекомендуется пациентам, получающим дилтиазем и другие умеренно мощные ингибиторы CYP3A4 (например,. эритромицин, флуконазол). Может потребоваться детитрация Ranexa.

Ранолазин является субстратом для P-gp. Ингибиторы P-gp (например,. циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг три раза в день) увеличивает концентрации ранолазина в стационарном состоянии в 2,2 раза. Тщательное титрование дозы ранекса рекомендуется пациентам, получающим ингибиторы P-gp. Может потребоваться детитрация Ranexa.

Индукторы CYP3A4: Рифампицин (600 мг один раз в день) снижает концентрации ранолазина в стационарном состоянии примерно на 95%. Следует избегать лечения Ranexa во время введения индукторов CYP3A4 (например,. рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, ул. Зверобой).

Ингибиторы CYP2D6: Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6; следовательно, ингибиторы этого фермента могут увеличивать концентрации ранолазина в плазме. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин увеличивал концентрации ранолазина в плазме в стационарном состоянии 1000 мг два раза в день в 1,2 раза в дозе 20 мг один раз в день. Коррекция дозы не требуется. При дозе 500 мг два раза в день одновременный прием мощного ингибитора CYP2D6 может привести к увеличению AUC ранолазина примерно на 62%.

Влияние ранолазина на другие лекарства

Ранолазин является умеренным или мощным ингибитором P-gp и мягким ингибитором CYP3A4 и может увеличивать концентрации в плазме субстратов P-gp или CYP3A4. Распределение лекарств в тканях, которые транспортируются P-gp, может быть увеличено.

Корректировка дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например,. субстраты симвастатина, ловастатина и CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например,. циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус) могут быть необходимы, потому что RANEXA может увеличить концентрации этих лекарственных препаратов в плазме .

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин является мягким ингибитором CYP2D6. Ранекса 750 мг два раза в день увеличивал концентрации метопролола в плазме в 1,8 раза. Следовательно, воздействие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например,. пропафенон и флекаинид или, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и антипсихотики) могут быть увеличены при одновременном применении с Ranexa, и могут потребоваться более низкие дозы этих лекарств.

Потенциал ингибирования CYP2B6 не оценивался. Следует соблюдать осторожность при использовании одновременно с субстратами CYP2B6 (например,. бупропион, эфавиренц, циклофосфамид).

Дигоксин: при одновременном использовании ранекса и дигоксина сообщалось об увеличении концентрации дигоксина в плазме в 1,5 раза. Следовательно, уровни дигоксина следует контролировать после начала и окончания терапии Ranexa.

СимвастатинМетаболизм и клиренс симвастатина сильно зависят от CYP3A4. Ранекса 1000 мг два раза в день увеличивала концентрацию симвастатина лактона, симвастатиновой кислоты в плазме примерно дважды. Рабдомиолиз был связан с высокими дозами симвастатина, и случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших ранексу и симвастатин в постмаркетинговом опыте. Ограничьте дозу симвастатина до 20 мг один раз в день у пациентов, принимающих любую дозу Ranexa.

Аторвастатин: Ranexa 1000 мг два раза в день увеличивал Cmax и AUC аторвастатина 80 мг один раз в день на 1,4 или. 1,3 раза и изменил Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. Предел дозы аторвастатина и адекватный клинический мониторинг могут быть рассмотрены при приеме Ranexa.

Предел дозы для других статинов, метаболизируемых CYP3A4 (например,. ловастатин) можно учитывать при приеме Ranexa.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус : Повышенные концентрации такролимуса, субстрата CYP3A4, в плазме наблюдались у пациентов после введения ранолазина. Рекомендуется контролировать уровень такролимуса в крови при введении ранекса и такролимуса и соответственно корректировать дозировку такролимуса. Это также рекомендуется для других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например,. циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые Organic Cation Transporter-2 (OCT2): плазменное воздействие метформина (1000 мг два раза в день) увеличился в 1,4 и 1,8 раза по 500 мг и 1000 мг два раза в день у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при введении с RANEXA. Воздействие других субстратов OCT2, включая, но не ограничиваясь, пиндололом и варениклином, может быть затронут в аналогичной степени.

Существует теоретический риск того, что сопутствующее лечение ранолазина другими лекарственными средствами, о которых известно, что они продлевают интервал QTc, может привести к фармакодинамическому взаимодействию и увеличить потенциальный риск желудочковых аритмий. Примерами таких препаратов являются определенные антигистаминные препараты (например,. терфенадин, атемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (например,. хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например,. имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Неблагоприятные эффекты у пациентов, получающих ранексу, обычно от легкой до умеренной степени и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Об этом сообщалось во время фазы 3 программы клинического развития, в которой в общей сложности 1030 пациентов, получавших Ranexa, участвовали с хронической стенокардией.

Неблагоприятные события, которые могут быть по крайней мере связаны с лечением, перечислены ниже по системе организма, классу органов и абсолютной частоте. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100 до <1/10), необычные (> 1/1, 000 до <1/100), редкие (> 1/10, 000 - <1/1000) и очень редко (<1/10,00).

Метаболизм и нарушения питания

Нечасто: Анорексия, снижение аппетита, обезвоживание.

Редко: Гипонатриемия

Психические расстройства

Нечасто: Тревога, бессонница, состояние растерянности, галлюцинации.

Редко: Дезориентация.

Расстройства нервной системы

Общие: Головокружение, головная боль.

Нечасто: Летаргия, обморок, гипоэстезия, сонливость, тремор, плохая осанка, парестезия.

Редко: Амнезия, депрессивный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации, нарушения походки, паросмия.

Нарушения зрения

Нечасто: увидеть помутнение зрения, проблемы со зрением, диплопию.

Расстройства уха и лабиринта

Нечасто: Головокружение, шум в ушах.

Редко: Нарушения слуха.

Сосудистые заболевания

Необычный: горячий прилив, гипотония.

Редко: периферический холод, ортостатическая гипотензия.

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Нечасто: Одышка, кашель, носовое кровотечение.

Редко: Шея, стеснение.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: Запор, рвота, тошнота.

Нечасто: Боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, расстройство желудка.

Редко: Панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: Ангиодистрофия, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: Боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Почечные и мочевые расстройства

Нечасто: Дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Репродуктивная система и нарушения молочной железы

Редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и состояния на месте введения

Общие: Астения.

Нечасто: Усталость, периферические отеки.

Расследования

Нечасто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, длительный интервал с поправкой на Qt, увеличение количества тромбоцитов или количества лейкоцитов, снижение веса.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль нежелательного события был в целом схожим в исследовании MERLIN-TIMI 36. Это долгосрочное исследование также сообщило об острой почечной недостаточности с частотой менее 1% у пациентов с плацебо и ранолазином. Отзывы у пациентов, у тех, кто лечится другими антиангинальными препаратами, Например, пациенты с диабетом, Сердечная недостаточность классов I и II или обструктивное заболевание дыхательных путей, более высокий риск неблагоприятных событий может быть рассмотрен, подтвердил, что эти состояния не были связаны с клинически значимым увеличением частоты нежелательных явлений.

Повышенная частота нежелательных явлений наблюдалась у пациентов, получавших ранолазин в исследовании RIVER-PCI, в котором пациенты с неполной реваскуляризацией после того, как ранолазин PCI получал до 1000 мг два раза в день или плацебо в течение приблизительно 70 недель. В этом исследовании был более высокий уровень отчетности по застойной сердечной недостаточности в группе ранолаза (2,2% против 1,0% в группе плацебо). Кроме того, временный ишемический приступ чаще встречался у пациентов, получавших ранолазин по 1000 мг два раза в день, чем при плацебо (1,0% против. 0,2%); однако частота инсульта была одинаковой между группами лечения (ранолазин 1,7% против плацебо 1,5%).

пожилые люди, почечная дисфункция и легкий вес: в целом, побочные эффекты были более распространены у пожилых людей и пациентов с почечной недостаточностью; однако характер событий в этих подгруппах был аналогичен характеру в общей популяции. Из наиболее часто встречающихся событий следующие события происходили чаще у пожилых пациентов (> 75 лет) с ранексами (частота с плацебо-коррекцией), чем у более молодых пациентов (<75 лет): запор (8% против 5%), тошнота ( 6% против 3%), гипотония (5% против 1%) и рвота (4% против.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 30-80 мл / мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин) наиболее часто встречающиеся события и ваша плацебо-скорректированная частота содержат: запор (8% против 4%), головокружение (7%).

В общем, тип и частота побочных эффектов были одинаковыми, у пациентов с низкой массой тела (60 кг) были зарегистрированы, пациентов с более высоким весом (> 60 кг) Однако, частота следующих распространенных нежелательных явлений с плацебо была выше при низкой массе тела, чем у более тяжелых пациентов: тошнота (14% против 2%) Рвота (6% против 1%) и гипотония (4% против 2%).

Лабораторные результаты: Небольшое, клинически незначительное, обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у здоровых добровольцев и пациентов, получавших ранексу. Не было никакой почечной токсичности, связанной с этими данными. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина без изменения скорости клубочковой фильтрации в соответствии с ингибированием секреции креатинина в почечных канальцах.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты.

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Фармакотерапевтическая группа: Другие препараты сердца, код ATC: C01EB18

Механизм действияМеханизм действия ранолазина в основном неизвестен. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие, подавляя поздний поток натрия в клетках сердца. Это уменьшает внутриклеточное накопление натрия и, следовательно, уменьшает внутриклеточную перегрузку кальцием. Считается, что ранолазин уменьшает эти внутриклеточные ионные дисбалансы во время ишемии, оказывая влияние на снижение позднего потока натрия. Ожидается, что это снижение клеточной перегрузки кальцием улучшит расслабление миокарда, тем самым уменьшая диастолическую жесткость левого желудочка. Клинические признаки ингибирования позднего потока натрия ранолазином обеспечиваются значительным снижением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации в открытом исследовании с 5 пациентами с синдромом длинного QT (LQT3 с мутацией гена SCN5A KPQ) .

Эти эффекты не зависят от изменений сердечного ритма, артериального давления или вазодилатации.

Фармакодинамические эффекты

Гемодинамические эффекты: Минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (<2 удара в минуту) и среднего систолического артериального давления (<3 мм рт. Ст.) Наблюдалось у пациентов, получавших ранолазин в контролируемых исследованиях отдельно или в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

Электрокардиографические эффекты: Увеличение дозы и концентрации в плазме, связанное с увеличением интервала QTc (приблизительно 6 мсек при 1000 мг два раза в день), снижение Амплитуда T-волны и в некоторых случаях зубчатые T-волны наблюдались у пациентов, получавших Ranexa. Считается, что эти эффекты ранолазина на поверхностной электрокардиограмме обусловлены ингибированием быстро выпрямляющегося потока калия, который расширяет потенциал желудочкового действия, и ингибированием позднего потока натрия, который сокращает потенциал желудочкового действия. Популяционный анализ комбинированных данных от 1308 пациентов и здоровых добровольцев показал среднее увеличение QTc по сравнению с исходным значением 2,4 мсек на 1000 нг / мл концентрации ранолазина в плазме. Это значение соответствует данным центральных клинических исследований, в которых средние изменения по сравнению с исходным значением в QTcF (коррекция fridericias) после доз 500 и 750 мг составляли 1 два раза в день. 9 и 4,9 мсек, или.. Наклон выше у пациентов с клинически значимой дисфункцией печени.

В большом исследовании результатов (MERLIN-TIMI 36) у 6560 пациентов с ОКС UA / NSTEMI не было различий между ранекса и плацебо в риске общей смертности (относительный риск ранолазин: плацебо 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазин: частота плацебо 0,87) или.

В исследовании MERLIN-TIMI 36 проаритмические эффекты не наблюдались у 3162 пациентов, получавших Ranexa на основании 7-дневного мониторинга. У пациентов, получавших ранексу (80%), частота аритмий значительно ниже по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию> 8 ударов (5% против 8%).

Клиническая эффективность и безопасностьКлинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность Ranexa при лечении пациентов с хронической стенокардией либо отдельно, либо при использовании других антиангинальных лекарств был неоптимальным.

В соответствующем одобрении CARISA было добавлено исследование Ranexa, лечение атенололом 50 мг один раз в день, амлодипином 5 мг один раз в день или дилтиаземом 180 мг один раз в день. Восемьсот двадцать три пациента (23% женщин) получали случайным образом 12 недель лечения ранекса по 750 мг два раза в день, по 1000 мг два раза в день или плацебо. Ranexa был более эффективен, чем плацебо, в увеличении времени тренировки в корыте на 12 недель для обеих доз, которые были исследованы при использовании в качестве дополнительной терапии. Однако не было никакой разницы в продолжительности тренировки между двумя дозами (24 секунды по сравнению с плацебо; p â 0,03).

Ranexa привел к значительному снижению количества приступов стенокардии в неделю и потребления нитроглицерина короткого действия по сравнению с плацебо. Толерантность к ранолазину не развивалась во время лечения, и после внезапного прекращения не наблюдалось увеличения приступов стенокардии.

Улучшение продолжительности обучения у женщин обмануло около 33% улучшения у мужчин в дозе 1000 мг два раза в день. Тем не менее, у мужчин и женщин было одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и использования нитроглицерина. Учитывая побочные эффекты, связанные с дозой, и аналогичную эффективность при 750 и 1000 мг два раза в день, рекомендуется максимальная доза 750 мг два раза в день.

Во втором исследовании ERICA, Ranexa, 10 мг добавляли к лечению амлодипином один раз в день (максимальная отмеченная доза)). Пятьсот шестьдесят пять пациентов получали случайным образом начальную дозу Ranexa 500 мг два раза в день или плацебо в течение 1 недели, после чего 6 недель лечения Ranexa 1000 мг два раза в день или плацебо в дополнение к одновременному лечению амлодипином 10 мг один раз в день. ,. Кроме того, 45% исследуемой популяции также получали нитраты длительного действия. Ranexa привела к значительному снижению количества приступов стенокардии в неделю (p = 0, .028) и потребления нитроглицерина короткого действия (p = 0,014) по сравнению с плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество потребляемых таблеток нитроглицерина уменьшилось примерно на один в неделю.

В исследовании по определению основной дозы MARISA в качестве монотерапии использовался ранолазин. Сто девяносто один пациент был рандомизирован на Ranexa 500 мг два раза в день, 1000 мг два раза в день, 1500 мг два раза в день и подходящее плацебо на 1 неделю каждый в кроссоверной конструкции. Ranexa значительно превосходил плацебо в увеличении времени тренировки, времени до стенокардии и времени до депрессии сегмента ST 1 мм во всех дозах, которые были исследованы с наблюдаемой зависимостью доза-ответ. Улучшение продолжительности тренировки было статистически значимым по сравнению с плацебо для всех трех доз ранолазина с 24 секунд при 500 мг два раза в день до 46 секунд при 1500 мг два раза в день, что показало дозозависимый ответ. В этом исследовании продолжительность обучения была самой длинной в группе 1500 мг; однако, было непропорциональное увеличение побочных эффектов, и доза 1500 мг не была дополнительно исследована.

В большом исследовании результатов (Мерлин-Тими 36) у 6560 пациентов с ОКС UA / NSTEMI не было различий в риске общей смертности (ранолазин относительного риска: плацебо 0,99) внезапная сердечная смерть (относительный риск ранолазина: плацебо 0,87) или частота симптоматических документированных аритмий (3,0% против 3,1%) между ранекса и плацебо при добавлении в стандартную медицинскую терапию (в том числе бета-блокаторы, Блокатор кальциевых каналов, Нитраты, Ингибиторы агрегации тромбоцитов, гиполипидемические препараты и ингибиторы АПФ). Около половины пациентов в MERLIN-TIMI 36 имели ангину в анамнезе. Результаты показали, что продолжительность обучения у пациентов с ранолазином была на 31 секунду больше, чем у пациентов с плацебо (р = 0,002). Анкета Seattle Angina показала значительное влияние на несколько измерений, включая частоту стенокардии (р <0,001) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Небольшая часть некавказцев была включена в контролируемые клинические исследования, поэтому нельзя сделать никаких выводов о последствиях и безопасности некавказцев.

В фазе-3 двойной слепой, плацебо-контролируемый, контролируемое событиями исследование (РЕКА-PCI) у 2604 пациентов в возрасте> 18 лет с историей хронической стенокардии и неполной реваскуляризации после чрескожного коронарного вмешательства (PCI) пациенты не принимались два раза в день до 1000 мг (D. В группе ранолазирования не было существенной разницы в составной первичной конечной точке (время до первого появления ишемической реваскуляризации или ишемической госпитализации без реваскуляризации) ,(26,2%) по сравнению с группой плацебо (28,3%) коэффициент вождения 0,95, 95% ДИ 0,82-1. Риск смертности, CV смерть или серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) и госпитализация по поводу сердечной недостаточности была одинаковой между группами лечения в общей популяции; у пациентов> 75 лет, лечили ранолазином, Однако, MACE сообщалось чаще, чем плацебо (17,0% против 11,3%) также наблюдалось численное увеличение смертности от всех причин у пациентов> 75 лет (9,2% против. 5,1%, р = 0, 0,074).

После перорального введения ранекса пиковые концентрации в плазме (C_{Максимум}) наблюдается от 2 до 6 часов. Устойчивое состояние обычно достигается в течение 3 дней после дозирования два раза в день.

Поглощение: Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток ранолазина с немедленным высвобождением составляла от 35 до 50% с большой межиндивидуальной вариабельностью. Воздействие ранексы увеличивается более чем пропорционально дозе. В стационарном AUC наблюдалось увеличение в 2,5-3 раза, поскольку доза увеличивалась с 500 мг до 1000 мг два раза в день. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев мошенничество с C в стационаре_{Максимум} в среднем около 1770 (SD 1040) нг / мл и стационарный AUC_0-12 в среднем 13 700 (SD 8290) нг х ч / мл после дозы 500 мг два раза в день. Пища не влияет на скорость и степень всасывания ранолазина.

Распределение: около 62% ранолазина связаны с белками плазмы, в основном с гликопротеином альфа-1-кислоты и слабыми с альбумином. Средний стационарный объем распределения (В_ss) около 180 л .

Ликвидация: Ранолазин в основном устраняется метаболизмом. Менее 5% дозы выводится без изменений с мочой и калом. После перорального приема однократной дозы 500 мг [₁₄C] ранолазин у здоровых добровольцев восстановил 73% радиоактивности в моче и 25% в стуле.

Клиренс ранолазина зависит от дозы и уменьшается с увеличением дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 2 часа после внутривенного введения. Конечный период полувыведения в стационарном состоянии после перорального приема ранолазина составляет приблизительно 7 часов из-за исключения с ограниченной скоростью поглощения.

Биотрансформация: Ранолазин подвержен быстрому и обширному метаболизму. У здоровых мальчиков, взрослых, ранолазин после однократной пероральной дозы 500 мг [₁₄C] -ранолазин около 13% радиоактивности в плазме. Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и фекалиях (25 метаболитов). Было выявлено 14 первичных путей, из которых O-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. in vitro Исследования с микросомами печени человека показывают, что ранолазин в основном метаболизируется CYP3A4, но также и CYP2D6. При дозе 500 мг два раза в день субъекты без активности CYP2D6 (плохие метаболизаторы, ТЧ) имели AUC на 62% выше, чем субъекты с метаболизмом CYP2D6 (обширные метаболизаторы, EM). Соответствующая разница в дозе 1000 мг два раза в день составила 25%.

Особые группы пациентов

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено. Популяционная фармакокинетическая оценка у 928 пациентов с стенокардией и здоровых добровольцев.

Гендерные эффекты: пол не оказал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Пожилые пациенты: один возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры. Тем не менее, пожилые люди могут увеличить воздействие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Вес тела: По сравнению с субъектами весом 70 кг воздействие на субъектов весом 40 кг было увеличено в 1,4 раза.

CHFБыло подсчитано, что классы III и IV по NYHA имели примерно в 1,3 раза более высокие концентрации в плазме.

Почечная недостаточностьВ исследовании, оценивающем влияние почечной функции на фармакокинетику ранолазина, AUC ранолазина был в среднем в 1, 7-2 раза выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалась большая межиндивидуальная вариабельность AUC. Метаболит AUC увеличивался при снижении функции почек. AUC фармакологически активного метаболита ранолазина был увеличен в пять раз у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В фармакокинетическом популяционном анализе увеличение воздействия ранолазина в 1,2 раза было оценено у субъектов с умеренным нарушением (клиренс креатинина 40 мл / мин). Увеличение воздействия ранолазина в 1,3-1,8 раза было оценено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин - клиренс 10-30 мл / мин).

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не изучалось.

дисфункция печени: Фармакокинетика ранолазина была изучена у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени. Нет данных о пациентах с тяжелой дисфункцией печени. Ранолазин AUC не был затронут у пациентов с легкой дисфункцией печени, но увеличился в 1,8 раза у пациентов с умеренными нарушениями. Продление Qt было более выраженным у этих пациентов.

Детская популяция: фармакокинетические параметры ранолазина не были изучены в педиатрической популяции (<18 лет).

Вспомогательные вещества для всех таблеток пролонгированного действия ранолазина:

Карнаубский воск

Гипромеллоза

Стеарат магния

Сополимер этилакрилата метакриловой кислоты (1: 1)

Микрокристаллическая целлюлоза

Гидроксид натрия

Диоксид титана

Дополнительные вспомогательные средства для таблетки 375 мг:

Макрогол

Полисорбат 80

Синий # 2 / Индиго Кармин Алюминиевое Озеро (E132)

Дополнительные вспомогательные средства для таблетки по 500 мг:

Макрогол

Часть поливинилового спирта гидролизована

Оксид железа желтый (E172)

Оксид железа красный (E172)

Talc

Дополнительные вспомогательные средства для таблетки 750 мг:

Глицерин триацетат

Моногидрат лактозы

Синий # 1 / Блестящий Синий FCF Алюминиевое Озеро (E133) и Желтый # 5 / Тартразиновое Алюминиевое Озеро (E102)

Ранекса 375 мг таблетки пролонгированного действия:

EU / 1/08/462/001 60 таблеток в блистерной упаковке

EU / 1/08/462/002 60 таблеток в бутылке

EU / 1/08/462/007 30 таблеток в блистерной упаковке

EU / 1/08/462/008 100 таблеток в блистерной упаковке

Ранекса 500 мг ретард таблетки:

EU / 1/08/462/003 60 таблеток в блистерной упаковке

EU / 1/08/462/004 60 таблеток в бутылке

EU / 1/08/462/009 30 таблеток в блистерной упаковке

EU / 1/08/462/010 100 таблеток в блистерной упаковке

Ранекса 750 мг ретард таблетки:

EU / 1/08/462/005 60 таблеток в блистерной упаковке

EU / 1/08/462/006 60 таблеток в бутылке

EU / 1/08/462/011 30 таблеток в блистерной упаковке

EU / 1/08/462/012 100 таблеток в блистерной упаковке