Ivexterm

Ivexterm (ивермектин) противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту этого продукта.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Исторические данные показали, что микрофиларицидные препараты, такие как диэтилкарбамазинцитрат (DEC-C), могут вызывать кожные и / или системные реакции различной степени тяжести (реакция Мазотти) и офтальмологические реакции у пациентов с онхоцеркозом. Эти реакции, вероятно, связаны с аллергическими и воспалительными реакциями на гибель микрофилярий. Пациенты, получавшие Ivexterm (ивермектин) при онхоцеркозе, могут испытывать эти реакции в дополнение к клиническим побочным реакциям, возможно, вероятно, или определенно связанным с самим препаратом. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Онхоцеркоз.)

Лечение тяжелых реакций Маззотти не подвергалось контролируемым клиническим испытаниям. Пероральная гидратация, оседание, внутривенный нормальный физиологический раствор и / или парентеральные кортикостероиды использовались для лечения постуральной гипотонии. Антигистаминные препараты и / или аспирин использовались в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

После лечения микрофиларицидными препаратами пациенты с гиперреактивным онходерматитом (судэ) могут чаще, чем другие, испытывать тяжелые побочные реакции, особенно отек и обострение онходерматита.

Редко у пациентов с онхоцеркозом, которые также сильно инфицированы Loa loa, может развиться серьезная или даже смертельная энцефалопатия либо спонтанно, либо после лечения эффективным микрофиларицидом. У этих пациентов также сообщалось о следующих неблагоприятных событиях: боль (включая боль в шее и спине), покраснение глаз, кровоизлияние в конъюнктивальную форму, одышка, недержание мочи и / или кала, трудности в положении стоя / ходьба, изменения психического статуса, спутанность сознания, вялость, ступор, судороги или кома. Этот синдром наблюдался очень редко после применения ивермектина. У лиц, которые по какой-либо причине заслуживают лечения ивермектином и которые по какой-либо причине подвергались значительному воздействию эндемичных по лоа-лоа в Западной или Центральной Африке, следует провести предварительную оценку по поводу лоаза и тщательное последующее наблюдение после лечения.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала ивермектина.

Ивермектин не был генотоксичным in vitro в анализе микробной мутагенности Эймса Salmonella typhimurium штаммы TA1535, TA1537, TA98 и TA100 с активацией фермента печени крысы и без нее, анализ линии клеток лимфомы мыши L5178Y (цитотоксичность и мутагенность) или внеплановый анализ синтеза ДНК в фибробластах человека.

Ивермектин не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность у крыс в исследованиях при повторных дозах, в 3 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека 200 мкг / кг (в мг / м²/ день).

Беременность, тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Было показано, что ивермектин тератогенен у мышей, крыс и кроликов при повторном приеме в 0,2, 8,1 и 4,5 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека соответственно (в мг / м²/ день). Тератогенность была охарактеризована у трех видов, протестированных расщелиной неба; клубничные передние лапы дополнительно наблюдались у кроликов. Эти эффекты развития были обнаружены только в дозах или вблизи, которые были матеротоксичны для беременной женщины. Следовательно, ивермектин не является избирательно фтотоксичным для развивающегося плода. Однако нет адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Ивермектин не следует применять во время беременности, поскольку безопасность во время беременности не установлена.

Сестринские матери

Ivexterm (ивермектин) выделяется с грудным молоком в низких концентрациях. Лечение матерей, которые намереваются кормить грудью, следует проводить только тогда, когда риск отсроченного лечения для матери перевешивает возможный риск для новорожденного.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов весом менее 15 кг не установлены.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Ivexterm (ивермектина) не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, лечение пожилого пациента должно быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Стронгилоидоз у иммунокомпромиссных хозяев

У пациентов с ослабленным иммунитетом (включая ВИЧ-инфицированных), которых лечат от кишечного силлилоидоза, могут потребоваться повторные курсы терапии. Адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования не проводились у таких пациентов для определения оптимального режима дозирования. Несколько процедур, т.е.с 2-недельными интервалами может потребоваться, и лечение может быть недостижимым. Контроль внеклеточного силлилоидоза у этих пациентов затруднен, и супрессивная терапия, т.е.один раз в месяц может быть полезным.

Strongyloidiasis

В четырех клинических исследованиях с участием в общей сложности 109 пациентов, получавших одну или две дозы от 170 до 200 мкг / кг Ivexterm (ивермектин), были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые, возможно, вероятно, или определенно связаны с Ivexterm (ивермектин): ,

Тело как целое : астения / усталость (0,9%), боль в животе (0,9%)

Желудочно-кишечный тракт: анорексия (0,9%), запор (0,9%), диарея (1,8%), тошнота (1,8%), рвота (0,9%)

Нервная система / Психиатрическая: головокружение (2,8%), сонливость (0,9%), головокружение (0,9%), тремор (0,9%)

Кожа: зуд (2,8%), сыпь (0,9%) и крапивница (0,9%).

В сравнительных исследованиях пациенты, получавшие Ivexterm (ивермектин), испытывали большее вздутие живота и дискомфорт в груди, чем пациенты, получавшие альбендазол. Тем не менее, Ivexterm (ивермектин) был лучше переносимым, чем тиабендазол, в сравнительных исследованиях с участием 37 пациентов, получавших тиабендазол.

Не следует ожидать, что у пациентов с силгилоидозом, получавших Ivexterm (ивермектин), не будут возникать офтальмологические реакции типа Мазотти, связанные с лечением онхоцеркозом или самим заболеванием. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Онхоцеркоз.)

Результаты лабораторных испытаний

В клинических испытаниях с участием 109 пациентов, получавших одну или две дозы от 170 до 200 мкг / кг Ivexterm (ивермектин), были отмечены следующие лабораторные отклонения независимо от взаимосвязи между лекарственными средствами: повышение ALT и / или AST (2%), снижение лейкоцитов количество (3%). Лейкопения и анемия наблюдались у одного пациента.

Onchocerciasis

В клинических испытаниях с участием 963 взрослых пациентов, получавших от 100 до 200 мкг / кг Ivexterm (ивермектин) ,, сообщалось об ухудшении следующих реакций Маззотти в течение первых 4 дней после лечения: артралгия / синовит (9,3%) увеличение и болезненность подмышечного лимфатического узла (11,0% и 4,4%, соответственно) увеличение и болезненность шейного лимфатического узла (5,3% и 1,2%, соответственно) паховое увеличение лимфатических узлов и болезненность (12,6% и 13,9%, соответственно) расширение и нежность других лимфатических узлов (3,0% и 1,9%, соответственно) зуд (27,5%) поражение кожи, включая отек, папулезная и пустулезная или откровенная крапивница (22,7%) и лихорадка (22,6%). (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

В клинических испытаниях офтальмологические состояния были исследованы у 963 взрослых пациентов до лечения, на 3-й день и через 3-6 месяцев после лечения от 100 до 200 мкг / кг Ivexterm (ивермектин). Наблюдаемые изменения были в основном ухудшением по сравнению с исходным уровнем через 3 дня после лечения. Большинство изменений либо вернулись к исходному состоянию, либо улучшились по сравнению с базовой серьезностью на 3 и 6 месяцах посещения. Процентное содержание пациентов с ухудшением следующих состояний на 3-й, 3-й и 6-й день соответственно: лимбит: 5,5%, 4,8% и 3,5% и непрозрачность прокола: 1,8%, 1,8% и 1,4%. Соответствующие проценты для пациентов, получавших плацебо, составляли: лимбит: 6,2%, 9,9% и 9,4% и непрозрачность прокола: 2,0%, 6,4% и 7,2%. (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

В клинических испытаниях с участием 963 взрослых пациентов, получавших от 100 до 200 мкг / кг Ivexterm (ивермектин) ,, следующие клинические побочные реакции были зарегистрированы как возможно, вероятно, или определенно связано с препаратом у ≥ 1% пациентов: отек лица (1,2%) периферический отек (3,2%) ортостатическая гипотензия (1,1%) и тахикардия (3,5%). Связанная с наркотиками головная боль и миалгия возникали у <1% пациентов (0,2% и 0,4% соответственно). Тем не менее, это были наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщалось в целом во время этих испытаний, независимо от причинности (22,3% и 19,7% соответственно).

Аналогичный профиль безопасности наблюдался в открытом исследовании у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 13 лет.

Следующие офтальмологические побочные эффекты возникают из-за самого заболевания, но также были зарегистрированы после лечения Ivexterm (ивермектином): ненормальное ощущение в глазах, отек век, передний увеит, конъюнктивит, лимбит, кератит и хориоретинит или хороидит. Они редко были серьезными или связаны с потерей зрения и обычно решались без лечения кортикостероидами.

Результаты лабораторных испытаний

В контролируемых клинических испытаниях были зарегистрированы следующие лабораторные побочные эффекты, которые, возможно, вероятно, или определенно связаны с препаратом у ≥ 1% пациентов: эозинофилия (3%) и увеличение гемоглобина (1%).

Постмаркетинговый опыт

Со времени регистрации препарата за рубежом были зарегистрированы следующие побочные реакции:

Onchocerciasis

Конъюнктивальное кровоизлияние

Все показания

Гипотония (главным образом ортостатическая гипотензия), обострение бронхиальной астмы, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, судороги, гепатит, повышение уровня ферментов печени и повышение уровня билирубина.

Значительная летальность наблюдалась у мышей и крыс после однократного перорального приема от 25 до 50 мг / кг и от 40 до 50 мг / кг соответственно. Не наблюдалось значительной летальности у собак после однократного перорального приема до 10 мг / кг. В этих дозах признаки, связанные с лечением, которые наблюдались у этих животных, включают атаксию, брадипноэ, тремор, птоз, снижение активности, рвоту и мидриаз.

При случайном опьянении или значительном воздействии неизвестных количеств ветеринарных препаратов ивермектина у людей при проглатывании, вдыхании, инъекции или воздействии на поверхности тела чаще всего отмечались следующие побочные эффекты: сыпь, отек, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось, включают: судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезию, крапивницу и контактный дерматит.

В случае случайного отравления поддерживающая терапия, если она указана, должна включать парентеральные жидкости и электролиты, респираторную поддержку (при необходимости, кислородную и механическую вентиляцию) и прессорные препараты при наличии клинически значимой гипотонии. Индукция рвоты и / или промывания желудка как можно скорее, с последующими пурпурными и другими рутинными мерами против ядов, может быть указана при необходимости для предотвращения поглощения проглоченного материала.

После перорального приема ивермектина концентрации в плазме приблизительно пропорциональны дозе. В двух исследованиях после однократного приема 12 мг Ivexterm (ивермектина) у здоровых добровольцев натощак (представляющих среднюю дозу 165 мкг / кг) средние пиковые концентрации в плазме основного компонента (Н₂B_1a) были 46,6 (± 21,9) (диапазон: 16,4-101,1) и 30,6 (± 15,6) (диапазон: 13,9-68,4) нг / мл, соответственно, примерно через 4 часа после дозирования. Ивермектин метаболизируется в печени, и ивермектин и / или его метаболиты выводятся почти исключительно с калом в течение приблизительно 12 дней, при этом менее 1% введенной дозы выводится с мочой. Период полувыведения ивермектина из плазмы у человека составляет приблизительно 18 часов после перорального приема.

Безопасность и фармакокинетические свойства ивермектина были дополнительно оценены в клиническом фармакокинетическом исследовании с несколькими дозами с участием здоровых добровольцев. Субъекты получали пероральные дозы от 30 до 120 мг (от 333 до 2000 мкг / кг) ивермектина в голодном состоянии или от 30 мг (от 333 до 600 мкг / кг) ивермектина после стандартной еды с высоким содержанием жира (48,6 г жира). Введение 30 мг ивермектина после еды с высоким содержанием жира привело к приблизительно 2,5-кратному увеличению биодоступности по сравнению с введением 30 мг ивермектина в голодном состоянии.

In vitro исследования с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 показали, что ивермектин в основном метаболизируется CYP3A4. В зависимости от in vitro При использовании метода было также показано, что CYP2D6 и CYP2E1 участвуют в метаболизме ивермектина, но в значительно меньшей степени по сравнению с CYP3A4. Выводы in vitro исследования с использованием микросом печени человека показывают, что клинически значимые концентрации ивермектина не оказывают значительного ингибирования метаболизирующей активности CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2E1.