Pioglite Plus

Pioglite Plus показан в качестве лечения второй линии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, особенно пациентов с избыточным весом, которые не могут достичь достаточного гликемического контроля при максимально переносимой дозе одного перорального метформина.

После начала терапии пиоглитазоном пациенты должны быть обследованы через 3-6 месяцев, чтобы оценить адекватность ответа на лечение (например,. снижение HbA_1c). У пациентов, у которых нет адекватного ответа, пиоглитазон следует прекратить. В свете потенциальных рисков при длительной терапии лица, назначающие препараты, должны подтвердить в последующих рутинных обзорах, что польза от пиоглитазона сохраняется.

Дозировка

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ> 90 мл / мин)

Рекомендуемая доза Pioglite Plus составляет 30 мг / день пиоглитазона плюс 1700 мг / день гидрохлорида метформина (эта доза достижима при одной таблетке Pioglite Plus 15 мг / 850 мг, принимаемой два раза в день).

Титрование дозы пиоглитазоном (добавленным к оптимальной дозе метформина) следует рассмотреть до того, как пациент переключится на Pioglite Plus.

Когда это клинически целесообразно, можно рассмотреть возможность прямого перехода от монотерапии метформином к Pioglite Plus.

Особые группы населения

Пожилые люди

Поскольку метформин выводится через почку, а пожилые пациенты имеют тенденцию к снижению почечной функции, пожилые пациенты, принимающие Pioglite Plus, должны регулярно контролировать свою почечную функцию.

).

Почечная недостаточность

СКФ следует оценивать до начала лечения препаратами, содержащими метформин, и, по крайней мере, ежегодно после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей почечная функция должна оцениваться чаще, например,. каждые 3-6 месяцев.

Максимальная суточная доза метформина предпочтительно должна быть разделена на 2-3 суточных дозы. Факторы, которые могут увеличить риск лактоацидоза, следует рассмотреть перед рассмотрением вопроса о начале применения метформина у пациентов с СКФ <60 мл / мин.

Если нет достаточной прочности Pioglite Plus, вместо комбинации с фиксированной дозой следует использовать отдельные монокомпоненты.

Печеночная недостаточность

Pioglite Plus не следует использовать у пациентов с нарушениями печени.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Pioglite Plus у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Таблетки следует проглатывать со стаканом воды. Прием Pioglite Plus с или сразу после еды может уменьшить желудочно-кишечные симптомы, связанные с метформином.

Pioglite Plus противопоказан пациентам с:

-

- Сердечная недостаточность или история сердечной недостаточности (стадии I-IV NYHA)

- Текущий рак мочевого пузыря или история рака мочевого пузыря

- не исследованная макроскопическая гематурия

- Острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, такую как сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок

- Печеночная недостаточность

- Острое алкогольное опьянение, алкоголизм

- Любой тип острого метаболического ацидоза (такого как лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)

- Диабетическая прекома

- Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл / мин)

- Острые состояния с возможностью изменения почечной функции, такие как:

- Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ

- Грудное вскармливание

Клинического опыта применения пиоглитазона в тройной комбинации с другими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами не наблюдается.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при остром ухудшении почечной функции или кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Накопление метформина происходит при остром ухудшении почечной функции и увеличивает риск лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости), Pioglite Plus следует временно прекратить и рекомендуется контакт с медицинским работником.

Лекарственные средства, которые могут остро нарушать функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать с осторожностью у пациентов, получавших метформин. Другими факторами риска лактоацидоза являются чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность, неадекватно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное использование лекарственных препаратов, которые могут вызывать лактоацидоз.

Пациенты и / или лица, обеспечивающие уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе, мышечными спазмами, астенией и переохлаждением с последующей комой. В случае подозрения на симптомы пациент должен прекратить прием Pioglite Plus и немедленно обратиться к врачу. Диагностическими лабораторными данными являются снижение рН крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль / л) и увеличение анионного разрыва и соотношения лактат / пируват.

Почечная функция

Снижение почечной функции у пожилых пациентов является частым и бессимптомным. Особую осторожность следует проявлять в ситуациях, когда почечная функция может ухудшиться, например, при начале антигипертензивной терапии или диуретической терапии и при начале лечения НПВП

Задержка жидкости и сердечная недостаточность

Пиоглитазон может вызывать задержку жидкости, что может усугубить или ускорить сердечную недостаточность. При лечении пациентов, у которых есть хотя бы один фактор риска развития застойной сердечной недостаточности (например,. предшествующий инфаркт миокарда или симптоматическая ишемическая болезнь сердца или пожилые люди), врачи должны начать с самой низкой доступной дозы и постепенно увеличивать дозу. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения веса или отеков; особенно с уменьшенным сердечным резервом. Были постмаркетинговые случаи сердечной недостаточности, когда пиоглитазон использовался в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. Поскольку инсулин и пиоглитазон связаны с задержкой жидкости, одновременный прием инсулина и Pioglite Plus может увеличить риск развития отеков. Постмаркетинговые случаи периферических отеков и сердечной недостаточности также были зарегистрированы у пациентов с одновременным применением пиоглитазона и нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Pioglite Plus следует прекратить в случае ухудшения сердечного статуса.

Исследование сердечно-сосудистых исходов пиоглитазона было проведено у пациентов в возрасте до 75 лет с сахарным диабетом 2 типа и ранее существовавшим крупным макрососудистым заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли в существующую противодиабетическую и сердечно-сосудистую терапию на срок до 3,5 лет. Это исследование показало увеличение сообщений о сердечной недостаточности, однако это не привело к увеличению смертности в этом исследовании.

Пожилые люди

Комбинированное использование с инсулином следует рассматривать с осторожностью у пожилых людей из-за повышенного риска серьезной сердечной недостаточности.

В свете возрастных рисков (особенно рака мочевого пузыря, переломов и сердечной недостаточности) баланс преимуществ и рисков следует тщательно учитывать как до, так и во время лечения у пожилых людей.

Рак мочевого пузыря

Случаи рака мочевого пузыря чаще регистрировались в метаанализе контролируемых клинических испытаний с пиоглитазоном (19 случаев от 12 506 пациентов, 0,15%), чем в контрольных группах (7 случаев от 10 212 пациентов, 0,07%) HR = 2,64 (95% ДИ 1,11-6,31, р = 0,0,029). После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, было 7 случаев (0,06%) на пиоглитазон и 2 случая (0,02%) в контрольных группах. Эпидемиологические исследования также показали небольшой повышенный риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с диабетом, получавших пиоглитазон, хотя не все исследования выявили статистически значимый повышенный риск.

Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала лечения пиоглитазоном (риски включают возраст, историю курения, воздействие некоторых профессиональных или химиотерапевтических агентов, например,. циклофосфамид или предварительная лучевая обработка в области таза). Любая макроскопическая гематурия должна быть исследована до начала терапии пиоглитазоном.

Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если во время лечения развиваются макроскопическая гематурия или другие симптомы, такие как дизурия или срочность мочеиспускания.

Мониторинг функции печени

Были редкие сообщения о повышенных ферментах печени и гепатоцеллюлярной дисфункции во время постмаркетингового опыта с пиоглитазоном. Хотя в очень редких случаях сообщалось о смертельном исходе, причинно-следственная связь не установлена.

Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты, получавшие Pioglite Plus, периодически подвергались мониторингу ферментов печени. Ферменты печени следует проверять до начала терапии Pioglite Plus у всех пациентов. Терапия Pioglite Plus не должна начинаться у пациентов с повышенным исходным уровнем ферментов печени (ALT> 2,5 x верхний предел нормы) или с любыми другими признаками заболевания печени.

После начала терапии Pioglite Plus рекомендуется периодически контролировать ферменты печени в соответствии с клиническим суждением. Если уровни ALT повышены до 3-кратного верхнего предела нормы во время терапии Pioglite Plus, уровни ферментов печени следует пересмотреть как можно скорее. Если уровни ALT остаются> 3 X верхним пределом нормы, терапию следует прекратить. Если у какого-либо пациента развиваются симптомы, свидетельствующие о дисфункции печени, которые могут включать необъяснимую тошноту, рвоту, боль в животе, усталость, анорексию и / или темную мочу, следует проверить ферменты печени. Решение о продолжении терапии пациентом Pioglite Plus должно основываться на клинических суждениях в ожидании лабораторных оценок. Если наблюдается желтуха, лекарственное средство следует прекратить.

Увеличение веса

В клинических испытаниях с пиоглитазоном были признаки увеличения веса, связанного с дозой, которое может быть связано с накоплением жира и в некоторых случаях связано с задержкой жидкости. В некоторых случаях увеличение веса может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому следует внимательно следить за весом.

Гематология

Во время терапии пиоглитазоном наблюдалось небольшое снижение среднего гемоглобина (относительное снижение на 4%) и гематокрита (относительное снижение на 4,1%), что соответствовало гемодилюции. Подобные изменения наблюдались у пациентов, получавших метформин (гемоглобин 3-4% и относительное снижение гематокрита 3,6-4,1%) в сравнительных контролируемых исследованиях с пиоглитазоном.

Гипогликемия

Пациенты, получающие пиоглитазон в двойной пероральной терапии сульфонилмочевиной, могут подвергаться риску гипогликемии, связанной с дозой, и может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины.

Нарушения зрения

После тиазолидиндионов, включая пиоглитазон, были зарегистрированы постмаркетинговые отчеты о новых или ухудшающихся диабетических макулярных отеках со сниженной остротой зрения. Многие из этих пациентов сообщили о сопутствующем периферическом отеке. Неясно, существует ли прямая связь между пиоглитазоном и макулярным отеком, но лица, назначающие лекарства, должны быть внимательны к возможности макулярного отека, если пациенты сообщают о нарушениях остроты зрения; следует рассмотреть соответствующее офтальмологическое направление.

Операция

Поскольку Pioglite Plus содержит гидрохлорид метформина, его следует прекратить во время операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 часов после операции или возобновления орального питания, и при условии, что почечная функция была переоценена и признана стабильной.

Администрирование йодированного контрастного вещества

Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ может привести к индуцированной контрастом нефропатии, что приведет к накоплению метформина и повышенному риску лактоацидоза.

Синдром поликистозных яичников

Как следствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистозных яичников может привести к возобновлению овуляции. Эти пациенты могут быть в опасности беременности. Пациенты должны знать о риске беременности, и если пациент желает забеременеть или наступает беременность, лечение следует прекратить.

Другие

Повышенная частота переломов костей у женщин наблюдалась в объединенном анализе побочных реакций переломов костей из рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических испытаний

Рассчитанная частота переломов составила 1,9 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, получавших пиоглитазон, и 1,1 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, получавших компаратор. Наблюдаемый избыточный риск переломов у женщин в этом наборе данных по пиоглитазону составляет, следовательно, 0,8 переломов на 100 лет использования пациента.

Некоторые эпидемиологические исследования показали такой же повышенный риск переломов как у мужчин, так и у женщин. Риск переломов следует учитывать при длительном уходе за пациентами, получавшими пиоглитазон.

Пиоглитазон следует использовать с осторожностью при одновременном назначении ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например,. гемфиброзил) или индукторы (например,. рифампицин). Гликемический контроль должен тщательно контролироваться. Следует рассмотреть возможность корректировки дозы пиоглитазона в пределах рекомендуемой позологии или изменений в диабетическом лечении.

Pioglite Plus не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Однако пациенты, которые испытывают нарушения зрения, должны быть осторожны при вождении или использовании машин.

Краткое описание профиля безопасности

Клинические испытания проводились с таблетками Pioglite Plus и совместно вводили пиоглитазон и метформин. В начале лечения боли в животе могут возникнуть диарея, потеря аппетита, тошнота и рвота, эти реакции очень распространены, но в большинстве случаев обычно исчезают самопроизвольно. Лактоацидоз является серьезной реакцией, которая может происходить очень редко (<1/10000), и обычно могут возникать другие реакции, такие как перелом кости, увеличение веса и отек (> от 1/100 до <1/10).

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось в двойных слепых исследованиях и постмаркетинговом опыте, перечислены ниже как предпочтительный термин MedDRA по классу органов системы и абсолютной частоте. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10); общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> от 1/1000 до <1/100); редко (> от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10,00 не доступно. В каждом классе органов системы побочные реакции представлены в порядке уменьшения заболеваемости с последующим снижением серьезности.

Описание выбранных побочных реакций

¹ Сообщалось о постмаркетинговых сообщениях о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших пиоглитазон. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.

² Долгосрочное лечение метформином было связано со снижением абсорбции витамина B12 с снижением уровня сыворотки. Рассмотрение такой этиологии рекомендуется, если у пациента мегалопластическая анемия.

³ Нарушения зрения были зарегистрированы в основном на ранних стадиях лечения и связаны с изменениями уровня глюкозы в крови из-за временного изменения тургидности и показателя преломления хрусталика.

⁴ Желудочно-кишечные расстройства возникают чаще всего во время начала терапии и в большинстве случаев проходят самопроизвольно.

⁵ Отдельные сообщения: нарушения функции печени или гепатит, возникающий после прекращения приема метформина.

⁶ Был проведен объединенный анализ побочных реакций переломов костей от рандомизированных, контролируемых компаратором двойных слепых клинических испытаний у более чем 8100 пациентов в группах, получавших пиоглитазон, и 7400 в группах, получавших компаратор, продолжительностью до 3,5 лет. Более высокая частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2,6%) по сравнению с компаратором (1,7%). У мужчин, получавших пиоглитазон (1,3%) по сравнению с компаратором, не наблюдалось увеличения частоты переломов (1,5%).

В 3,5-летнем исследовании PROactive у 44/870 (5,1%; 1,0 переломов на 100 пациенто-лет) пациентов, получавших пиоглитазон, были переломы по сравнению с 23/905 (2,5%; 0,5 перелома на 100 пациенто-лет) у пациентов, получавших компаратор. Таким образом, наблюдаемый избыточный риск переломов у женщин на пиоглитазоне составляет 0,5 переломов на 100 лет использования пациента. У мужчин, получавших пиоглитазон (1,7%) по сравнению с компаратором, не наблюдалось увеличения частоты переломов (2,1%). После маркетинга переломы костей были зарегистрированы как у мужчин, так и у женщин.

⁷ В контролируемых исследованиях с активным компаратором отек отмечался у 6,3% пациентов, получавших метформин и пиоглитазон, тогда как добавление сульфонилмочевины к лечению метформином приводило к отеку у 2,2% пациентов. Сообщения о отеках, как правило, были от легкой до умеренной и обычно не требовали прекращения лечения.

⁸ В контролируемых исследованиях с активным компаратором среднее увеличение веса с пиоглитазоном, назначаемым в качестве монотерапии, составляло 2-3 кг в течение одного года. В комбинированных испытаниях пиоглитазон, добавленный к метформину, приводил к увеличению средней массы тела в течение одного года на 1,5 кг.

⁹ В клинических испытаниях с пиоглитазоном частота повышений ALT, превышающая верхний предел нормы в три раза, была равна плацебо, но меньше, чем в группах сравнения метформина или сульфонилмочевины. Средние уровни ферментов печени снижались при лечении пиоглитазоном.

В контролируемых клинических испытаниях частота сообщений о сердечной недостаточности при лечении пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и сульфонилмочевиной, но была увеличена при использовании в комбинированной терапии с инсулином. В итоговом исследовании пациентов с ранее существовавшим крупным макрососудистым заболеванием частота серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при применении пиоглитазона, чем при приеме плацебо, при добавлении к терапии, включающей инсулин.. Однако это не привело к увеличению смертности в этом исследовании. В этом исследовании у пациентов, получавших пиоглитазон и инсулин, более высокий процент пациентов с сердечной недостаточностью наблюдался у пациентов в возрасте> 65 лет по сравнению с пациентами менее 65 лет (9,7% по сравнению с 4,0%). У пациентов, принимавших инсулин без пиоглитазона, частота сердечной недостаточности составила 8,2% в возрасте старше 65 лет по сравнению с 4,0% у пациентов младше 65 лет. Сердечная недостаточность была отмечена при маркетинговом использовании пиоглитазона и чаще, когда пиоглитазон использовался в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

В клинических исследованиях пациенты принимали пиоглитазон в дозе, превышающей рекомендуемую максимальную дозу 45 мг в день. Максимальная заявленная доза 120 мг / день в течение четырех дней, затем 180 мг / день в течение семи дней не была связана с какими-либо симптомами.

Большая передозировка метформина (или сосуществующий риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который является неотложной медицинской ситуацией и должен лечиться в больнице.

Наиболее эффективным методом удаления лактата и метформина является гемодиализ.

Фармакотерапевтическая группа: препараты, используемые при диабете, комбинации пероральных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови, Код УВД: A10BD05.

Pioglite Plus сочетает в себе два антигипергликемических активных вещества с дополнительными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: пиоглитазон, представитель класса тиазолидиндионов и гидрохлорид метформина, представитель класса бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют главным образом за счет снижения резистентности к инсулину, а бигуаниды действуют главным образом за счет снижения эндогенной выработки глюкозы в печени.

Комбинация пиоглитазон и метформин

Комбинированная таблетка с фиксированной дозой пиоглитазона 15 мг / метформин 850 мг два раза в день (N = 201), пиоглитазон 15 мг два раза в день (N = 189) и метформин 850 мг два раза в день (N = 210) были оценены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа со средним исходным уровнем HbA_1c 9,5% в рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах. Предыдущие антидиабетические лекарственные средства были прекращены в течение 12 недель до базовых измерений. После 24 недель лечения первичная конечная точка среднего изменения по сравнению с исходным уровнем в HbA_1c было -1,83% в комбинированной группе против -0,96% в группе пиоглитазона (р <0,0001) и -0,99% в группе метформина (р <0,0001).

Профиль безопасности, показанный в этом исследовании, отражал известные побочные реакции, наблюдаемые с отдельными продуктами, и не предполагал каких-либо новых проблем безопасности.

Пиоглитазон

Эффекты пиоглитазона могут быть опосредованы снижением резистентности к инсулину. Пиоглитазон, по-видимому, действует посредством активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), что приводит к повышенной чувствительности инсулина к клеткам печени, жира и скелетных мышц у животных. Было показано, что лечение пиоглитазоном снижает уровень глюкозы в печени и увеличивает периферическую утилизацию глюкозы в случае резистентности к инсулину.

Постпрандиальный гликемический контроль улучшается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Улучшенный гликемический контроль связан с снижением концентрации инсулина в плазме как натощак, так и после приема пищи. Клиническое испытание пиоглитазона vs гликлазид в качестве монотерапии был продлен до двух лет, чтобы оценить время до неудачи лечения (определяется как появление HbA._1с > 8,0% после первых шести месяцев терапии). Анализ Каплана-Мейера показал более короткое время до неудачи лечения у пациентов, получавших гликлазид, по сравнению с пиоглитазоном. Через два года гликемический контроль (определяется как HbA_1c <8,0%) поддерживалось у 69% пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению с 50% пациентов, принимавших гликлазид. В двухлетнем исследовании комбинированной терапии, сравнивающем пиоглитазон с гликлазидом при добавлении к метформину, гликемический контроль измеряется как среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в HbA_1с был похож между группами лечения через год. Скорость ухудшения HbA_1c в течение второго года было меньше с пиоглитазоном, чем с гликлазидом.

В плацебо-контролируемом исследовании пациенты с неадекватным гликемическим контролем, несмотря на трехмесячный период оптимизации инсулина, были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты, получавшие пиоглитазон, имели среднее снижение HbA_1c 0,45% по сравнению с теми, которые продолжают принимать только инсулин, и снижение дозы инсулина в группе, получавшей пиоглитазон.

Анализ HOMA показывает, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также повышает чувствительность к инсулину. Двухлетние клинические исследования показали сохранение этого эффекта.

В одногодичных клинических испытаниях пиоглитазон последовательно давал статистически значимое снижение соотношения альбумин / креатинин по сравнению с исходным уровнем.

Эффект пиоглитазона (45 мг монотерапии vs плацебо) изучался в небольшом 18-недельном исследовании у диабетиков 2 типа. Пиоглитазон был связан со значительным увеличением веса. Висцеральный жир значительно уменьшился, в то время как наблюдалось увеличение массы жира в внебрюшной полости. Подобные изменения в распределении жира в организме на пиоглитазоне сопровождались улучшением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических испытаний наблюдалось снижение общего количества триглицеридов в плазме и свободных жирных кислот, а также повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо с небольшим, но не клинически значимым повышением уровня холестерина ЛПНП. В клинических испытаниях продолжительностью до двух лет пиоглитазон снижал общее количество триглицеридов в плазме и свободных жирных кислот и повышал уровень холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Пиоглитазон не вызывал статистически значимого повышения уровня ЛПНП-холестерина по сравнению с плацебо, в то время как снижение наблюдалось при метформине и гликлазиде. В 20-недельном исследовании, наряду с уменьшением уровня триглицеридов натощак, пиоглитазон уменьшал постпрандиальную гипертриглицеридемию за счет воздействия как на абсорбированные, так и на гепатически синтезированные триглицериды. Эти эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от глибенкламида.

В исследовании PROactive, посвященном сердечно-сосудистым исходам, 5238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ранее существовавшим крупным макрососудистым заболеванием были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо в дополнение к существующей противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии на срок до 3,5 лет. Исследуемая популяция имела средний возраст 62 года; средняя продолжительность диабета составила 9,5 года. Приблизительно треть пациентов получали инсулин в сочетании с метформином и / или сульфонилмочевиной. Чтобы иметь право, пациенты должны были иметь одно или несколько из следующих: инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное вмешательство сердца или шунтирование коронарной артерии, острый коронарный синдром, ишемическая болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти у половины пациентов был предыдущий инфаркт миокарда, и примерно у 20% был инсульт. Приблизительно половина исследуемой популяции имела по крайней мере два критерия вступления в историю сердечно-сосудистых заболеваний. Почти все субъекты (95%) получали сердечно-сосудистые лекарственные средства (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя исследование не удалось определить его первичную конечную точку, которая представляла собой совокупность смертности от всех причин, нефатального инфаркта миокарда, инсульта, острого коронарного синдрома, ампутации крупных ног, коронарной реваскуляризации и реваскуляризации ног, результаты показывают, что в течение длительного времени сердечно-сосудистые проблемы, связанные с использованием пиоглитазона. Однако частота отеков, увеличения веса и сердечной недостаточности увеличилась. Не наблюдалось увеличения смертности от сердечной недостаточности.

Метформин

Метформин представляет собой бигуанид с антигипергликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную плазму глюкозы. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не вызывает гипогликемию.

Метформин может действовать через три механизма:

- путем снижения выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза

- в мышцах, благодаря умеренному увеличению чувствительности к инсулину, улучшению поглощения и использования периферической глюкозы

- путем задержки всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность определенных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей, независимо от его воздействия на гликемию, метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов. Это было показано в терапевтических дозах в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает уровень общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Проспективное рандомизированное (UKPDS) исследование установило долгосрочную пользу интенсивного контроля уровня глюкозы в крови при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов для пациентов с избыточным весом, получавших метформин после отказа от диеты, показал:

- значительное снижение абсолютного риска любого связанного с диабетом осложнения в группе метформина (29,8 события / 1000 пациентов-лет) по сравнению с одной диетой (43,3 события / 1000 пациентов-лет), р = 0,0023 и по сравнению с комбинированными группами сульфонилмочевины и монотерапии инсулином (40,1 события / 100000 пациента-0),4

- значительное снижение абсолютного риска любой смертности, связанной с диабетом: метформин 7,5 события / 1000 пациентов-лет, только диета 12,7 события / 1000 пациентов-лет, р = 0,017

- значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин 13,5 события / 1000 пациентов-лет по сравнению с одной диетой 20,6 события / 1000 пациентов-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином 18,9 события / 1000 пациентов-лет (р )

- значительное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин 11 событий / 1000 пациентов-лет, только диета 18 событий / 1000 пациентов-лет (р = 0,01).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с Pioglite Plus во всех подгруппах педиатрической популяции при сахарном диабете 2 типа.

Пиоглит Плюс

Исследования биоэквивалентности на здоровых добровольцах показали, что Pioglite Plus является биоэквивалентным при введении пиоглитазона и метформина в виде отдельных таблеток.

Пища не влияла на AUC и C_{Максимум} пиоглитазона, когда Пиоглит Плюс вводили здоровым добровольцам. Однако в случае метформина в состоянии питания среднее значение AUC и C_{Максимум} были ниже (13% и 28% соответственно). T_{Максимум} задерживали пищей примерно на 1,9 часа для пиоглитазона и на 0,8 часа для метформина.

Следующие утверждения отражают фармакокинетические свойства отдельных активных веществ Pioglite Plus.

Пиоглитазон

Поглощение

После перорального приема пиоглитазон быстро всасывается, и пиковые концентрации в плазме неизмененного пиоглитазона обычно достигаются через 2 часа после введения. Пропорциональное увеличение концентрации в плазме наблюдалось для доз от 2-60 мг. Устойчивое состояние достигается после 4-7 дней дозирования. Повторное дозирование не приводит к накоплению соединения или метаболитов. Поглощение не зависит от потребления пищи. Абсолютная биодоступность превышает 80%.

Распределение

Расчетный объем распределения у людей составляет 0,25 л / кг.

Пиоглитазон и все активные метаболиты широко связаны с белком плазмы (> 99%).

Биотрансформация

Пиоглитазон подвергается обширному метаболизму в печени путем гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит преимущественно через цитохром P450 2C8, хотя другие изоформы могут быть вовлечены в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов являются активными (M-II, M-III и M-IV). Когда учитываются активность, концентрации и связывание с белками, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени способствуют эффективности. Исходя из этого, вклад M-IV в эффективность примерно в три раза выше, чем у пиоглитазона, в то время как относительная эффективность M-II минимальна.

In vitro исследования не показали доказательств того, что пиоглитазон ингибирует какой-либо подтип цитохрома P450. В человеке нет индукции основных индуцируемых изоферментов P450 1A, 2C8 / 9 и 3A4.

Исследования взаимодействия показали, что пиоглитазон не оказывает влияния ни на фармакокинетику, ни на фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Сообщается, что одновременный прием пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитором цитохрома P450 2C8) или рифампицином (индуктором цитохрома P450 2C8) увеличивает или уменьшает, соответственно, концентрацию пиоглитазона в плазме.

Ликвидация

После перорального введения радиоактивно меченного пиоглитазона человеку восстановленная этикетка была в основном с фекалиями (55%) и меньшим количеством в моче (45%). У животных только небольшое количество неизмененного пиоглитазона может быть обнаружено в моче или фекалиях. Средний период полувыведения из плазмы неизмененного пиоглитазона у человека составляет от 5 до 6 часов, а для его общих активных метаболитов - от 16 до 23 часов.

Пожилые люди

Фармакокинетика устойчивого состояния одинакова у пациентов в возрасте 65 лет и старше и молодых людей.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, но оральный клиренс исходного вещества аналогичен. Таким образом, концентрация свободного (не связанного) пиоглитазона остается неизменной.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Общая концентрация пиоглитазона в плазме не изменяется, но с увеличением объема распределения. Таким образом, внутренний клиренс уменьшается в сочетании с более высокой несвязанной фракцией пиоглитазона.

Метформин

Поглощение

После пероральной дозы метформина, т_{Максимум} достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблетки метформина 500 мг составляет приблизительно 50-60% у здоровых людей. После пероральной дозы неабсорбированная фракция, выделенная в фекалиях, составила 20-30%.

После перорального приема поглощение метформина насыщается и является неполным. Предполагается, что фармакокинетика поглощения метформина нелинейна. При обычных дозах метформина и режимах дозирования концентрации в плазме в стационарном состоянии достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют менее 1 Î1⁄4g / мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные уровни метформина в плазме (C_{Максимум}) не превышал 4 Î1⁄4g / мл, даже в максимальных дозах.

Пища уменьшает степень и немного задерживает поглощение метформина. После введения дозы 850 мг наблюдалась более низкая пиковая концентрация в плазме на 40%, снижение AUC на 25% и продление времени до пиковой концентрации в плазме на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин распадается на эритроциты. Пик крови ниже пика плазмы и появляется примерно в одно и то же время. Клетки красной крови, скорее всего, представляют собой вторичный отсек распределения. Среднее V_d варьировался между 63-276 л .

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой без изменений. У людей не было выявлено метаболитов.

Ликвидация

Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин удаляется клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. После пероральной дозы кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении почечной функции почечный клиренс уменьшается пропорционально креатинину, и, следовательно, период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме.

Не было проведено исследований на животных с комбинированными продуктами в Pioglite Plus. Следующие данные являются результатами исследований, проведенных с пиоглитазоном или метформином по отдельности.

Пиоглитазон

В токсикологических исследованиях расширение объема плазмы с гемодилюцией, анемией и обратимой эксцентричной гипертрофией сердца было постоянно очевидным после повторного введения дозы мышам, крысам, собакам и обезьянам. Кроме того, наблюдалось увеличение жирового осаждения и инфильтрации. Эти результаты наблюдались у разных видов при концентрациях в плазме - в 4 раза больше клинического воздействия. Ограничение роста плода было очевидно в исследованиях на животных с пиоглитазоном. Это было связано с действием пиоглитазона на уменьшение материнской гиперинсулинемии и повышение резистентности к инсулину, которое происходит во время беременности, тем самым снижая доступность метаболических субстратов для роста плода.

Пиоглитазон был лишен генотоксического потенциала во всеобъемлющей батарее in vivo а также in vitro анализы генотоксичности. Повышенная частота гиперплазии (мужчины и женщины) и опухолей (мужчины) эпителия мочевого пузыря была очевидна у крыс, получавших пиоглитазон в течение до 2 лет.

Образование и наличие мочевых исчислений с последующим раздражением и гиперплазией были постулированы как механистическая основа для наблюдаемого опухолегенного ответа у самцов крыс. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что введение пиоглитазона приводит к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Пищевая подкисление значительно снизилась, но не отменила частоту опухолей. Присутствие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не считалось основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать актуальность опухолевых находок у самцов крыс.

У мышей любого пола не было опухолевого ответа. Гиперплазия мочевого пузыря не наблюдалась у собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 месяцев.

На животной модели семейного аденоматозного полипоза (FAP) лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало множественность опухолей в толстой кишке. Актуальность этого открытия неизвестна.

Метформин

Доклинические данные по метформину не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности для репродукции.

Непригодный.

Нет особых требований.