Caroza

Кароза

Ранолазин

Кароза показана взрослым в качестве дополнительной терапии для симптоматического лечения пациентов со стабильной стенокардией, которые недостаточно контролируются или непереносимы к антиангинальной терапии первой линии (такой как бета-блокаторы и/или антагонисты кальция).

Пациентам следует выдать листовку пакета Caroza и карту оповещения пациента, а также проинструктировать их предъявлять свою карту оповещения пациента и список лекарств своему медицинскому работнику при каждом посещении.

Дозировка

Caroza выпускается в виде таблеток пролонгированного действия по 375 мг, 500 мг и 750 мг.

Взрослые: Рекомендуемая начальная доза Карозы составляет 375 мг два раза в день. Через 2-4 недели дозу следует титровать до 500 мг два раза в день и, в зависимости от реакции пациента, дополнительно титровать до рекомендуемой максимальной дозы 750 мг два раза в день.

Если у пациента возникают побочные эффекты, связанные с лечением (например, головокружение, тошнота или рвота), может потребоваться снижение титра Карозы до 500 мг или 375 мг два раза в день. Если симптомы не исчезают после снижения дозы, лечение следует прекратить.

Сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp) : Осторожное титрование дозы рекомендуется пациентам, получающим умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторы P-gp (например, верапамил, циклоспорин).

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 противопоказано.

Нарушение функции почек: Осторожное титрование дозы рекомендуется пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин). Кароза противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность: Осторожное титрование дозы рекомендуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью. Кароза противопоказана пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пожилой: Титрование дозы у пожилых пациентов следует проводить с осторожностью. Пожилые люди могут иметь повышенное воздействие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Частота нежелательных явлений была выше у пожилых.

Малый вес: Частота нежелательных явлений была выше у пациентов с низким весом (60 кг). Титрование дозы у пациентов с низким весом следует проводить с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (ХСН): Титрование дозы у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (класс NYHA III-IV) следует проводить с осторожностью.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Карозы у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Нет данных

Способ применения

Таблетки Карозы следует проглатывать целиком, а не дробить, ломать или жевать. Их можно принимать с пищей или без нее.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, вориконазола, позаконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, кларитромицина, телитромицина, нефазодона).

Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидина) или класса III (например, дофетилида, соталола), отличных от амиодарона.

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых ожидается повышенное воздействие:

- Одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4.

- Одновременное применение ингибиторов Р-гп.

- Умеренная печеночная недостаточность.

- Легкая и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-80 мл/мин).

- Пожилой.

- Пациенты с низким весом (60 кг).

- Пациенты с умеренной и тяжелой ХСН (класс NYHA III-IV).

У пациентов с сочетанием этих факторов ожидается дополнительное увеличение экспозиции. Возможны дозозависимые побочные эффекты. Если Кароза применяется у пациентов с сочетанием нескольких из этих факторов, следует проводить частый мониторинг нежелательных явлений, снижать дозу и при необходимости прекращать лечение.

Риск повышенного воздействия, приводящего к неблагоприятным событиям в этих различных подгруппах, выше у пациентов, не обладающих активностью CYP2D6 (плохие метаболизаторы, PM), чем у пациентов с метаболической способностью CYP2D6 (экстенсивные метаболизаторы, EM). Вышеуказанные меры предосторожности основаны на риске у пациента с ПМ CYP2D6 и необходимы, когда статус CYP2D6 неизвестен. Существует меньшая потребность в мерах предосторожности у пациентов с ЭМ статусом CYP2D6. Если был определен статус CYP2D6 пациента (e.г. ранее было известно, что Кароза может быть использована с осторожностью у этих пациентов, когда у них есть комбинация нескольких из вышеперечисленных факторов риска.

Удлинение интервала QТ Популяционный анализ комбинированных данных пациентов и здоровых добровольцев показал, что наклон зависимости концентрация в плазме крови-QTc оценивался как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно равно увеличению концентрации ранолазина от 2 до 7 мс в диапазоне концентраций в плазме крови от 500 до 1000 мг два раза в день. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с врожденным или семейным синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе, у пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, влияющие на интервал QTc.

Лекарственные взаимодействия: Ожидается, что совместное применение с индукторами CYP3A4 приведет к недостаточной эффективности. Карозу не следует применять пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой).

Нарушение функции почек: Функция почек снижается с возрастом, и поэтому важно регулярно проверять функцию почек во время лечения ранолазином.

<таблетка 750 мг>

Лактоза: Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Азо краситель пищевой Е102: Данное лекарственное средство содержит азокраситель Е102, который может вызывать аллергические реакции.

Исследования влияния Карозы на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами не проводились. Кароза может вызвать головокружение, помутнение зрения, диплопию, спутанность сознания, нарушение координации движений, галлюцинации , что может повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами.

Нежелательные эффекты у пациентов, получающих Карозу, как правило, имеют легкую или умеренную степень тяжести и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Они были зарегистрированы в ходе программы клинического развития фазы 3, которая включала в себя в общей сложности 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших Карозу.

Побочные явления, которые считаются, по крайней мере, возможно, связанными с лечением, перечислены ниже по системе организма, классу органов и абсолютной частоте. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1 000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1 000) и очень редкие (< 1/10 000).

Нарушения обмена веществ и питания

Необычный: анорексия, снижение аппетита, обезвоживание.

Редкий: гипонатриемия

Психические расстройства

Необычный: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.

Редкий: дезориентация.

Расстройства нервной системы

Общий: головокружение, головная боль.

Необычный: вялость, обморок, гипоэстезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезии.

Редкий: амнезия, угнетенный уровень сознания, потеря сознания, нарушение координации движений, нарушение походки, паросмия.

Заболевания глаз

Необычный: помутнение зрения, нарушение зрения, диплопия.

Нарушения слуха и лабиринта

Необычный: головокружение, шум в ушах.

Редкий: нарушение слуха.

Сосудистые расстройства

Необычный: прилив жара, гипотония.

Редкий: периферический холод, ортостатическая гипотензия.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Необычный: одышка, кашель, эпистаксис.

Редкий: в горле пересохло.

Желудочно-кишечные расстройства

Общий: запор, рвота, тошнота.

Необычный: боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в желудке.

Редкий: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипоэстезия полости рта.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Необычный: зуд, гипергидроз.

Редкий: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Необычный: боль в конечностях, мышечные судороги, припухлость суставов, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Необычный: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редкий: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Нарушения репродуктивной системы и молочной железы

Редкий: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и условия места введения

Общий: астения.

Необычный: усталость, периферические отеки.

Расследования

Необычный: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение интервала QT, увеличение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение веса.

Редкий: повышенный уровень печеночных ферментов.

Профиль неблагоприятных событий был в целом аналогичен в исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось об острой почечной недостаточности с частотой менее 1% у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки у пациентов, которые могут считаться подверженными более высокому риску нежелательных явлений при лечении другими антиангинальными препаратами, например у пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым увеличением частоты нежелательных явлений.

Повышенная частота нежелательных явлений наблюдалась среди пациентов, получавших ранолазин в исследовании RIVER-PCI, где пациентам с неполной реваскуляризацией после ЧКВ давали ранолазин до 1000 мг два раза в день или плацебо в течение примерно 70 недель. В этом исследовании была более высокая частота сообщений о застойной сердечной недостаточности в группе ранолазина (2.2% против 1.0% в плацебо). Кроме того, транзиторная ишемическая атака чаще встречалась у пациентов, получавших ранолазин в дозе 1000 мг два раза в день по сравнению с плацебо (1.0% против 0.2% соответственно), однако частота инсульта была одинаковой между группами лечения (ранолазин 1.7% против плацебо 1.5%).

Пожилые люди, нарушение функции почек и низкий вес: В целом нежелательные явления чаще встречались у пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы событий в этих подгруппах были сходны с теми, которые наблюдались в общей популяции. Из наиболее часто регистрируемых случаев с Карозой чаще встречались следующие события (частота с поправкой на плацебо) у пожилых (> 75 лет), чем у молодых пациентов (< 75 лет): запор (8% против 5%), тошнота (6% против 3%), гипотензия (5% против 1%) и рвота (4% против 1%).

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 30-80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наиболее часто регистрируемые события и их плацебо-скорректированная частота включали: запор (8% против 4%), головокружение (7% против 5%) и тошноту (4% против 2%).

В целом тип и частота нежелательных явлений, отмеченных у пациентов с низкой массой тела (60 кг), были аналогичны таковым у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг), однако скорректированные плацебо частоты следующих распространенных нежелательных явлений были выше у пациентов с низкой массой тела, чем у более тяжелых пациентов: тошнота (14% против 2%), рвота (6% против 1%) и гипотензия (4% против 2%).

Лабораторные результаты: Небольшие, клинически незначимые, обратимые повышения уровня креатинина в сыворотке крови наблюдались у здоровых лиц и пациентов, получавших Карозу. Не было никакой почечной токсичности, связанной с этими выводами. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина без изменения скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с ингибированием почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях с помощью Схемы Желтых карточек.

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

В пероральном исследовании переносимости высоких доз у пациентов со стенокардией частота головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась дозозависимым образом. В дополнение к этим неблагоприятным явлениям диплопия, летаргия и обморок наблюдались в исследовании внутривенной передозировки у здоровых добровольцев. В случае передозировки пациент должен находиться под пристальным наблюдением, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, и поэтому полный клиренс при гемодиализе маловероятен.

Фармакотерапевтическая группа: Другие сердечные препараты, код АТС: C01EB18

Механизм действия: Механизм действия ранолазина в значительной степени неизвестен. Ранолазин может оказывать некоторые антиангинальные эффекты путем ингибирования позднего натриевого тока в сердечных клетках. Это уменьшает внутриклеточное накопление натрия и следовательно уменьшает внутриклеточную перегрузку кальцием. Считается, что Ранолазин, благодаря своему действию на уменьшение позднего натриевого тока, уменьшает эти внутриклеточные ионные дисбалансы во время ишемии. Ожидается, что это снижение клеточной перегрузки кальцием улучшит расслабление миокарда и тем самым уменьшит диастолическую жесткость левого желудочка. Клинические доказательства ингибирования позднего натриевого тока ранолазином представлены значительным укорочением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации в открытом исследовании 5 пациентов с синдромом удлиненного QT (LQT3 с мутацией гена SCN5A-KPQ)

Эти эффекты не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, кровяного давления или расширения сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Гемодинамические эффекты Минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.) наблюдалось у пациентов, получавших ранолазин самостоятельно или в комбинации с другими антиангинальными препаратами в контролируемых исследованиях.

Электрокардиографические эффекты: У пациентов, получавших Карозу, наблюдалось связанное с дозой и концентрацией в плазме увеличение интервала QTc (около 6 мс при 1000 мг два раза в день), снижение амплитуды Т-волны и в некоторых случаях зубчатые Т-волны.. Эти эффекты ранолазина на поверхностную электрокардиограмму, как полагают, являются результатом ингибирования быстро выпрямляющегося калиевого тока, который увеличивает потенциал действия желудочков, и ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает потенциал действия желудочков.. Популяционный анализ комбинированных данных от 1308 пациентов и здоровых добровольцев показал среднее увеличение QTc от исходного уровня на 2.4 мсек на 1000 нг/мл концентрации ранолазина в плазме крови. Это значение согласуется с данными основных клинических исследований, где средние изменения от исходного уровня QTcF (коррекция Фридериции) после доз 500 и 750 мг два раза в день составили 1.9 и 4.9 мс, соответственно. Наклон выше у пациентов с клинически значимой печеночной недостаточностью.

В крупном исследовании исходов (MERLIN-TIMI 36) у 6560 пациентов с ОКС UA/NSTEMI не было различий между Карозой и плацебо в риске смертности от всех причин (относительный риск ранолазина:плацебо 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина:плацебо 0,87) или частоте симптоматических документированных аритмий (3,0% против 3,1%).

У 3162 пациентов, получавших Карозу по данным 7-дневного холтеровского мониторирования в исследовании MERLIN-TIMI 36, проаритмических эффектов не наблюдалось. У пациентов, получавших Карозу, частота аритмий была значительно ниже (80%) по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию > 8 ударов (5% против 8%).

Клиническая эффективность и безопасность: Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность Карозы при лечении пациентов с хронической стенокардией как самостоятельно, так и при неоптимальной пользе других антиангинальных препаратов.

В ключевом исследовании CARISA Caroza была добавлена к лечению атенололом в дозе 50 мг один раз в день, амлодипином в дозе 5 мг один раз в день или дилтиаземом в дозе 180 мг один раз в день. Восемьсот двадцать три пациента (23% женщин) были рандомизированы для получения 12-недельного лечения Карозой по 750 мг два раза в день, 1000 мг два раза в день или плацебо. Кароза продемонстрировала большую эффективность, чем плацебо, в продлении времени физических упражнений на 12 недель для обеих изученных доз при использовании в качестве дополнительной терапии. Однако не было никакой разницы в продолжительности упражнений между двумя дозами (24 секунды по сравнению с плацебо, р = 0,03).

Кароза приводила к значительному снижению числа приступов стенокардии в неделю и потребления нитроглицерина короткого действия по сравнению с плацебо. Толерантность к ранолазину не развивалась во время лечения, и резкого увеличения приступов стенокардии после резкого прекращения лечения не наблюдалось.

Улучшение продолжительности физической нагрузки у женщин составило около 33% от улучшения у мужчин при уровне дозы 1000 мг два раза в день. Однако у мужчин и женщин наблюдалось сходное снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. Учитывая дозозависимые побочные эффекты и аналогичную эффективность при 750 и 1000 мг два раза в день, рекомендуется максимальная доза 750 мг два раза в день.

Во втором исследовании, ERICA, Caroza была добавлена к лечению амлодипином в дозе 10 мг один раз в день (максимальная меченая доза). Пятьсот шестьдесят пять пациентов были рандомизированы для получения начальной дозы Карозы 500 мг два раза в день или плацебо в течение 1 недели, а затем 6 недель лечения Карозой 1000 мг два раза в день или плацебо в дополнение к сопутствующему лечению амлодипином 10 мг один раз в день.. Кроме того, 45% исследуемой популяции также получали нитраты длительного действия. Кароза приводила к значительному снижению числа приступов стенокардии в неделю (р = 0.028) и потребление нитроглицерина короткого действия (р = 0.014) по сравнению с плацебо. Как среднее число приступов стенокардии, так и количество потребляемых таблеток нитроглицерина уменьшилось примерно на одну таблетку в неделю.

В основном исследовании по определению дозы МАРИСА ранолазин использовался в качестве монотерапии. Сто девяносто один пациент был рандомизирован для лечения Карозой по 500 мг два раза в день, 1000 мг два раза в день, 1500 мг два раза в день и соответствующим плацебо, каждый в течение 1 недели в перекрестном дизайне. Кароза значительно превосходила плацебо в увеличении времени физической нагрузки, времени до стенокардии и времени до депрессии сегмента ST на 1 мм во всех исследованных дозах с наблюдаемой зависимостью доза-ответ. Улучшение продолжительности физической нагрузки было статистически значимым по сравнению с плацебо для всех трех доз ранолазина от 24 секунд при 500 мг два раза в день до 46 секунд при 1500 мг два раза в день, демонстрируя дозозависимый ответ. В этом исследовании продолжительность физических упражнений была наибольшей в группе 1500 мг, однако наблюдалось непропорциональное увеличение побочных эффектов, и доза 1500 мг далее не изучалась.

В крупном исследовании исходов (MERLIN-TIMI 36) у 6560 пациентов с ОКС UA/NSTEMI не было различий в риске смертности от всех причин (относительный риск ранолазин:плацебо 0.99), внезапная сердечная смерть (относительный риск ранолазин:плацебо 0.87), или частота симптоматических документированных аритмий (3.0% против 3.1%) между Карозой и плацебо при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антитромбоцитарные средства, гиполипидемические препараты и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в группе МЕРЛИН-ТИМИ 36 в анамнезе была стенокардия. Результаты показали, что продолжительность упражнений была на 31 секунду больше у пациентов с ранолазином по сравнению с пациентами с плацебо (р = 0.002). Сиэтлский опросник стенокардии показал значительное влияние на несколько параметров, включая частоту стенокардии (р < 0.001), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Небольшая доля некавказцев была включена в контролируемые клинические исследования, поэтому никаких выводов относительно эффекта и безопасности у некавказцев сделать нельзя.

В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого событийного исследования (RIVER-PCI) у 2604 пациентов в возрасте >18 лет с хронической стенокардией в анамнезе и неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) пациенты были повышены до 1000 мг два раза в день (дозировка не одобрена в текущем SmPC). В группе ранолазина не было выявлено достоверных различий в комбинированной первичной конечной точке (время до первого появления реваскуляризации, вызванной ишемией, или госпитализации, вызванной ишемией, без реваскуляризации) (26.2%) по сравнению с группой плацебо (28.3%), отношение шансов 0.95, 95% ДИ 0.82-1.10 р= 0.48. Риск смертности от всех причин, смерти от ССЗ или серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МЭЙС) и госпитализации с сердечной недостаточностью был одинаковым между группами лечения в общей популяции, однако МЭЙС чаще регистрировался у пациентов старше 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с плацебо (17.0% против 11.3% соответственно), кроме того, наблюдалось численное увеличение смертности от всех причин у пациентов > 75 лет (9.2% против. 5.1%, р = 0.074).

После перорального приема Карозы пиковые концентрации в плазме крови (С_{максимум}) обычно наблюдаются между 2 и 6 часами. Устойчивое состояние обычно достигается в течение 3 дней после приема препарата дважды в день.

Поглощение Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток ранолазина немедленного высвобождения колебалась от 35 до 50% с большой межиндивидуальной вариабельностью. Воздействие Карозы увеличивается более чем пропорционально дозе. При увеличении дозы с 500 мг до 1000 мг два раза в день наблюдалось увеличение стационарной AUC в 2,5 - 3 раза. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах стационарный С_{максимум} был, в среднем, приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, а стационарный AUC_0-12 составлял в среднем 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема дозы 500 мг два раза в день. Пища не влияет на скорость и степень всасывания ранолазина.

Распределение: Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, главным образом с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо с альбумином. Средний стационарный объем распределения (V_сс) составляет около 180 л.

Устранение: Ранолазин выводится в основном путем метаболизма. Менее 5% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема однократной дозы 500 мг [¹⁴C]-ранолазин у здоровых испытуемых 73% радиоактивности восстанавливалось в моче и 25% - в кале.

Клиренс ранолазина зависит от дозы и уменьшается с увеличением дозы. Период полувыведения составляет около 2-3 часов после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в стационарном состоянии после перорального приема ранолазина составляет около 7 часов, что связано со скоростью всасывания-ограниченной элиминацией.

Биотрансформация: Ранолазин подвергается быстрому и интенсивному метаболизму. У здоровых молодых людей ранолазин составляет примерно 13% радиоактивности в плазме после однократного приема внутрь 500 мг препарата. [¹⁴С]-ранолазин. Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было идентифицировано четырнадцать первичных путей, из которых наиболее важными являются О-деметилирование и Н-деалкилирование. Искусственный исследования с использованием микросом печени человека показывают, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, но также и CYP2D6. При приеме 500 мг два раза в день у пациентов, не обладающих активностью CYP2D6 (плохие метаболизаторы, PM), AUC была на 62% выше, чем у пациентов с метаболической способностью CYP2D6 (экстенсивные метаболизаторы, EM). Соответствующая разница при двукратной суточной дозе 1000 мг составила 25%.

Особые группы населения

Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина оценивали в популяционной фармакокинетической оценке у 928 больных стенокардией и здоровых испытуемых.

Гендерные эффекты: Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Пожилые пациенты: Возраст сам по себе не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры. Однако пожилые люди могут иметь повышенное воздействие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела: По сравнению с испытуемыми весом 70 кг воздействие было примерно в 1,4 раза выше у испытуемых весом 40 кг.

ШВЕЙЦАРСКИЙ ФРАНК: По оценкам, ХСН III и IV классов NYHA имеет примерно в 1,3 раза более высокие концентрации в плазме крови.

Нарушение функции почек В исследовании, оценивавшем влияние функции почек на фармакокинетику ранолазина, AUC ранолазина была в среднем в 1,7 - 2 раза выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалась большая межиндивидуальная вариабельность AUC. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. AUC одного фармакологически активного метаболита ранолазина была увеличена в 5 раз у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

В популяционном фармакокинетическом анализе было оценено увеличение экспозиции ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренными нарушениями (клиренс креатинина 40 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) оценивали увеличение экспозиции ранолазина в 1,3 - 1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность Фармакокинетика ранолазина была оценена у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью. AUC ранолазина не изменялась у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но увеличивалась в 1,8 раза у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Удлинение интервала QT было более выражено у этих пациентов.

Педиатрическая популяция Фармакокинетические параметры ранолазина не изучались в педиатрической популяции (< 18 лет).

Другие сердечные препараты, код АТС: C01EB18

Непригодный

Никаких особых требований