Glifix-Plus

Glifix-Plus показан как двухстрочное лечение у взрослых. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, особенно у пациентов с избыточным весом, которые не могут достичь достаточного гликемического контроля только с их максимально переносимой пероральной дозой метформина.

После начала терапии пиоглитазоном пациенты должны быть проверены через 3-6 месяцев, чтобы оценить адекватность ответа на лечение (например,. снижение HbA_1c). Пиоглитазон следует прекратить у пациентов, которые не отвечают адекватно. Учитывая потенциальные риски длительной терапии, лица, назначающие лекарства, должны подтвердить в последующих рутинных обзорах, что использование пиоглитазона сохраняется.

Дозировка

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ> 90 мл / мин)

Рекомендуемая доза Glifix-Plus составляет 30 мг / день пиоглитазона плюс 1700 мг / день гидрохлорида метформина (эта доза может быть достигнута с помощью таблетки Glifix-Plus 15 мг / 850 мг два раза в день).

Дозиститрация пиоглитазоном (добавляется до оптимальной дозы метформина) должна быть рассмотрена перед переходом на Glifix-Plus.

При клиническом целесообразности можно рассмотреть прямой переход от монотерапии метформином к глифису плюс.

Особые группы населения

Старше

Поскольку метформин выводится из организма в почках, а у пожилых пациентов, как правило, снижается функция почек, у пожилых пациентов, принимающих Glifix-Plus, следует регулярно контролировать функцию почек.

).

Почечная недостаточность

СКФ следует оценивать перед началом лечения продуктами, содержащими метформин, и, по крайней мере, ежегодно после этого. Функцию почек следует оценивать чаще у пациентов с повышенным риском дальнейшей почечной дисфункции и у пожилых людей, например,. каждые 3-6 месяцев.

Максимальная суточная доза метформина предпочтительно должна быть разделена на 2-3 суточных дозы. Факторы, которые могут увеличить риск лактоацидоза, следует проверить до введения метформина у пациентов с СКФ <60 мл / мин.

Если достаточная сила Glifix-Plus недоступна, вместо комбинации с фиксированной дозой следует использовать отдельные монокомпоненты.

дисфункция печени

Glifix-Plus не следует использовать у пациентов с печеночной недостаточностью.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Glifix-Plus у детей и подростков в возрасте до 18 лет не была установлена. Данные недоступны.

Способ применения

Таблетки следует проглатывать со стаканом воды. Прием Glifix-Plus с или сразу после еды может уменьшить желудочно-кишечные симптомы, связанные с метформином.

Glifix-Plus противопоказан пациентам с:

-

- Сердечная недостаточность или история сердечной недостаточности (этапы I-IV NYHA)

- Текущий рак мочевого пузыря или история рака мочевого пузыря

- Макроскопическая гематурия не исследована

- Острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, такое как сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок

- дисфункция печени

- Острое отравление алкоголем, алкоголизм

- любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)

- Диабетическая прекома

- Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл / мин)

- Острые состояния с возможностью изменения функции почек, такие как:

- Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ

- кормить грудью

Клинический опыт применения пиоглитазона в трех экземплярах с другими пероральными противодиабетическими средствами отсутствует.

Лактоацидоз

Лактоацидоз, очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, чаще всего встречается при остром ухудшении функции почек или кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе. Накопление метформина происходит при остром ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.

При обезвоживании (сильная диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) Glifix-Plus следует временно прекратить и рекомендовать контакт с врачом.

Лекарства, которые могут остро влиять на функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует использовать с осторожностью у пациентов, получавших метформин. Другие факторы риска лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и все состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное использование лекарств, которые могут вызвать лактоацидоз.

Пациенты и / или лица, обеспечивающие уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется азидотической одышкой, болями в животе, мышечными спазмами, астенией и переохлаждением с последующей комой. Если симптомы подозреваются, терпеливо прекратите принимать Glifix-Plus и немедленно обратитесь к врачу. Диагностическими лабораторными данными являются снижение рН крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль / л) и увеличение расстояния между анионами и соотношения лактат / пируват.

Функция почек

Снижение почечной функции у пожилых людей является распространенным и бессимптомным. Особую осторожность следует проявлять в ситуациях, когда почечная функция может быть нарушена, например,. в начале антигипертензивной терапии или диуретической терапии и при начале лечения НПВП

Задержка жидкости и сердечная недостаточность

Пиоглитазон может вызывать задержку жидкости, что может ухудшить или вызвать сердечную недостаточность. При лечении пациентов, у которых есть хотя бы один фактор риска развития застойной сердечной недостаточности (например,. перед инфарктом миокарда или симптоматической ишемической болезнью сердца или пожилыми людьми) врачи должны начинать с самой низкой доступной дозы и постепенно увеличивать дозу. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения веса или отеков; особенно с уменьшенным запасом сердца. Послепродажное лечение сердечной недостаточности сообщалось с использованием пиоглитазона в комбинации с инсулином или в предыдущем анамнезе у пациентов с сердечной недостаточностью. Поскольку инсулин и пиоглитазон связаны с задержкой жидкости, одновременный прием инсулина и глифиса плюс может увеличить риск отека. Постмаркетинговые случаи периферических отеков и сердечной недостаточности также были зарегистрированы у пациентов с одновременным применением пиоглитазона и нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Glifix-Plus следует прекратить, если внешний вид сердца ухудшается.

Исследование результатов сердечно-сосудистого пиоглитазона было проведено у пациентов в возрасте до 75 лет с сахарным диабетом 2 типа и ранее существовавшим тяжелым макрососудистым заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли в существующую противодиабетическую и сердечно-сосудистую терапию на срок до 3,5 лет. Это исследование показало увеличение сообщений о сердечной недостаточности, но это не привело к увеличению смертности в этом исследовании.

Старше

Комбинированное использование с инсулином следует рассматривать с осторожностью у пожилых людей из-за повышенного риска тяжелой сердечной недостаточности.

Учитывая возрастные риски (особенно рак мочевого пузыря, переломы и сердечная недостаточность), баланс между рисками и риски следует тщательно учитывать как до, так и во время лечения у пожилых людей.

Рак мочевого пузыря

Случаи рака мочевого пузыря чаще регистрировались в метаанализе контролируемых клинических испытаний с пиоглитазоном (19 случаев у 12 506 пациентов, 0,15%), чем в контрольных группах (7 случаев у 10 212 пациентов, 0,07%) HR = 2,64 (95%) 1,11-6,31, с. =. После исключения пациентов, которые подвергались воздействию препарата в течение менее года во время диагностики рака мочевого пузыря, в контрольных группах было 7 случаев (0,06%) пиоглитазона и 2 случая (0,02%). Эпидемиологические исследования также показали низкий повышенный риск развития рака мочевого пузыря у диабетиков, получавших пиоглитазон, хотя не все исследования выявили статистически значимо повышенный риск.

Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала лечения пиоглитазоном (риски включают возраст, историю курения, воздействие некоторых профессиональных или химиотерапевтических препаратов, например,. циклофосфамид или предыдущая лучевая обработка в области таза). Любая макроскопическая гематурия должна быть исследована до начала терапии пиоглитазоном.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если во время лечения развиваются макроскопическая гематурия или другие симптомы, такие как дизурия или мочеиспускание.

Мониторинг функции печени

Были редкие сообщения об увеличении ферментов печени и гепатоцеллюлярной дисфункции во время постмаркетингового опыта с пиоглитазоном. Хотя в очень редких случаях сообщалось о смертельном исходе, причинно-следственная связь не установлена.

Поэтому рекомендуется, чтобы пациенты, получавшие Glifix-Plus, регулярно контролировали ферменты печени. Ферменты печени следует проверять у всех пациентов перед началом терапии Glifix-Plus. Терапия с помощью Glifix-Plus не должна проводиться у пациентов с повышенными значениями ферментов печени (ALT> 2,5 x верхний предел нормального значения) или с другими признаками заболевания печени.

После начала терапии Glifix-Plus рекомендуется периодически контролировать ферменты печени по вашему клиническому усмотрению. Если уровень ALT увеличивается в 3 раза по сравнению с верхним пределом нормального значения во время терапии Glifix Plus, уровни ферментов печени следует пересмотреть как можно скорее. Если уровни ALT остаются> 3 X верхний предел нормы, терапию следует прекратить. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на дисфункцию печени, которые могут включать необъяснимую тошноту, рвоту, боль в животе, усталость, анорексию и / или темную мочу, следует проверить ферменты печени. Решение о том, следует ли пациенту продолжать терапию Glifix-Plus, должно основываться на клинической оценке вплоть до лабораторных оценок. Если наблюдается желтуха, лекарство следует прекратить.

Увеличение веса

Клинические исследования с пиоглитазоном показали увеличение веса, связанное с дозой, которое может быть связано с накоплением жира и в некоторых случаях задержкой жидкости. В некоторых случаях увеличение веса может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому следует внимательно следить за весом.

Гематология

Во время терапии пиоглитазоном наблюдалось небольшое снижение среднего гемоглобина (относительное снижение на 4%) и гематокрита (относительное снижение на 4,1%) в соответствии с гемодилюцией. Аналогичные изменения наблюдались у пациентов, получавших метформин (гемоглобин 3-4% и относительное снижение гематокрита 3,6-4,1%) в сравнительных контролируемых исследованиях с пиоглитазоном.

Гипогликемия

Пациенты, получающие пиоглитазон в двойной пероральной терапии сульфонилмочевиной, могут подвергаться риску гипогликемии, связанной с дозой, и может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины.

Нарушения зрения

После размещения на рынке были зарегистрированы сообщения о появлении или ухудшении диабетического макулярного отека с пониженной остротой зрения с тиазолидиндионами, включая пиоглитазон. Многие из этих пациентов сообщили об одновременном периферическом отеке. Неясно, существует ли прямая связь между пиоглитазоном и макулярным отеком или нет, но лица, назначающие лекарства, должны знать о возможности макулярного отека, когда пациенты сообщают о нарушениях зрения; следует рассмотреть соответствующее офтальмологическое направление.

Операция

Поскольку Glifix-Plus содержит гидрохлорид метформина, его следует прекратить под общей анестезией, анестезией позвоночника или эпидуральной анестезией во время операции. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 часов после операции или возобновления орального питания, при условии, что почечная функция была переоценена и признана стабильной.

Введение йодированной контрастной среды

Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ может привести к индуцированной контрастностью нефропатии, что приводит к накоплению метформина и повышенному риску лактоацидоза. 5.

Синдром поликистозных яичников

В результате улучшения эффектов инсулина лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистозных яичников может привести к рецидиву овуляции. Эти пациенты могут быть в опасности беременности. Пациенты должны знать о риске беременности, и если пациент хочет забеременеть или если он беременен, лечение следует прекратить.

Другой

Увеличение частоты переломов костей у женщин наблюдалось в объединенном анализе побочных эффектов переломов костей из рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических испытаний

Рассчитанная частота переломов составила 1,9 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, получавших пиоглитазон, и 1,1 перелома на 100 пациенто-лет у женщин, получавших компаратор. Наблюдаемый чрезмерный риск переломов у женщин в этом наборе данных по пиоглитазону составляет 0,8 переломов на 100 пациентов.

Некоторые эпидемиологические исследования указывают на одинаково повышенный риск переломов у мужчин и женщин. Риск переломов следует учитывать при длительном уходе за пациентами, получавшими пиоглитазон.

Пиоглитазон следует использовать с осторожностью при одновременном назначении ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например,. гемфиброзил) или индукторы (например,. рифампицин). Контроль уровня сахара в крови должен тщательно контролироваться. Следует рассмотреть возможность корректировки дозы пиоглитазона в пределах рекомендуемой дозы или изменений в диабетическом лечении.

Glifix-Plus не оказывает или оказывает незначительное влияние на привод и работоспособность машин. Тем не менее, пациенты с проблемами зрения должны быть осторожны при вождении или использовании машин.

Краткое описание профиля безопасности

Клинические исследования проводились с таблетками Glifix Plus и пиоглитазоном и метформином, вводимыми одновременно. Боль в животе, диарея, потеря аппетита, тошнота и рвота могут возникнуть в начале лечения, эти реакции очень распространены, но в большинстве случаев исчезают спонтанно. Лактоацидоз - это серьезная реакция, которая может происходить очень редко (<1/10. 000) и другие реакции, такие как сломанные кости, увеличение веса и отек, могут происходить часто (> от 1/100 до <1/10).

Табличный список побочных эффектов

Побочные эффекты, о которых сообщалось в двойных слепых и постмаркетинговых исследованиях, перечислены ниже как MedDRA, предпочитаемые классом системного органа и абсолютной частотой. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1, от 000 до <1/100); редко (> 1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10. 000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). В каждом классе органов системы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения заболеваемости с последующим снижением серьезности.

Описание выбранных побочных эффектов

₁ После размещения на рынке сообщалось о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших пиоглитазон. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.

₂ Длительное лечение метформином было связано со снижением абсорбции витамина B12 с снижением уровня в сыворотке. Рассмотрение такой этиологии рекомендуется, если у пациента мегалопластическая анемия.

₃ Нарушения зрения в основном отмечались в начале лечения и связаны с изменениями уровня сахара в крови из-за временных изменений тургидности и показателя преломления хрусталика.

₄ Желудочно-кишечные расстройства наиболее распространены в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно.

₅ отдельные сообщения: тесты функции печени, чтобы остановить нарушения или гепатит после метформина.

₆ Объединенный анализ побочных эффектов сломанных костей в рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с контролем компаратора был проведен более чем у 8100 пациентов в группах, получавших пиоглитазон, и у 7400 в группах, получавших компаратор, до 3,5 лет. У женщин наблюдался более высокий уровень переломов, доход от пиоглитазона (2,6%) по сравнению с компараторами (1,7%). У мужчин, получавших пиоглитазон, не наблюдалось увеличения частоты переломов по сравнению с компаратором (1,5%) (1,3%).

В 3-летнем проактивном исследовании переломы произошли у 44/870 (5, 1%; 1,0 переломов на 100 пациенто-лет) пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2,5%; 0, 5 переломов на 100 пациенто-лет) с компаратором. Наблюдаемый чрезмерный риск переломов у женщин под пиоглитазоном в этом исследовании составляет 0,5 переломов на 100 пациентов. У мужчин, получавших пиоглитазон, не наблюдалось увеличения частоты переломов по сравнению с компаратором (2,1%) (1,7%). После размещения на рынке у пациентов мужского и женского пола были зарегистрированы сломанные кости.

₇ В активных сравнительных исследованиях отек отмечался у 6,3% пациентов, получавших метформин и пиоглитазон, в то время как у 2,2% пациентов добавление сульфонилмочевины к лечению метформином привело к отеку. Сообщения о отеках были, как правило, от легкой до умеренной и, как правило, не требовали прекращения лечения.

₈ в исследованиях, контролируемых активным компаратором, среднее увеличение веса пиоглитазоном в качестве монотерапии составляло 2-3 кг в течение года. В комбинированных экспериментах пиоглитазон, в который был добавлен метформин, приводил к увеличению средней массы тела на 1,5 кг в течение года.

₉ в клинических исследованиях с пиоглитазоном частота повышений ALT, которые в три раза превышали верхний предел нормального значения, была равна плацебо, но меньше, чем в группах сравнения метформина или сульфонилмочевины. Среднее содержание фермента в печени снижалось при лечении пиоглитазоном.

В контролируемых клинических испытаниях частота сообщений о сердечной недостаточности при лечении пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и сульфонилмочевиной, но была увеличена в сочетании с инсулином. В исследовании результатов у пациентов с ранее существовавшим тяжелым макрососудистым заболеванием частота тяжелой сердечной недостаточности была на 1,6% выше при применении пиоглитазона, чем при приеме плацебо при добавлении в терапию, содержащую инсулин.. Однако это не привело к увеличению смертности в этом исследовании. В этом исследовании более высокий процент пациентов с сердечной недостаточностью наблюдался у пациентов, получавших пиоглитазон и инсулин, у пациентов в возрасте> 65 лет, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (9,7% по сравнению с 4,0%). У пациентов с инсулином без мошенничества с пиоглитазоном частота сердечной недостаточности составляет 8,2% в эти> 65 лет по сравнению с 4,0% у пациентов в возрасте до 65 лет. Сердечная недостаточность была отмечена пиоглитазоном и чаще пиоглитазоном в сочетании с инсулином или с сердечной недостаточностью в анамнезе.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщить о предполагаемых побочных эффектах через систему Желтой карты по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

в клинических испытаниях пациенты принимали пиоглитазон выше рекомендуемой максимальной дозы 45 мг в день. Максимальная заявленная доза 120 мг / день в течение четырех дней, а затем 180 мг / день в течение семи дней не была связана с симптомами.

большая передозировка метформина (или сопутствующий риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который является неотложной медицинской помощью и должен лечиться в больнице.

Наиболее эффективным методом удаления лактата и метформина является гемодиализ.

Фармакотерапевтическая группа: лекарственные средства, используемые при диабете, комбинации пероральных препаратов, снижающих уровень сахара в крови, Код УВД: A10BD05.

Glifix-Plus объединяет два антигипергликемических средства с дополнительными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: пиоглитазон, представитель класса тиазолидиндионов и гидрохлорид метформина, представитель класса бигуанидов. Тиазолидиндион в основном работает за счет снижения резистентности к инсулину, а бигуаниды в основном работают за счет снижения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Комбинация пиоглитазона и метформина

Комбинированная таблетка с фиксированной дозой пиоглитазона 15 мг / метформин 850 мг два раза в день (N = 201) пиоглитазон 15 мг два раза в день (N = 189) и метформин 850 мг два раза в день (N = 210) был разработан в рандомизированном двойном слепом исследовании параллельной группы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа_1c из 9,5% исследовано. Предыдущие противодиабетические препараты были прекращены за 12 недель до базовых измерений. После 24 недель лечения первичная конечная точка среднего изменения сравнивалась с базовой линией в HbA_1c в группе комбинации -1 - 83% по сравнению с -0,96% в группе пиоглитазона (р <0,0001) и -0,99% в группе метформинга (р <0,0001).

Профиль безопасности, наблюдаемый в этом исследовании, отражает известные побочные эффекты, которые произошли с отдельными продуктами, и не предполагает каких-либо новых проблем безопасности.

Пиоглитазон

Эффекты пиоглитазона могут быть опосредованы снижением резистентности к инсулину. Пиоглитазон, по-видимому, работает путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), что приводит к повышенной чувствительности инсулина к клеткам печени, жира и скелетных мышц у животных. Было показано, что лечение пиоглитазоном снижает уровень глюкозы в печени и повышает уровень периферической глюкозы в резистентности к инсулину.

Постпрандиальный гликемический контроль улучшается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Улучшение гликемического контроля связано с снижением концентрации инсулина в плазме как натощак, так и после приема пищи. Клиническое исследование с пиоглитазоном vs гликлазид в качестве монотерапии был продлен до двух лет, чтобы оценить время до неудачи лечения (определяется как происходящее от HbA ._1с > 8,0% после первых шести месяцев терапии). Анализ Каплана-Мейера показал более короткое время до неудачи лечения у пациентов, получавших гликлазид, по сравнению с пиоглитазоном. После двух лет гликемического контроля (определяется как HbA_1c <8,0%) поддерживалось у 69% пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению с 50% пациентов, получавших гликлазид. В двухлетнем исследовании комбинированной терапии, сравнивающем пиоглитазон с гликлазидом при добавлении к метформину, гликемический контроль измеряли как среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в HbA_1с , аналогично между группами лечения через год. Скорость ухудшения HbA_1c на втором году пиоглитазон был ниже гликлазида.

В плацебо-контролируемом исследовании пациенты с неадекватным гликемическим контролем были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо в течение 12 месяцев, несмотря на трехмесячный период оптимизации инсулина. Пациенты, которые получали пиоглитазон, имели среднее снижение HbA_1c на 0,45% по сравнению с пациентами, которые получали только инсулин, и снижением дозы инсулина в группе, получавшей пиоглитазон.

Анализ HOMA показывает, что пиоглитазон улучшает бета-версию и повышает чувствительность к инсулину. Двухлетние клинические испытания показали, что этот эффект сохраняется.

В однолетних клинических исследованиях пиоглитазон последовательно демонстрировал статистически значимое снижение отношения альбумин / креатинин по сравнению с исходным уровнем.

Эффекты пиоглитазона (45 мг монотерапии vs плацебо) был исследован в небольшом 18-недельном исследовании на диабетиках 2 типа. Пиоглитазон был связан со значительным увеличением веса. Висцеральный жир значительно уменьшился, в то время как масса внебрюшного жира увеличилась. Подобные изменения в распределении жира в организме на пиоглитазоне сопровождались улучшением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение уровня триглицеридов в плазме и свободных жирных кислот, а также повышение уровня холестерина ЛПВП с небольшим, но не клинически значимым повышением уровня холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо. В клинических исследованиях продолжительностью до двух лет пиоглитазон снижал общее количество триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме и повышал уровень холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Пиоглитазон не вызывал статистически значимого повышения уровня холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как наблюдалось снижение уровня метформина и гликлазида. В 20-недельном исследовании и для снижения уровня триглицеридов натощак пиоглитазон уменьшал постпрандиальную гипертриглицеридемию, воздействуя как на абсорбированные, так и на гепатически синтезированные триглицериды. Эти эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от глибенкламида.

В исследовании PROactive, посвященном сердечно-сосудистым исходам, 5238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ранее существовавшими тяжелыми макрососудистыми заболеваниями были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо в дополнение к существующей противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии на срок до 3,5 лет. Исследуемая популяция имела средний возраст 62 года; средняя продолжительность мошенничества с диабетом 9,5 лет. Около трети пациентов получали инсулин в сочетании с метформином и / или сульфонилмочевиной. Чтобы учесть, пациенты должны были иметь одно или несколько из следующих состояний: инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное вмешательство в сердце или шунтирование коронарных артерий, острый коронарный синдром, ишемическая болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти у половины пациентов был более ранний инфаркт миокарда, и около 20% имели инсульт. Около половины исследуемой популяции имели по крайней мере два критерия для вступления в историю сердечно-сосудистой системы. Почти все субъекты (95%) получали сердечно-сосудистые препараты (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя исследование не удалось по отношению к вашей основной конечной точке, которая представляла собой сочетание смертности, нефатального инфаркта миокарда, инсульта, острого коронарного синдрома, тяжелой ампутации ног, коронарной реваскуляризации и реваскуляризации ног, результаты показывают, что нет долгосрочной сердечно-сосудистой системы. проблемы относительно использования пиоглитазона. Однако частота отеков, увеличения веса и сердечной недостаточности была увеличена. Не наблюдалось увеличения смертности от сердечной недостаточности.

Метформин

Метформин представляет собой бигуанид с антигипергликемическим эффектом, который снижает как базальную, так и постпрандиальную плазму глюкозы. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не вызывает гипогликемию.

Метформин может работать через три механизма:

- путем снижения выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза

- в мышцах, благодаря умеренному увеличению чувствительности к инсулину, улучшению поглощения и использования периферической глюкозы

- путем задержки всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность некоторых типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У людей метформин оказывает благоприятное влияние на метаболизм жира независимо от его влияния на гликемию. Это было показано в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Проспективное рандомизированное исследование (UKPDS) выявило долгосрочное использование интенсивного контроля уровня сахара в крови при сахарном диабете 2 типа. Анализ результатов для пациентов с избыточным весом, получавших только метформин после нарушения диеты, показал:

- значительное снижение абсолютного риска осложнений, связанных с диабетом, в группе метформинга (29,8 события / 1000 пациентов-лет) по сравнению с одной диетой (43,3 события / 1000 пациентов-лет), p = 0,0023 и по сравнению с комбинированной группой сульфонилмочевины и монотерапии инсулином (40,1 события / 0)

- значительное снижение абсолютного риска диабета - условная смертность: метформин 7,5 события / 1000 пациентов, только диета 12,7 события / 1000 пациентов, р = 0,017

- значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин 13,5 события / 1000 пациентов-лет по сравнению с одной диетой 20,6 события / 1000 пациентов-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированной группой сульфонилмочевины и монотерапии инсулином 18,9 события / 1000 пациентов-лет (

- значительное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин 11 событий / 1000 пациентов-лет, только диета 18 событий / 1000 пациентов-лет (р = 0,01).

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований с Glifix-Plus во всех подгруппах педиатрической популяции при сахарном диабете 2 типа.

Глификс плюс

Исследования биоэквивалентности на здоровых добровольцах показали, что glifix plus биоэквивалентен при введении пиоглитазона и метформина в виде отдельных таблеток.

Пища не влияла на AUC и C_{Максимум} пиоглитазона, когда глификс плюс был дан здоровым добровольцам. Однако в случае метформина средние значения AUC и C находились в состоянии питания_{Максимум} ниже (13% или. T_{Максимум} задерживали при приеме пищи примерно на 1,9 часа для пиоглитазона и на 0,8 часа для метформина.

Следующие утверждения отражают фармакокинетические свойства отдельных активных веществ в Glifix-Plus.

Пиоглитазон

Поглощение

После перорального приема пиоглитазон быстро всасывается, и пиковые концентрации в плазме неизмененного пиоглитазона обычно достигаются через 2 часа после введения. Пропорциональное увеличение концентрации в плазме наблюдалось для доз 2-60 мг. Устойчивое состояние достигается через 4-7 дней после дозирования. Повторное дозирование не приводит к накоплению соединения или метаболитов. Поглощение не зависит от потребления пищи. Абсолютная биодоступность превышает 80%.

Распределение

Расчетный объем распределения у людей составляет 0,25 л / кг.

Пиоглитазон и все активные метаболиты в основном связаны с белком плазмы (> 99%).

Биотрансформация

Пиоглитазон подвергается обширному метаболизму в печени путем гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это делается преимущественно через цитохром P450 2C8, хотя другие изоформы могут быть вовлечены в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов активны (M-II, M-III и M-IV). Если принять во внимание активность, концентрации и связывание с белками, пиоглитазон и метаболит М-III вносят одинаковый вклад в эффективность. Исходя из этого, вклад m-IV в эффективность примерно в три раза выше, чем у пиоглитазона, в то время как относительная эффективность M-II минимальна.

in vitro Исследования не показали никаких доказательств того, что пиоглитазон ингибирует подтип цитохрома P450. У людей нет индукции основных индуцируемых изоферментов P450 1A, 2C8 / 9 и 3A4.

Исследования взаимодействия показали, что пиоглитазон не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Сообщается, что совместное введение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитором цитохрома P450 2C8) или рифампицином (индуктором цитохрома P450 2C8) увеличивает или уменьшает концентрацию пиоглитазона в плазме.

Ликвидация

После перорального введения радиоактивно меченного пиоглитазона людям восстановление происходило главным образом в стуле (55%) и в меньшем количестве в моче (45%). У животных только небольшое количество неизмененного пиоглитазона может быть обнаружено либо в моче, либо в фекалиях. Средний период полувыведения из плазмы неизмененного пиоглитазона у людей составляет от 5 до 6 часов и от 16 до 23 часов для его активных общих метаболитов.

Старше

Фармакокинетика в устойчивом состоянии одинакова у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у молодых людей.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, но оральный клиренс вещества аналогичен. Поэтому концентрация свободного (не связанного) пиоглитазона не изменяется.

Пациенты с дисфункцией печени

Общая концентрация пиоглитазона в плазме не изменяется, но с увеличением объема распределения. Таким образом, внутренний клиренс уменьшается в сочетании с более высокой несвязанной фракцией пиоглитазона.

Метформин

Поглощение

После пероральной дозы метформина, т_{Максимум} через 2,5 часа абсолютная биодоступность метформинтаблетки 500 мг составляет около 50-60% у здоровых добровольцев. После пероральной дозы неабсорбированная фракция, выделенная в стуле, составила 20-30%.

После перорального приема абсорбция метформина насыщена и неполна. Фармакокинетика поглощения метформина считается нелинейной. В обычных дозах метформина и схемах дозирования стационарные концентрации в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно ниже 1 Î1⁄4g / мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме (C_{Максимум}) 4 Î1⁄4g / мл даже в максимальных дозах.

Пища уменьшает количество и легко задерживает поглощение метформина. После введения дозы 850 мг наблюдались пиковая концентрация в плазме на 40%, снижение AUC на 25% и продление времени до пиковой концентрации в плазме на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин делится на эритроциты. Пик крови ниже пика плазмы и появляется примерно в то же время. Клетки красной крови, скорее всего, являются вторичным распределительным отсеком. Среднее V_d был между 63-276 л .

Биотрансформация

Метформин выводится с мочой без изменений. У людей не было выявлено метаболитов.

Ликвидация

Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин устраняется клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. После пероральной дозы кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 Н. Если почечная функция нарушена, почечный клиренс уменьшается пропорционально таковому у креатинина, что увеличивает период полувыведения, что приводит к повышению уровня метформина в плазма.

Испытания на животных не проводились с комбинированными продуктами от Glifix-Plus. Следующие данные являются результатами исследований, проводимых индивидуально с пиоглитазоном или метформином.

Пиоглитазон

В токсикологических исследованиях расширение объема плазмы с гемодилюцией, анемией и обратимой эксцентрической гипертрофией сердца после многократного введения мышей, крыс, собак и обезьян было постоянно очевидным. Кроме того, наблюдалось увеличение осаждения жира и инфильтрации. Эти результаты наблюдались у разных видов при концентрациях в плазме - в 4 раза больше клинического воздействия. Ограничение роста плода было показано в экспериментах на животных с пиоглитазоном. Это было связано с эффектами пиоглитазона в снижении материнской гиперинсулинемии и повышенной резистентности к инсулину во время беременности, что снижало доступность метаболических субстратов для роста плода.

Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала во всесторонней коллекции in vivo а также in vitro анализы генотоксичности. Повышенная частота гиперплазии (мужчины и женщины) и опухолей (мужчины) эпителия мочевого пузыря была обнаружена у крыс, получавших пиоглитазон в течение до 2 лет.

Образование и присутствие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией были постулированы как механистическая основа для наблюдаемой опухолевой реакции у самцов крыс. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что введение пиоглитазона привело к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно уменьшилось, но не устранило частоту опухолей. Присутствие микрокристаллов ухудшало гиперпластическую реакцию, но не считалось основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать актуальность результатов опухоли у самцов крыс для людей.

У мышей обоего пола не было опухолевой реакции. Гиперплазия мочевого пузыря не наблюдалась у собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 месяцев.

На животной модели семейного аденоматозного полипоза (FAP) лечение двумя другими тиазолидиндиями увеличило разнообразие опухолей в толстой кишке. Актуальность этого открытия неизвестна.

Метформин

Доклинические данные по метформину не показывают особого риска для человека, основываясь на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности.

Непригодный.

Нет особых требований.