Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 03.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Митоксантрона Джаба показана для снижения неврологической инвалидности и / или частоты клинических рецидивов у пациентов с вторичным (хроническим) прогрессирующим, прогрессирующим рецидивирующим или ухудшающимся рецидивирующим рассеянным склерозом (т.е.пациенты, у которых неврологический статус значительно ненормальный между рецидивами). Митоксантрона Джаба не показана при лечении пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом.
Клинические паттерны рассеянного склероза в исследованиях характеризовались следующим образом: вторичное прогрессирующее и прогрессирующее рецидивирующее заболевание характеризовалось постепенным увеличением инвалидности с наложенными клиническими рецидивами или без них, а ухудшение рецидивирующего ремиттирующего заболевания характеризовалось клиническими рецидивами, приводящими к ступенчатому ухудшению. инвалидности.
Митоксантрона Джаба в сочетании с кортикостероидами показана в качестве начальной химиотерапии для лечения пациентов с болью, связанной с запущенным гормонорезистентным раком предстательной железы.
Митоксантрона Джаба в сочетании с другими одобренными препаратами показан при начальной терапии острого нелимфоцитарного лейкоза (ANLL) у взрослых. Эта категория включает миелогенные, промиелоцитарные, моноцитарные и эритроидные острые лейкозы.
(См. Также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ)
Рассеянный склероз
Рекомендуемая доза Mitoxantrona Jaba составляет 12 мг / м² в виде короткой (приблизительно от 5 до 15 минут) внутривенной инфузии каждые 3 месяца. Фракцию выброса левого желудочка (LVEF) следует оценивать с помощью эхокардиограммы или MUGA до введения начальной дозы Mitoxantrona Jaba и всех последующих доз. Дополнительно, Оценки LVEF рекомендуются, если признаки или симптомы застойной сердечной недостаточности развиваются в любое время во время лечения Mitoxantrona Jaba Mitoxantrona Jaba не следует назначать пациентам с рассеянным склерозом с LVEF <50%, с клинически значимым снижением LVEF, или тем, кто получил совокупную пожизненную дозу ≥ 140 мг / м². Полный анализ крови, включая тромбоциты, следует контролировать перед каждым течением Митоксантроны Джабы и в случае развития признаков или симптомов инфекции. Митоксантрона Джаба обычно не следует назначать пациентам с рассеянным склерозом с количеством нейтрофилов менее 1500 клеток / мм³. Функциональные тесты печени также должны контролироваться перед каждым курсом. Митоксантрона Джаба терапия у пациентов с рассеянным склерозом с нарушениями функции печени не рекомендуется, потому что клиренс Митоксантрона Джаба снижается из-за печеночной недостаточности, и никакие лабораторные измерения не могут предсказать клиренс лекарственного средства и коррекцию дозы.
Женщины с рассеянным склерозом, которые биологически способны забеременеть, даже если они используют противозачаточные средства, должны пройти тест на беременность, и результаты должны быть известны, прежде чем получать каждую дозу Митоксантроны Джабы (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Беременность).
Гормон-рефрактерный рак простаты
На основании данных двух сравнительных испытаний фазы 3 митоксантроны Jaba плюс кортикостероиды по сравнению с кортикостероидами, рекомендуемая доза митоксантроны Jaba составляет от 12 до 14 мг / м² в виде короткой внутривенной инфузии каждые 21 день.
Комбинированная начальная терапия для ANLL у взрослых
Для индукции рекомендуемая доза составляет 12 мг / м² митоксантроны джабы ежедневно в дни 1-3, вводимые в виде внутривенной инфузии, и 100 мг / м² цитарабина в течение 7 дней, вводимых в виде непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-7.
Наиболее полные ремиссии будут происходить после начального курса индукционной терапии. В случае неполного противоэкемического ответа может быть дан второй индукционный курс. Митоксантрона Джаба следует назначать в течение 2 дней, а цитарабин - в течение 5 дней с использованием одинаковых ежедневных уровней дозировки.
Если во время первого индукционного курса наблюдается сильная или опасная для жизни негематологическая токсичность, второй индукционный курс следует удерживать до тех пор, пока токсичность не исчезнет.
Консолидационная терапия, которая использовалась в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, состояла из митоксантроны ябы, 12 мг / м², вводимой внутривенной инфузией ежедневно в дни 1 и 2, и цитарабина, 100 мг / м² в течение 5 дней, вводимой в виде непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-5. Первый курс был дан примерно через 6 недель после финального вводного курса; второй обычно вводили через 4 недели после первого. Произошла тяжелая миелосупрессия. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ)
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью в настоящее время нет лабораторных измерений, позволяющих рекомендовать корректировку дозы. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Особые группы населения, Печеночная недостаточность)
Подготовка и администрация Меры предосторожности
Митоксантрона Джаба КОНЦЕНТРАТ ДОЛЖЕН БЫТЬ РАЗРЕШЕН ДО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ .
Парентеральные лекарственные средства следует проверять визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют раствор и контейнер.
Дозу Mitoxantrona Jaba следует разбавлять по меньшей мере до 50 мл с помощью 0,9% инъекции хлорида натрия (USP) или 5% инъекции декстрозы (USP). Митоксантрона Джаба может быть дополнительно разбавлен декстрозой 5% в воде, нормальным физиологическим раствором или декстрозой 5% с нормальным физиологическим раствором и использован немедленно. НЕ ЗАМЕРЗАТЬ .
Митоксантрона Джаба не следует смешивать в той же инфузии, что и гепарин, поскольку может образоваться осадок. Поскольку конкретные данные о совместимости недоступны, рекомендуется не смешивать Митоксантрону Джабу в той же инфузии с другими лекарственными средствами. Разбавленный раствор следует вводить медленно в трубку в виде свободно действующей внутривенной инфузии 0,9% инъекций хлорида натрия (USP) или 5% инъекций декстрозы (USP) в течение не менее 3 минут. Неиспользованные инфузионные растворы следует немедленно выбросить соответствующим образом. В случае многократного использования после проникновения в пробку оставшуюся часть неразбавленного концентрата митоксантроны яба следует хранить не более 7 дней при температуре 15–25 ° C (59–77 ° F) или 14 дней при охлаждении. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ. НЕ СОДЕРЖАЕТ ПРЕЗЕРВАТИВНО .
Уход за введением Mitoxantrona Jaba уменьшит вероятность экстравазации. Митоксантрона Джаба следует вводить в трубку свободно действующей внутривенной инфузии 0,9% инъекции хлорида натрия, USP или 5% инъекции декстрозы, USP. Трубка должна быть прикреплена к игле бабочки или другому подходящему устройству и предпочтительно вставлена в большую вену. Если возможно, избегайте вен над суставами или в конечностях с нарушенным венозным или лимфатическим дренажом. Следует позаботиться о том, чтобы избежать экстравазации в месте инфузии и избежать контакта Митоксантроны Джабы с кожей, слизистыми оболочками или глазами. Митоксантрона Джаба НЕ ДОЛЖНА БЫТЬ АДМИНИСТРИРОВАНА СУБКУТАННО. Если имели место какие-либо признаки или симптомы экстравазации, включая жжение, боль, зуд, эритему, отек, синее обесцвечивание или изъязвление, инъекция или инфузия должны быть немедленно прекращены и возобновлены в другой вене. Во время внутривенного введения Mitoxantrona экстравазация Jaba может происходить с сопровождающим ощущением жжения или жжения или без него, даже если кровь хорошо возвращается при аспирации инфузионной иглы. Если известно или подозревается, что произошла подкожная экстравазация, рекомендуется размещать прерывистые пакеты со льдом над областью экстравазации и повышать пораженную конечность. Из-за прогрессивного характера экстравазационных реакций следует часто обследовать область инъекции и получить хирургическую консультацию на ранней стадии, если есть какие-либо признаки местной реакции.
Кожа, случайно подвергшаяся воздействию Mitoxantrona Jaba, должна быть обильно промыта теплой водой, и если глаза задействованы, следует немедленно использовать стандартные методы полива. Использование очков, перчаток и защитных халатов рекомендуется при приготовлении и приеме препарата.
Процедуры для правильного обращения и утилизации противоопухолевых препаратов должны быть рассмотрены. Несколько руководящих принципов по этому вопросу были опубликованы.1-4 Нет общего согласия, что все процедуры, рекомендованные в руководящих принципах, необходимы или уместны.
Митоксантрона Джаба противопоказана пациентам, которые продемонстрировали предшествующую гиперчувствительность к нему.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
КОГДА Митоксантрона Джаба используется в высоких дозах ( > 14 мг / м² / д х 3 дня) ТАКОЕ, КАК УКАЗАН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКЕМИИ, НЕСКОЛЬКО МИЛОСУПРЕССИЯ БУДЕТ ПРОИЗОЙДАТЬ. ПОЭТОМУ, РЕКОМЕНДУЕТСЯ, ЧТО Митоксантрона Джаба АДМИНИСТРИРУЕТСЯ ТОЛЬКО ФИЗИКАМИ, ОПЫТАННЫМИ В ХЕМАТРАПИИ ЭТОЙ БОЛЕЗНИ. ЛАБОРАТОРНЫЕ И ПОДДЕРЖИТЕЛЬНЫЕ УСЛУГИ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ДОСТУПНЫ ДЛЯ ХЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО И ХИМИСТРИЙНОГО МОНИТОРИНГА И АДжуНКЦИОННЫХ ТЕРАПИЙ, ВКЛЮЧАЯ АНТИБИОТИКУ. КРОВИ И КРОВИ ПРОДУКТЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ДОСТУПНЫ ДЛЯ ПОДДЕРЖКИ ПАЦИЕНТОВ В ТЕЧЕНИЕ ОЖИДАЕМЫХ ПЕРИОДОВ МЕДУЛЬНОЙ ГИПОПЛАЗИИ И НЕСКОЛЬКО МИЛОСУПРЕЦИЙ. ОСОБЫЙ УХОД ДОЛЖЕН БЫТЬ ПРЕДОСТАВЛЕН ДЛЯ ПОЛНОГО ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ВОСКИ (ЕСЛИ ЭТО ЛЕЧЕНИЕ ИСПОЛЬЗУЕТСЯ) И ПАЦИЕНТЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ МОНИТОРИРОВАННЫ В ТЕЧЕНИЕ ЭТОЙ ФАЗЫ. Митоксантрона Джаба АДМИНИСТРИРОВАНА НА ЛЮБОЙ ДОЗЕ МОЖЕТ ПРИЗНАТЬ МИЛОСУПРЕЦИЮ .
Генеральный
Пациенты с ранее существовавшей миелосупрессией в результате предшествующей медикаментозной терапии не должны получать Митоксантрону Джабу, если не будет сочтено, что возможная польза от такого лечения гарантирует риск дальнейшего медуллярного подавления.
Безопасность Mitoxantrona Jaba (митоксантрон для концентрата инъекций) у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ).
Безопасность для использования другими путями, кроме внутривенного введения, не установлена.
Митоксантрона Джаба не показана для подкожных, внутримышечных или внутриартериальных инъекций. Поступали сообщения о местной / региональной невропатии, некоторой необратимой, после внутриартериальной инъекции.
Митоксантрона Джаба не должна вводиться интратекальной инъекцией. Были сообщения о невропатии и нейротоксичности, как центральной, так и периферической, после интратекальной инъекции. Эти сообщения включали судороги, приводящие к коме и тяжелым неврологическим последствиям, и паралич с дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.
Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрону Джабу, были связаны с развитием вторичного острого миелоидного лейкоза и миелосупрессии.
Сердечные эффекты
Из-за возможной опасности сердечных эффектов у пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, соотношение пользы к риску терапии митоксантрона Джаба у таких пациентов должно быть определено до начала терапии.
Функциональные сердечные изменения, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка (LVEF) и необратимую застойную сердечную недостаточность, могут происходить с Mitoxantrona Jaba. Сердечная токсичность может быть более распространенной у пациентов с предшествующим лечением антрациклинами, предшествующей лучевой терапией средостения или с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием. Такие пациенты должны регулярно проводить мониторинг LVEF сердца с момента начала терапии. Пациенты с раком, которые получали кумулятивные дозы 140 мг / м² отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, имели совокупную вероятность 2,6% клинической застойной сердечной недостаточности. В сравнительных онкологических исследованиях общая совокупная вероятность умеренного или тяжелого снижения LVEF при этой дозе составила 13%.
Рассеянный склероз
Изменения сердечной функции могут происходить у пациентов с рассеянным склерозом, получавших Mitoxantrona Jaba. В одном контролируемом испытании (Исследование 1, см Клинические испытания, Рассеянный склероз), два пациента (2%) из 127, получавших Митоксантрона Джаба, один получал дозу 5 мг / м², а другой получал дозу 12 мг / м², имели значения LVEF, которые снизились до уровня ниже 50%. Дополнительный пациент, получавший 12 мг / м², у которого не было измерено LVEF, имел уменьшение другого эхокардиографического измерения функции желудочка (фракционное укорочение), которое привело к прекращению исследования (см РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Рассеянный склероз). Не было сообщений о застойной сердечной недостаточности ни в одном из контролируемых испытаний.
Пациенты с РС должны оцениваться на наличие сердечных признаков и симптомов по истории, физическому обследованию, ЭКГ и количественной оценке LVEF с использованием соответствующей методологии (например,. Эхокардиограмма, MUGA, МРТ и др.) до начала терапии Митоксантроной Джабой. Пациенты с РС с базовым уровнем LVEF ниже нижнего предела нормы не должны лечиться с помощью Mitoxantrona Jaba. Последующие оценки LVEF и ЭКГ рекомендуются, если развиваются признаки или симптомы застойной сердечной недостаточности и до каждой дозы, вводимой пациентам с РС. Митоксантрона Джаба не следует назначать пациентам с РС, которые испытывают снижение LVEF до нижнего предела нормы, тем, кто испытывает клинически значимое снижение LVEF, или тем, кто получил совокупную пожизненную дозу 140 мг / м². Пациенты с РС должны проводить ежегодную количественную оценку LVEF после прекращения приема Митоксантроны Джаба для мониторинга поздней кардиотоксичности.
Лейкемия
Острая застойная сердечная недостаточность может иногда возникать у пациентов, получавших Mitoxantrona Jaba для ANLL. В сравнительных исследованиях первой линии Mitoxantrona Jaba + цитарабин против даунорубицина + цитарабин у взрослых пациентов с ранее не леченным ANLL терапия была связана с застойной сердечной недостаточностью у 6,5% пациентов на каждой руке. Причинно-следственная связь между лекарственной терапией и сердечными эффектами трудно установить в этой ситуации, поскольку функция миокарда часто снижается из-за анемии, лихорадки и инфекции, а также кровоизлияния, которые часто сопровождают основное заболевание.
Гормон-рефрактерный рак простаты
Функциональные сердечные изменения, такие как снижение LVEF и застойная сердечная недостаточность, могут происходить у пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы, получавших Mitoxantrona Jaba. В рандомизированном сравнительном исследовании митоксантроны Jaba плюс преднизон с низкими дозами по сравнению с преднизоном с низкими дозами у 7 из 128 пациентов (5,5%), получавших митоксантрону Jaba, наблюдалось сердечное событие, определяемое как любое снижение LVEF ниже нормального диапазона, застойная сердечная недостаточность ( n = 3) или ишемия миокарда. У двух пациентов ранее была сердечная болезнь. Общая доза Митоксантроны Джабы, вводимая пациентам с сердечными эффектами, варьировалась от> 48 до 212 мг / м².
Среди 112 пациентов, оцениваемых по безопасности на группе митоксантрона Jaba + гидрокортизон в исследовании CALGB, у 18 пациентов (19%) было снижение функции сердца, у 5 пациентов (5%) была ишемия сердца, а у 2 пациентов (2%) - легочная. отек. Диапазон общих доз митоксантроны Джаба, вводимых этим пациентам, недоступен.
Беременность
Митоксантрона Джаба может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать беременности. Митоксантрон считается потенциальным тератогеном человека из-за его механизма действия и эффектов развития, продемонстрированных связанными агентами. Лечение беременных крыс в период органогенеза беременности было связано с задержкой роста плода в дозах> 0,1 мг / кг / день (в 0,01 раза выше рекомендуемой дозы для человека в мг / м²). Когда беременных кроликов лечили во время органогенеза, повышенная частота преждевременных родов наблюдалась в дозах> 0,1 мг / кг / день (в 0,01 раза выше рекомендуемой дозы для человека в мг / м²). В этих исследованиях не наблюдалось тератогенных эффектов, но максимальные испытанные дозы были значительно ниже рекомендуемой дозы для человека (0,02 и 0,05 раза у крыс и кроликов, соответственно, в мг / м²). Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Женщины с рассеянным склерозом, которые биологически способны забеременеть, должны пройти тест на беременность перед каждой дозой, и результаты должны быть известны до введения препарата. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальном риске для плода.
Вторичный лейкоз
Терапия Mitoxantrona Jaba® увеличивает риск развития вторичного лейкоза у пациентов с раком и у пациентов с рассеянным склерозом.
В исследовании пациентов с раком предстательной железы острый миелоидный лейкоз наблюдался у 1% (5/487) пациентов, получавших митоксантрон, по сравнению с отсутствием случаев в контрольной группе (0/496), не получавших митоксантрон в течение 4,7 лет.
В проспективном открытом исследовании, посвященном мониторингу переносимости и безопасности пациентов с РС, получавших Mitoxantrona Jaba®, которое проводилось в течение пяти лет (в среднем 2,8 года), лейкемия наблюдалась у 0,6% (3/509) пациентов. Публикации описывают риски лейкемии от 0,25% до 2,8% у когорт пациентов с РС, получавших Митоксантрону Jaba® и отслеживаемых в течение различных периодов времени. Этот риск лейкемии превышает риск лейкемии среди населения в целом. Наиболее часто встречающимися типами были острый промиелоцитарный лейкоз и острый миелоцитарный лейкоз.
У 1774 пациентов с раком молочной железы, которые получали Митоксантрону Джабу одновременно с другими цитотоксическими агентами и лучевой терапией, совокупный риск развития острого миелоидного лейкоза, связанного с лечением, оценивался как 1,1% и 1,6% через 5 и 10 лет соответственно. Во втором по величине отчете приняли участие 449 пациентов с раком молочной железы, получавших Mitoxantrona Jaba, обычно в сочетании с лучевой терапией и / или другими цитотоксическими агентами. В этом исследовании совокупная вероятность развития вторичного лейкоза оценивалась в 2,2% через 4 года.
Вторичный острый миелоидный лейкоз также был зарегистрирован у больных раком, получавших антрациклины. Митоксантрона Джаба - антрацендион, связанный препарат. Возникновение вторичного лейкоза чаще встречается, когда антрациклины вводятся в сочетании с повреждающими ДНК противоопухолевыми агентами, когда пациенты подвергаются серьезной предварительной обработке цитотоксическими препаратами или когда дозы антрациклинов увеличиваются.
Симптомы острого лейкоза могут включать чрезмерные кровоподтеки, кровотечение и рецидивирующие инфекции.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Генеральный
Терапия митоксантроной ябой должна сопровождаться тщательным и частым мониторингом гематологических и химических лабораторных параметров, а также частым наблюдением за пациентами.
Системные инфекции следует лечить одновременно или непосредственно перед началом терапии Митоксантроной Джабой.
Информация для пациентов
Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).
Сообщите пациентам о наличии Руководства по лекарствам и проинструктируйте их прочитать Руководство по лекарствам до начала лечения митоксантроной ябой и до каждой инфузии. Просмотрите руководство по медикаментам Mitoxantrona Jaba с каждым пациентом до начала лечения и периодически во время лечения. Попросите пациентов, чтобы Mitoxantrona Jaba принимался только по назначению.
Сообщите пациентам, что Митоксантрона Джаба может вызывать миелосупрессию, и сообщите пациентам о признаках и симптомах миелосупрессии. Сообщите пациентам, что Mitoxantrona Jaba может вызвать застойную сердечную недостаточность, которая может привести к смерти даже у людей, у которых никогда не было проблем с сердцем, и сообщите пациентам о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Посоветуйте пациентам, получающим Митоксантрона Джаба, лечить рассеянный склероз, чтобы они получали мониторинг сердца перед каждой дозой Митоксантроны Джаба и ежегодно после остановки Митоксантрона Джаба.
Митоксантрона Джаба может придавать моче сине-зеленый цвет в течение 24 часов после введения, и пациентам следует рекомендовать ожидать этого во время терапии. Голубоватое обесцвечивание склеры также может произойти.
Лабораторные тесты
Полный анализ крови, включая тромбоциты, следует получать до каждого курса митоксантроны джабы и в случае развития признаков и симптомов инфекции. Функциональные тесты печени также должны проводиться перед каждым курсом терапии. Митоксантрона Джаба терапия у пациентов с рассеянным склерозом с нарушениями функции печени не рекомендуется, потому что клиренс Митоксантрона Джаба снижается из-за печеночной недостаточности, и никакие лабораторные измерения не могут предсказать клиренс лекарственного средства и коррекцию дозы.
При лечении лейкемии гиперурикемия может возникнуть в результате быстрого лизиса опухолевых клеток Митоксантроной Джабой. Уровни мочевой кислоты в сыворотке следует контролировать, а гипоурикемическая терапия должна быть начата до начала антилейкемической терапии.
Женщины с рассеянным склерозом, которые биологически способны забеременеть, даже если они используют противозачаточные средства, должны пройти тест на беременность, и результаты должны быть известны, прежде чем получать каждую дозу Митоксантроны Джабы (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Беременность).
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Канцерогенез
Внутривенное лечение крыс и мышей, один раз каждые 21 день в течение 24 месяцев, с митоксантроной у крыс увеличилась частота возникновения фибромы и опухолей наружного слухового канала в дозе 0,03 мг / кг (0,02 раза рекомендуемая доза для человека, на основе мг / м²) и гепатоцеллюлярная аденома у мышей-самцов в дозе 0,1 мг / кг (0,03 раза рекомендуемая доза для человека, на основе мг / м²). Внутривенное лечение крыс, один раз каждые 21 день в течение 12 месяцев с помощью Mitoxantrona Jaba, привело к увеличению частоты опухолей наружного слухового канала у крыс в дозе 0,3 мг / кг (в 0,15 раза выше рекомендуемой дозы для человека на основе мг / м²).
Мутагенез
Митоксантрона Джаба была кластогенной в анализе костного мозга крысы in vivo. Митоксантрона Джаба также была кластогенной пополам in vitro анализы; это вызвало повреждение ДНК в первичных гепатоцитах крысы и сестринских хроматидах в клетках яичника китайского хомячка. Митоксантрона Джаба была мутагенной в бактериальных и млекопитающих тестовых системах (Ames / Salmonella и E.coli и L5178Y TK + / - мышиная лимфома).
Особые группы населения
Печеночная недостаточность
Пациенты с рассеянным склерозом, имеющие печеночную недостаточность, обычно не должны лечиться митоксантроной ябой. Митоксантрона Джаба следует назначать с осторожностью другим пациентам с нарушениями печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью AUC более чем в три раза превышает значение, наблюдаемое у пациентов с нормальной функцией печени.
Беременность
Беременность Категория D (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Сестринские матери
Митоксантрона Джаба выделяется с грудным молоком, и значительные концентрации (18 нг / мл) были зарегистрированы в течение 28 дней после последнего введения. Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей от Mitoxantrona Jaba грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
Детская использования
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Рассеянный склероз: Клинические исследования Mitoxantrona Jaba не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами.
Гормон-рефрактерный рак простаты: Сто сорок шесть пациентов в возрасте 65 лет и старше и 52 более молодых пациента (<65 лет) были пролечены Митоксантроной Джабой в контролируемых клинических исследованиях. Эти исследования не включали достаточное количество более молодых пациентов, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем пожилые пациенты. Однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Острый нелимфоцитарный лейкоз: Хотя окончательные исследования с Mitoxantrona Jaba не были выполнены у гериатрических пациентов с ANLL, токсичность может быть более частой у пожилых людей. Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют возрастные сопутствующие заболевания из-за болезни или терапии заболеваниями.
Рассеянный склероз
Митоксантрона Джаба была назначена 149 пациентам с рассеянным склерозом в двух рандомизированных клинических испытаниях, включая 21 пациента, который получил Митоксантрона Джаба в комбинации с кортикостероидами.
В исследовании 1, доля пациентов, прекративших лечение из-за неблагоприятного события, составила 9,7% (n = 6) в группе Митоксантрона Джаба 12 мг / м² (лейкопения, депрессия, уменьшилась функция LV, боль в костях и рвота, почечная недостаточность, и одно прекращение, чтобы предотвратить будущие осложнения от повторных инфекций мочевыводящих путей) по сравнению с 3,1% (n = 2) в группе плацебо (гепатит и инфаркт миокарда). Следующие клинические побочные эффекты были значительно более частыми в группах митоксантрона-джаба: тошнота, алопеция, инфекция мочевыводящих путей и нарушения менструального цикла, включая аменорею.
В таблице 4a приведены клинические побочные эффекты всех интенсивностей, встречающихся у ≥ 5% пациентов в любой группе доз Mitoxantrona Jaba, которые были численно выше на лекарственном средстве, чем на плацебо в исследовании 1. Большинство из этих событий имели умеренную или умеренную интенсивность, и тошнота была единственным побочным эффектом, который произошел с тяжелой интенсивностью более чем у одного пациента (три пациента [5%] в группе 12 мг / м²). Следует отметить, что алопеция состояла из легкого истончения волос.
У двух из 127 пациентов, получавших Mitoxantrona Jaba в исследовании 1, в течение 2 лет лечения LVEF снизился до уровня ниже 50%. Дополнительный пациент, получавший 12 мг / м², не имел измеренного LVEF, но имел другую эхокардиографическую меру функции желудочка (фракционное укорочение), которая привела к прекращению исследования.
Таблица 4a: Неблагоприятные события любой интенсивности, возникающие у ≥ 5% пациентов при любой дозе митоксантроны яба и которые были численно выше, чем в исследовании группы плацебо 1
Предпочтительный срок | Процент пациентов | ||
Плацебо (N = 64) | 5 мг / м² Митоксантрона Джаба (N = 65) | 12 мг / м² Митоксантрона Джаба (N = 62) | |
Тошнота | 20 | 55 | 76 |
Alopecia | 31 | 38 | 61 |
Нарушение менструального цикла * | 26 | 51 | 61 |
Аменорея * | 3 | 28 | 43 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 52 | 51 | 53 |
Инфекция мочевыводящих путей | 13 | 29 | 32 |
Стоматит | 8 | 15 | 19 |
Аритмия | 8 | 6 | 18 |
Диарея | 11 | 25 | 16 |
Моча ненормальная | 6 | 5 | 11 |
ЭКГ ненормальный | 3 | 5 | 11 |
Запор | 6 | 14 | 10 |
Боль в спине | 5 | 6 | 8 |
Синусит | 2 | 3 | 6 |
Головная боль | 5 | 6 | 6 |
* Процент пациентов женского пола. |
Доля пациентов, испытывающих какую-либо инфекцию во время исследования 1, составила 67% для группы плацебо, 85% для группы 5 мг / м² и 81% для группы 12 мг / м². Однако немногие из этих инфекций требовали госпитализации: один пациент с плацебо (тонзиллит), три пациента по 5 мг / м² (энтерит, инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция) и четыре пациента по 12 мг / м² (тонзиллит, инфекция мочевыводящих путей [два], эндометрит).
В таблице 4b приведены лабораторные отклонения, которые имели место у ≥ 5% пациентов в группе доз Mitoxantrona Jaba и которые были численно более частыми, чем в группе плацебо.
Таблица 4b: Лабораторные нарушения, возникающие у ≥ 5% пациентов * при любой дозе митоксантроны джабы и более частые, чем в исследовании группы плацебо 1
Событие | Процент пациентов | ||
Плацебо (N = 64) | 5 мг / м² Митоксантрона Джаба (N = 65) | 12 мг / м² Митоксантрона Джаба (N = 62) | |
Leukopenia a | 0 | 9 | 19 |
Гамма-GT увеличилась | 3 | 3 | 15 |
СГОТ увеличился | 8 | 9 | 8 |
Гранулоцитопения b | 2 | 6 | 6 |
Анемия | 2 | 9 | 6 |
SGPT увеличился | 3 | 6 | 5 |
* Оценивается с использованием критериев токсичности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). <4000 ячеек / мм³ <2000 ячеек / мм³ |
Не было различий между группами лечения по частоте или тяжести геморрагических событий.
Во втором исследовании Митоксантрона Джаба вводилась один раз в месяц. Клинические побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся в группе Mitoxantrona Jaba, включали аменорею (53% пациентов женского пола), алопецию (33% пациентов), тошноту (29% пациентов) и астению (24% пациентов). В таблицах 5a и 5b соответственно обобщены неблагоприятные события и лабораторные отклонения, возникающие у> 5% пациентов в группе Mitoxantrona Jaba и численно более частые, чем в контрольной группе.
Таблица 5a: Неблагоприятные события любой интенсивности, возникающие у> 5% пациентов * в группе Mitoxantrona Jaba и численно более частые, чем в исследовании контрольной группы 2
Событие | Процент пациентов | |
MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
Аменорея a | 0 | 53 |
Alopecia | 0 | 33 |
Тошнота | 0 | 29 |
Астения | 0 | 24 |
Фарингит / инфекция горла | 5 | 19 |
Гастралгия / ожог желудка / эпигастральная боль | 5 | 14 |
Афтоз | 0 | 10 |
Кожный микоз | 0 | 10 |
Ринит | 0 | 10 |
Menorrhagia a | 0 | 7 |
N = Митоксантрона Джаба, MP = метилпреднизолон * Оценивается с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI). a Процент женщин-пациентов. |
Таблица 5b: Лабораторные нарушения, возникающие у> 5% пациентов * в группе Митоксантрона Джаба и численно более частые, чем в исследовании контрольной группы 2
Событие | Процент пациентов | |
MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
WBC низкий a | 14 | 100 |
АНК низкий b | 10 | 100 |
Лимфоциты низкие | 43 | 95 |
Гемоглобин низкий | 48 | 43 |
Тромбоциты низкие c | 0 | 33 |
СГОТ высокий | 5 | 15 |
SGPT высокий | 10 | 15 |
Глюкоза высокая | 5 | 10 |
Калий низкий | 0 | 10 |
N = Митоксантрона Джаба, MP = метилпреднизолон. * Оценивается с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI). a <4000 ячеек / мм3 b <1500 клеток / мм3 c <100000 ячеек / мм3 |
Лейкопения и нейтропения были зарегистрированы в группе N + MP (см. Таблицу 5b).
Нейтропения возникла в течение 3 недель после введения Митоксантроны Джабы и всегда была обратимой. Только инфекции легкой и средней интенсивности были зарегистрированы у 9 из 21 пациента в группе N + MP и у 3 из 21 пациента в группе MP; ни один из них не требовал госпитализации. Не было различий между группами лечения по частоте или тяжести геморрагических событий. Из исследования 2 не было изъятий по соображениям безопасности.
Лейкемия
Митоксантрона Джаба была изучена примерно у 600 пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом (ANLL). Таблица 6 представляет опыт побочных реакций в большом сравнительном исследовании митоксантрона + цитарабина в США и даунорубицина + цитарабина. Опыт в большом международном исследовании был аналогичным. Гораздо более широкий опыт в различных других типах опухолей не выявил дополнительных важных реакций, кроме кардиомиопатии (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Следует понимать, что перечисленные категории побочных реакций включают перекрывающиеся клинические симптомы, связанные с тем же состоянием, например,.одышка, кашель и пневмония. Кроме того, перечисленные побочные реакции не могут быть обязательно отнесены к химиотерапии, так как зачастую невозможно различить эффекты препарата и эффекты основного заболевания. Однако очевидно, что комбинация митоксантроны Jaba + цитарабин была причиной тошноты и рвоты, алопеции, мукозита / стоматита и миелосупрессии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших митоксантрона Jaba + цитарабин, по сравнению с теми, кто получал даунорубицин + цитарабин для терапии ANLL в большом многоцентровом рандомизированном проспективном исследовании в США.
Побочные реакции представлены в качестве основных категорий и отдельных примеров клинически значимых подкатегорий.
Таблица 6: Неблагоприятные события, происходящие у пациентов с ANLL, получающих митоксантрона Джаба или Даунорубицин
Событие | Индукция [% pts, поступающих в индукцию] | Консолидация [% pts, поступающих в вводную систему] | ||
NOV N = 102 | DAUN N = 102 | NOV N = 55 | DAUN N = 49 | |
Сердечно-сосудистые | 26 | 28 | 11 | 24 |
CHF | 5 | 6 | 0 | 0 |
Аритмии | 3 | 3 | 4 | 4 |
Кровотечение | 37 | 41 | 20 | 6 |
GI | 16 | 12 | 2 | 2 |
Petechiae / ecchymoses | 7 | 9 | 11 | 2 |
Желудочно-кишечный тракт | 88 | 85 | 58 | 51 |
Тошнота / рвота | 72 | 67 | 31 | 31 |
Диарея | 47 | 47 | 18 | 8 |
Боль в животе | 15 | 9 | 9 | 4 |
Мукозит / стоматит | 29 | 33 | 18 | 8 |
Печеночный | 10 | 11 | 14 | 2 |
Желтуха | 3 | 8 | 7 | 0 |
Инфекции | 66 | 73 | 60 | 43 |
UTI | 7 | 2 | 7 | 2 |
Пневмония | 9 | 7 | 9 | 0 |
Сепсис | 34 | 36 | 31 | 18 |
Грибковые инфекции | 15 | 13 | 9 | 6 |
Почечная недостаточность | 8 | 6 | 0 | 2 |
Лихорадка | 78 | 71 | 24 | 18 |
Alopecia | 37 | 40 | 22 | 16 |
Легочный | 43 | 43 | 24 | 14 |
Кашель | 13 | 9 | 9 | 2 |
Одышка | 18 | 20 | 6 | 0 |
ЦНС | 30 | 30 | 34 | 35 |
Приступы | 4 | 4 | 2 | 8 |
Головная боль | 10 | 9 | 13 | 8 |
Глаз | 7 | 6 | 2 | 4 |
Конъюнктивит | 5 | 1 | 0 | 0 |
NOV = Митоксантрона Джаба, DAUN = даунорубицин. |
Гормон-рефрактерный рак простаты
Подробная информация о безопасности доступна для 353 пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы, получавших Mitoxantrona Jaba, включая 274 пациента, которые получали Mitoxantrona Jaba в сочетании с кортикостероидами.
В таблице 7 приведены побочные реакции всех сортов, встречающихся у ≥ 5% пациентов в исследовании CCI-NOV22.
Таблица 7: Неблагоприятные события любой интенсивности, возникающие у ≥ 5% пациентов, проходящих испытания CCI-NOV22
Событие | N + P (n = 80) % | P (n = 81) % |
Тошнота | 61 | 35 |
Усталость | 39 | 14 |
Alopecia | 29 | 0 |
Анорексия | 25 | 6 |
Запор | 16 | 14 |
Одышка | 11 | 5 |
Гвоздь кровать меняется | 11 | 0 |
Отек | 10 | 4 |
Системная инфекция | 10 | 7 |
Mucositis | 10 | 0 |
UTI | 9 | 4 |
Emesis | 9 | 5 |
Боль | 8 | 9 |
Лихорадка | 6 | 3 |
Кровотечение / кровоизлияние | 6 | 1 |
Анемия | 5 | 3 |
Кашель | 5 | 0 |
Уменьшен LVEF | 5 | 0 |
Тревога / депрессия | 5 | 3 |
Диспепсия | 5 | 6 |
Кожная инфекция | 5 | 3 |
Размытое зрение | 3 | 5 |
N = Митоксантрона Джаба, P = преднизон. |
Не было отмечено негематологических нежелательных явлений 3/4 степени у> 5% пациентов.
В таблице 8 приведены побочные эффекты всех классов, встречающиеся у ≥ 5% пациентов в исследовании CALGB 9182.
Таблица 8: Неблагоприятные события любой интенсивности, возникающие у ≥ 5% пациентов, пробных CALGB 9182
Событие | N + H (n = 112) | H (n = 113) | ||
n | % | n | % | |
Уменьшен WBC | 96 | 87 | 4 | 4 |
Аномальные гранулоциты / полосы | 88 | 79 | 3 | 3 |
Снижение гемоглобина | 83 | 75 | 42 | 39 |
Количество аномальных лимфоцитов | 78 | 72 | 27 | 25 |
Боль | 45 | 41 | 44 | 39 |
Ненормальное количество тромбоцитов | 43 | 39 | 8 | 7 |
Аномальная щелочная фосфатаза | 41 | 37 | 42 | 38 |
Недомогание / усталость | 37 | 34 | 16 | 14 |
Гипергликемия | 33 | 31 | 32 | 30 |
Отек | 31 | 30 | 15 | 14 |
Тошнота | 28 | 26 | 9 | 8 |
Анорексия | 24 | 22 | 16 | 14 |
Ненормальная булочка | 24 | 22 | 22 | 20 |
Аномальная трансаминаза | 22 | 20 | 16 | 14 |
Alopecia | 20 | 20 | 1 | 1 |
Нарушение функции сердца | 19 | 18 | 0 | 0 |
Инфекция | 18 | 17 | 4 | 4 |
Потеря веса | 18 | 17 | 13 | 12 |
Одышка | 16 | 15 | 9 | 8 |
Диарея | 16 | 14 | 4 | 4 |
Лихорадка при отсутствии инфекции | 15 | 14 | 7 | 6 |
Увеличение веса | 15 | 14 | 16 | 15 |
Ненормальный креатинин | 14 | 13 | 11 | 10 |
Другие желудочно-кишечные | 13 | 14 | 11 | 11 |
Рвота | 12 | 11 | 6 | 5 |
Другой невролог | 11 | 11 | 5 | 5 |
Гипокальциемия | 10 | 10 | 5 | 5 |
Hematuria | 9 | 11 | 5 | 6 |
Гипонатриемия | 9 | 9 | 3 | 3 |
Поты | 9 | 9 | 2 | 2 |
Другая печень | 8 | 8 | 8 | 8 |
Стоматит | 8 | 8 | 1 | 1 |
Сердечная дисритмия | 7 | 7 | 3 | 3 |
Гипокалиемия | 7 | 7 | 4 | 4 |
Нейро / запор | 7 | 7 | 2 | 2 |
Нейро / двигательное расстройство | 7 | 7 | 3 | 3 |
Нейро / расстройство настроения | 6 | 6 | 2 | 2 |
Кожное расстройство | 6 | 6 | 4 | 4 |
Сердечная ишемия | 5 | 5 | 1 | 1 |
Озноб | 5 | 5 | 0 | 0 |
Кровотечение | 5 | 5 | 3 | 3 |
Миалгии / артралгии | 5 | 5 | 3 | 3 |
Другие почки / мочевой пузырь | 5 | 5 | 3 | 3 |
Другие эндокринные | 5 | 6 | 3 | 4 |
Другое легочное | 5 | 5 | 3 | 3 |
Гипертония | 4 | 4 | 5 | 5 |
Импотенция / либидо | 4 | 7 | 2 | 3 |
Протеинурия | 4 | 6 | 2 | 3 |
Стерильность | 3 | 5 | 2 | 3 |
N = Митоксантрона Джаба, H = гидрокортизон |
Генеральный
Аллергическая реакция
Иногда сообщалось о гипотонии, крапивнице, одышке и сыпи. Анафилаксия / анафилактоидные реакции отмечались редко.
Кожный
Сообщалось об экстравазации в месте инфузии, которая может привести к эритеме, отеку, боли, жжению и / или синему обесцвечиванию кожи. Экстравация может привести к некрозу тканей с вытекающей из этого необходимостью для удаления и пересадки кожи. Флебит также был зарегистрирован в месте инфузии.
Гематологический
Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрону Джабу, в сочетании с другими противоопухолевыми средствами или отдельно, были связаны с развитием острого лейкоза (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Лейкемия
Миелосупрессия является быстрой и соответствует требованию вызвать значительную гипоплазию костного мозга для достижения ответа при остром лейкозе. Случаи инфекции и кровотечения, наблюдаемые в исследовании в США, соответствуют тем, которые сообщаются для других стандартных схем индукции.
Гормон-рефрактерный рак простаты
В рандомизированном исследовании, где повышение дозы требовалось для количества нейтрофилов, превышающего 1000 / мм³, нейтропения 4 степени (ANC <500 / мм³) наблюдалась у 54% пациентов, получавших митоксантрона Джаба + преднизон в низких дозах. В отдельном рандомизированном исследовании, где пациенты получали 14 мг / м², наблюдалась нейтропения 4 степени у 23% пациентов, получавших митоксантрона Jaba + гидрокортизон. Нейтропеническая лихорадка / инфекция наблюдалась у 11% и 10% пациентов, получавших митоксантрону Jaba + кортикостероиды, соответственно, в двух исследованиях. Тромбоциты <50000 / мм³ были отмечены у 4% и 3% пациентов, получавших митоксантрона Jaba + кортикостероиды в этих исследованиях, и у одного пациента была смерть от митоксантроны Jaba + гидрокортизон из-за внутричерепного кровоизлияния после падения.
Желудочно-кишечный тракт
Тошнота и рвота возникали остро у большинства пациентов и могли способствовать сообщениям о обезвоживании, но, как правило, были легкой или умеренной степени и могли контролироваться с помощью противорвотных средств. Стоматит / мукозит возник в течение 1 недели после терапии.
Сердечно-сосудистые
Произошли конгективные сердечные недостаточности, тахикардия, изменения ЭКГ, включая аритмии, боль в груди и бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка. (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ)
Легочный
Интерстициальный пневмонит был зарегистрирован у больных раком, получавших комбинированную химиотерапию, которая включала Митоксантрона Джаба.
Не существует известного специфического противоядия для Митоксантроны Джабы. Случайные передозировки были зарегистрированы. Четыре пациента, получавшие 140-180 мг / м² в виде одной болюсной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. Гематологическая поддержка и антимикробная терапия могут потребоваться в течение длительных периодов тяжелой миелосупрессии.
Хотя пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не изучались, Mitoxantrona Jaba широко связана с тканями, и маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут смягчены перитонеальным или гемодиализным анализом.
Фармакокинетика митоксантрона у пациентов после однократного внутривенного введения Митоксантроны Jaba® может характеризоваться моделью с тремя отсеками. Средний период полураспада альфа митоксантрона составляет от 6 до 12 минут, средний период полураспада бета составляет от 1,1 до 3,1 часа, а средний период полувыведения гамма (конец или элиминация) составляет от 23 до 215 часов (в среднем около 75 часов). Фармакокинетические исследования не проводились на людях, получающих многократную суточную дозу. Распределение по тканям обширно: стационарный объем распределения превышает 1000 л / м². Концентрации митоксантрона в тканях, по-видимому, превышают концентрации в крови во время терминальной фазы элиминации. У здоровой обезьяны распределение по мозгу, спинному мозгу, глазу и спинномозговой жидкости низкое.
У пациентов, которым внутривенно вводят 15-90 мг / м² митоксантроны Джаба, существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой концентрация-время (AUC).
Митоксантрон на 78% связан с белками плазмы в диапазоне наблюдаемых концентраций 26455 нг / мл. Это связывание не зависит от концентрации и не зависит от присутствия фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или аспирина.
Метаболизм и ликвидация
Митоксантрон выделяется с мочой и калом в виде неизмененного лекарственного средства или в виде неактивных метаболитов. В исследованиях на людях 11% и 25% дозы были обнаружены в моче и кале, соответственно, в качестве исходного лекарственного средства или метаболита в течение 5-дневного периода после введения лекарственного средства. Из материала, извлеченного в моче, 65% не изменилось. Оставшиеся 35% состояли из производных монокарбоновой и дикарбоновой кислот и их конъюгатов глюкуронида. Пути, ведущие к метаболизму Mitoxantrona Jaba, не были выяснены.