Molemec

Молемек (ивермектин) показан для лечения следующих инфекций:

Стронгилоидоз кишечного тракта. Молемек (ивермектин) показан для лечения кишечника (т.е., недиссеминированный) силгилоидоз из-за нематодного паразита Strongyloides stercoralis.

Это показание основано на клинических исследованиях как сравнительных, так и открытых образцов, в которых 64-100% инфицированных пациентов были вылечены после однократной дозы ивермектина в 200 мкг / кг. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования.)

Onchocerciasis. Молемек (ивермектин) показан для лечения онхоцеркоза из-за нематодного паразита Onchocerca volvulus.

Это показание основано на рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях, проведенных у 1427 пациентов в эндемичных по онхоцеркозу районах Западной Африки. В сравнительных исследованиях использовался цитрат диэтилкарбамазина (DEC-C).

ПРИМЕЧАНИЕ: Молемек (ивермектин) не имеет активности против взрослых Onchocerca volvulus паразиты. Взрослые паразиты находятся в подкожных узелках, которые нечасто ощущаются. Хирургическое удаление этих конкреций (нодуэктомия) может рассматриваться при лечении пациентов с онхоцеркозом, поскольку эта процедура устранит взрослых паразитов, продуцирующих микрофилярии.

Strongyloidiasis

Рекомендуемая дозировка молемека (ивермектина) для лечения силлоидоза представляет собой однократную пероральную дозу, предназначенную для обеспечения приблизительно 200 мкг ивермектина на кг массы тела. Видеть Таблица 1 для рекомендаций по дозировке. Пациенты должны принимать таблетки натощак с водой. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Фармакокинетика.) В общем, дополнительные дозы не нужны. Тем не менее, последующие осмотры стула должны быть выполнены, чтобы проверить искоренение инфекции. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования.)

Таблица 1: Рекомендации по дозировке для молемека (ивермектина) при стронгилоидозе

Onchocerciasis

Рекомендуемая дозировка молемека (ивермектина) для лечения онхоцеркоза представляет собой разовую пероральную дозу, предназначенную для обеспечения приблизительно 150 мкг ивермектина на кг массы тела. Видеть Таблица 2 для рекомендаций по дозировке. Пациенты должны принимать таблетки натощак с водой. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Фармакокинетика.) В кампаниях по массовому распределению в международных программах лечения наиболее часто используемый интервал доз составляет 12 месяцев. Для лечения отдельных пациентов повторное лечение может рассматриваться с интервалами до 3 месяцев.

Таблица 2: Рекомендации по дозировке молемека (ивермектина) при онхоцеркозе

Молемек (ивермектин) противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту этого продукта.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Исторические данные показали, что микрофиларицидные препараты, такие как диэтилкарбамазинцитрат (DEC-C), могут вызывать кожные и / или системные реакции различной степени тяжести (реакция Мазотти) и офтальмологические реакции у пациентов с онхоцеркозом. Эти реакции, вероятно, связаны с аллергическими и воспалительными реакциями на гибель микрофилярий. Пациенты, получавшие молемек (ивермектин) при онхоцеркозе, могут испытывать эти реакции в дополнение к клиническим побочным реакциям, возможно, вероятно, или определенно связанным с самим препаратом. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Онхоцеркоз.)

Лечение тяжелых реакций Маззотти не подвергалось контролируемым клиническим испытаниям. Пероральная гидратация, оседание, внутривенный нормальный физиологический раствор и / или парентеральные кортикостероиды использовались для лечения постуральной гипотонии. Антигистаминные препараты и / или аспирин использовались в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

После лечения микрофиларицидными препаратами пациенты с гиперреактивным онходерматитом (судэ) могут чаще, чем другие, испытывать тяжелые побочные реакции, особенно отек и обострение онходерматита.

Редко у пациентов с онхоцеркозом, которые также сильно инфицированы Loa loa, может развиться серьезная или даже смертельная энцефалопатия либо спонтанно, либо после лечения эффективным микрофиларицидом. У этих пациентов также сообщалось о следующих неблагоприятных событиях: боль (включая боль в шее и спине), покраснение глаз, кровоизлияние в конъюнктивальную форму, одышка, недержание мочи и / или кала, трудности в положении стоя / ходьба, изменения психического статуса, спутанность сознания, вялость, ступор, судороги или кома. Этот синдром наблюдался очень редко после применения ивермектина. У лиц, которые по какой-либо причине заслуживают лечения ивермектином и которые по какой-либо причине подвергались значительному воздействию эндемичных по лоа-лоа в Западной или Центральной Африке, следует провести предварительную оценку по поводу лоаза и тщательное последующее наблюдение после лечения.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала ивермектина.

Ивермектин не был генотоксичным in vitro в анализе микробной мутагенности Эймса Salmonella typhimurium штаммы TA1535, TA1537, TA98 и TA100 с активацией фермента печени крысы и без нее, анализ линии клеток лимфомы мыши L5178Y (цитотоксичность и мутагенность) или внеплановый анализ синтеза ДНК в фибробластах человека.

Ивермектин не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность у крыс в исследованиях при повторных дозах, в 3 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека 200 мкг / кг (в мг / м²/ день).

Беременность, тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Было показано, что ивермектин тератогенен у мышей, крыс и кроликов при повторном приеме в 0,2, 8,1 и 4,5 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека соответственно (в мг / м²/ день). Тератогенность была охарактеризована у трех видов, протестированных расщелиной неба; клубничные передние лапы дополнительно наблюдались у кроликов. Эти эффекты развития были обнаружены только в дозах или вблизи, которые были матеротоксичны для беременной женщины. Следовательно, ивермектин не является избирательно фтотоксичным для развивающегося плода. Однако нет адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Ивермектин не следует применять во время беременности, поскольку безопасность во время беременности не установлена.

Сестринские матери

Молемек (ивермектин) выделяется с грудным молоком в низких концентрациях. Лечение матерей, которые намереваются кормить грудью, следует проводить только тогда, когда риск отсроченного лечения для матери перевешивает возможный риск для новорожденного.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов весом менее 15 кг не установлены.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Molemec (ивермектин) не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, лечение пожилого пациента должно быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Стронгилоидоз у иммунокомпромиссных хозяев

У пациентов с ослабленным иммунитетом (включая ВИЧ-инфицированных), которых лечат от кишечного силлилоидоза, могут потребоваться повторные курсы терапии. Адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования не проводились у таких пациентов для определения оптимального режима дозирования. Несколько процедур, т.е.с 2-недельными интервалами может потребоваться, и лечение может быть недостижимым. Контроль внеклеточного силлилоидоза у этих пациентов затруднен, и супрессивная терапия, т.е.один раз в месяц может быть полезным.

Strongyloidiasis

В четырех клинических исследованиях с участием в общей сложности 109 пациентов, получавших одну или две дозы от 170 до 200 мкг / кг молемека (ивермектина), были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые, возможно, вероятно, или определенно связаны с молемеком (ивермектином):

Тело как целое : астения / усталость (0,9%), боль в животе (0,9%)

Желудочно-кишечный тракт: анорексия (0,9%), запор (0,9%), диарея (1,8%), тошнота (1,8%), рвота (0,9%)

Нервная система / Психиатрическая: головокружение (2,8%), сонливость (0,9%), головокружение (0,9%), тремор (0,9%)

Кожа: зуд (2,8%), сыпь (0,9%) и крапивница (0,9%).

В сравнительных исследованиях пациенты, получавшие молемек (ивермектин), испытывали большее вздутие живота и дискомфорт в груди, чем пациенты, получавшие альбендазол. Тем не менее, молемек (ивермектин) был лучше переносимым, чем тиабендазол, в сравнительных исследованиях с участием 37 пациентов, получавших тиабендазол.

Не следует ожидать, что у пациентов с силлилоидозом, получавших молемек (ивермектин), не будут возникать офтальмологические реакции типа Мазотти, связанные с лечением онхоцеркозом или самим заболеванием. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Онхоцеркоз.)

Результаты лабораторных испытаний

В клинических испытаниях с участием 109 пациентов, получавших одну или две дозы от 170 до 200 мкг / кг молемека (ивермектина), были отмечены следующие лабораторные отклонения независимо от взаимосвязи между лекарственными средствами: повышение АЛТ и / или АСТ (2%), снижение лейкоцитов количество (3%). Лейкопения и анемия наблюдались у одного пациента.

Onchocerciasis

В клинических испытаниях с участием 963 взрослых пациентов, получавших от 100 до 200 мкг / кг молемека (ивермектин) ,, сообщалось об ухудшении следующих реакций Маззотти в течение первых 4 дней после лечения: артралгия / синовит (9,3%) увеличение и болезненность подмышечного лимфатического узла (11,0% и 4,4%, соответственно) увеличение и болезненность шейного лимфатического узла (5,3% и 1,2%, соответственно) паховое увеличение лимфатических узлов и болезненность (12,6% и 13,9%, соответственно) расширение и нежность других лимфатических узлов (3,0% и 1,9%, соответственно) зуд (27,5%) поражение кожи, включая отек, папулезная и пустулезная или откровенная крапивница (22,7%) и лихорадка (22,6%). (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

В клинических испытаниях офтальмологические состояния были исследованы у 963 взрослых пациентов до лечения, на 3-й день и через 3-6 месяцев после лечения 100-200 мкг / кг молемека (ивермектина). Наблюдаемые изменения были в основном ухудшением по сравнению с исходным уровнем через 3 дня после лечения. Большинство изменений либо вернулись к исходному состоянию, либо улучшились по сравнению с базовой серьезностью на 3 и 6 месяцах посещения. Процентное содержание пациентов с ухудшением следующих состояний на 3-й, 3-й и 6-й день соответственно: лимбит: 5,5%, 4,8% и 3,5% и непрозрачность прокола: 1,8%, 1,8% и 1,4%. Соответствующие проценты для пациентов, получавших плацебо, составляли: лимбит: 6,2%, 9,9% и 9,4% и непрозрачность прокола: 2,0%, 6,4% и 7,2%. (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

В клинических испытаниях с участием 963 взрослых пациентов, получавших от 100 до 200 мкг / кг Molemec (ивермектин) ,, следующие клинические побочные реакции были зарегистрированы как возможно, вероятно, или определенно связано с препаратом у ≥ 1% пациентов: отек лица (1,2%) периферический отек (3,2%) ортостатическая гипотензия (1,1%) и тахикардия (3,5%). Связанная с наркотиками головная боль и миалгия возникали у <1% пациентов (0,2% и 0,4% соответственно). Тем не менее, это были наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщалось в целом во время этих испытаний, независимо от причинности (22,3% и 19,7% соответственно).

Аналогичный профиль безопасности наблюдался в открытом исследовании у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 13 лет.

Следующие офтальмологические побочные эффекты возникают из-за самого заболевания, но также были зарегистрированы после лечения молемеком (ивермектином): аномальное ощущение в глазах, отек век, передний увеит, конъюнктивит, лимбит, кератит и хориоретинит или хороидит. Они редко были серьезными или связаны с потерей зрения и обычно решались без лечения кортикостероидами.

Результаты лабораторных испытаний

В контролируемых клинических испытаниях были зарегистрированы следующие лабораторные побочные эффекты, которые, возможно, вероятно, или определенно связаны с препаратом у ≥ 1% пациентов: эозинофилия (3%) и увеличение гемоглобина (1%).

Постмаркетинговый опыт

Со времени регистрации препарата за рубежом были зарегистрированы следующие побочные реакции:

Onchocerciasis

Конъюнктивальное кровоизлияние

Все показания

Гипотония (главным образом ортостатическая гипотензия), обострение бронхиальной астмы, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, судороги, гепатит, повышение уровня ферментов печени и повышение уровня билирубина.

Значительная летальность наблюдалась у мышей и крыс после однократного перорального приема от 25 до 50 мг / кг и от 40 до 50 мг / кг соответственно. Не наблюдалось значительной летальности у собак после однократного перорального приема до 10 мг / кг. В этих дозах признаки, связанные с лечением, которые наблюдались у этих животных, включают атаксию, брадипноэ, тремор, птоз, снижение активности, рвоту и мидриаз.

При случайном опьянении или значительном воздействии неизвестных количеств ветеринарных препаратов ивермектина у людей при проглатывании, вдыхании, инъекции или воздействии на поверхности тела чаще всего отмечались следующие побочные эффекты: сыпь, отек, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось, включают: судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезию, крапивницу и контактный дерматит.

В случае случайного отравления поддерживающая терапия, если она указана, должна включать парентеральные жидкости и электролиты, респираторную поддержку (при необходимости, кислородную и механическую вентиляцию) и прессорные препараты при наличии клинически значимой гипотонии. Индукция рвоты и / или промывания желудка как можно скорее, с последующими пурпурными и другими рутинными мерами против ядов, может быть указана при необходимости для предотвращения поглощения проглоченного материала.

После перорального приема ивермектина концентрации в плазме приблизительно пропорциональны дозе. В двух исследованиях после однократного приема 12 мг молемека (ивермектина) у здоровых добровольцев натощак (что составляет среднюю дозу 165 мкг / кг) средние пиковые концентрации в плазме основного компонента (Н₂B_1a) были 46,6 (± 21,9) (диапазон: 16,4-101,1) и 30,6 (± 15,6) (диапазон: 13,9-68,4) нг / мл, соответственно, примерно через 4 часа после дозирования. Ивермектин метаболизируется в печени, и ивермектин и / или его метаболиты выводятся почти исключительно с калом в течение приблизительно 12 дней, при этом менее 1% введенной дозы выводится с мочой. Период полувыведения ивермектина из плазмы у человека составляет приблизительно 18 часов после перорального приема.

Безопасность и фармакокинетические свойства ивермектина были дополнительно оценены в клиническом фармакокинетическом исследовании с несколькими дозами с участием здоровых добровольцев. Субъекты получали пероральные дозы от 30 до 120 мг (от 333 до 2000 мкг / кг) ивермектина в голодном состоянии или от 30 мг (от 333 до 600 мкг / кг) ивермектина после стандартной еды с высоким содержанием жира (48,6 г жира). Введение 30 мг ивермектина после еды с высоким содержанием жира привело к приблизительно 2,5-кратному увеличению биодоступности по сравнению с введением 30 мг ивермектина в голодном состоянии.

In vitro исследования с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 показали, что ивермектин в основном метаболизируется CYP3A4. В зависимости от in vitro При использовании метода было также показано, что CYP2D6 и CYP2E1 участвуют в метаболизме ивермектина, но в значительно меньшей степени по сравнению с CYP3A4. Выводы in vitro исследования с использованием микросом печени человека показывают, что клинически значимые концентрации ивермектина не оказывают значительного ингибирования метаболизирующей активности CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2E1.