Magamectine

Магамектин (ивермектин) показан для лечения следующих инфекций:

Стронгилоидоз кишечного тракта. Магамектин (ивермектин) показан для лечения кишечника (т.е., недиссеминированный) силгилоидоз из-за нематодного паразита Strongyloides stercoralis.

Это показание основано на клинических исследованиях как сравнительных, так и открытых образцов, в которых 64-100% инфицированных пациентов были вылечены после однократной дозы ивермектина в 200 мкг / кг. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования.)

Onchocerciasis. Магамектин (ивермектин) показан для лечения онхоцеркоза из-за нематодного паразита Onchocerca volvulus.

Это показание основано на рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях, проведенных у 1427 пациентов в эндемичных по онхоцеркозу районах Западной Африки. В сравнительных исследованиях использовался цитрат диэтилкарбамазина (DEC-C).

ПРИМЕЧАНИЕ: Магамектин (ивермектин) не обладает активностью в отношении взрослых Onchocerca volvulus паразиты. Взрослые паразиты находятся в подкожных узелках, которые нечасто ощущаются. Хирургическое удаление этих конкреций (нодуэктомия) может рассматриваться при лечении пациентов с онхоцеркозом, поскольку эта процедура устранит взрослых паразитов, продуцирующих микрофилярии.

Strongyloidiasis

Рекомендуемая дозировка магамектина (ивермектина) для лечения силлоидоза представляет собой однократную пероральную дозу, предназначенную для обеспечения приблизительно 200 мкг ивермектина на кг массы тела. Видеть Таблица 1 для рекомендаций по дозировке. Пациенты должны принимать таблетки натощак с водой. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Фармакокинетика.) В общем, дополнительные дозы не нужны. Тем не менее, последующие осмотры стула должны быть выполнены, чтобы проверить искоренение инфекции. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования.)

Таблица 1: Рекомендации по дозировке для магамектина (ивермектина) при стронгилоидозе

Onchocerciasis

Рекомендуемая дозировка магамектина (ивермектина) для лечения онхоцеркоза представляет собой разовую пероральную дозу, предназначенную для обеспечения приблизительно 150 мкг ивермектина на кг массы тела. Видеть Таблица 2 для рекомендаций по дозировке. Пациенты должны принимать таблетки натощак с водой. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Фармакокинетика.) В кампаниях по массовому распределению в международных программах лечения наиболее часто используемый интервал доз составляет 12 месяцев. Для лечения отдельных пациентов повторное лечение может рассматриваться с интервалами до 3 месяцев.

Таблица 2: Рекомендации по дозировке для магамектина (ивермектина) при онхоцеркозе

Магамектин (ивермектин) противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту этого продукта.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Исторические данные показали, что микрофиларицидные препараты, такие как диэтилкарбамазинцитрат (DEC-C), могут вызывать кожные и / или системные реакции различной степени тяжести (реакция Мазотти) и офтальмологические реакции у пациентов с онхоцеркозом. Эти реакции, вероятно, связаны с аллергическими и воспалительными реакциями на гибель микрофилярий. Пациенты, получавшие магамектин (ивермектин) при онхоцеркозе, могут испытывать эти реакции в дополнение к клиническим побочным реакциям, возможно, вероятно, или определенно связанным с самим препаратом. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Онхоцеркоз.)

Лечение тяжелых реакций Маззотти не подвергалось контролируемым клиническим испытаниям. Пероральная гидратация, оседание, внутривенный нормальный физиологический раствор и / или парентеральные кортикостероиды использовались для лечения постуральной гипотонии. Антигистаминные препараты и / или аспирин использовались в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

После лечения микрофиларицидными препаратами пациенты с гиперреактивным онходерматитом (судэ) могут чаще, чем другие, испытывать тяжелые побочные реакции, особенно отек и обострение онходерматита.

Редко у пациентов с онхоцеркозом, которые также сильно инфицированы Loa loa, может развиться серьезная или даже смертельная энцефалопатия либо спонтанно, либо после лечения эффективным микрофиларицидом. У этих пациентов также сообщалось о следующих неблагоприятных событиях: боль (включая боль в шее и спине), покраснение глаз, кровоизлияние в конъюнктивальную форму, одышка, недержание мочи и / или кала, трудности в положении стоя / ходьба, изменения психического статуса, спутанность сознания, вялость, ступор, судороги или кома. Этот синдром наблюдался очень редко после применения ивермектина. У лиц, которые по какой-либо причине заслуживают лечения ивермектином и которые по какой-либо причине подвергались значительному воздействию эндемичных по лоа-лоа в Западной или Центральной Африке, следует провести предварительную оценку по поводу лоаза и тщательное последующее наблюдение после лечения.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала ивермектина.

Ивермектин не был генотоксичным in vitro в анализе микробной мутагенности Эймса Salmonella typhimurium штаммы TA1535, TA1537, TA98 и TA100 с активацией фермента печени крысы и без нее, анализ линии клеток лимфомы мыши L5178Y (цитотоксичность и мутагенность) или внеплановый анализ синтеза ДНК в фибробластах человека.

Ивермектин не оказывал неблагоприятного воздействия на фертильность у крыс в исследованиях при повторных дозах, в 3 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека 200 мкг / кг (в мг / м²/ день).

Беременность, тератогенные эффекты

Беременность Категория С

Было показано, что ивермектин тератогенен у мышей, крыс и кроликов при повторном приеме в 0,2, 8,1 и 4,5 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека соответственно (в мг / м²/ день). Тератогенность была охарактеризована у трех видов, протестированных расщелиной неба; клубничные передние лапы дополнительно наблюдались у кроликов. Эти эффекты развития были обнаружены только в дозах или вблизи, которые были матеротоксичны для беременной женщины. Следовательно, ивермектин не является избирательно фтотоксичным для развивающегося плода. Однако нет адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Ивермектин не следует применять во время беременности, поскольку безопасность во время беременности не установлена.

Сестринские матери

Магамектин (ивермектин) выделяется с грудным молоком в низких концентрациях. Лечение матерей, которые намереваются кормить грудью, следует проводить только тогда, когда риск отсроченного лечения для матери перевешивает возможный риск для новорожденного.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов весом менее 15 кг не установлены.

Гериатрическое использование

Клинические исследования магамектина (ивермектина) не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они по-разному от более молодых субъектов. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, лечение пожилого пациента должно быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Стронгилоидоз у иммунокомпромиссных хозяев

У пациентов с ослабленным иммунитетом (включая ВИЧ-инфицированных), которых лечат от кишечного силлилоидоза, могут потребоваться повторные курсы терапии. Адекватные и хорошо контролируемые клинические исследования не проводились у таких пациентов для определения оптимального режима дозирования. Несколько процедур, т.е.с 2-недельными интервалами может потребоваться, и лечение может быть недостижимым. Контроль внеклеточного силлилоидоза у этих пациентов затруднен, и супрессивная терапия, т.е.один раз в месяц может быть полезным.

Strongyloidiasis

In four clinical studies involving a total of 109 patients given either one or two doses of 170 to 200 mcg/kg of Magamectine (ivermectin) , the following adverse reactions were reported as possibly, probably, or definitely related to Magamectine (ivermectin) :

Body as a Whole: asthenia/fatigue (0.9%), abdominal pain (0.9%)

Gastrointestinal: anorexia (0.9%), constipation (0.9%), diarrhea (1.8%), nausea (1.8%), vomiting (0.9%)

Nervous System/Psychiatric: dizziness (2.8%), somnolence (0.9%), vertigo (0.9%), tremor (0.9%)

Skin: pruritus (2.8%), rash (0.9%), and urticaria (0.9%).

In comparative trials, patients treated with Magamectine (ivermectin) experienced more abdominal distention and chest discomfort than patients treated with albendazole. However, Magamectine (ivermectin) was better tolerated than thiabendazole in comparative studies involving 37 patients treated with thiabendazole.

The Mazzotti-type and ophthalmologic reactions associated with the treatment of onchocerciasis or the disease itself would not be expected to occur in strongyloidiasis patients treated with Magamectine (ivermectin). (See ADVERSE REACTIONS, Onchocerciasis.)

Laboratory Test Findings

In clinical trials involving 109 patients given either one or two doses of 170 to 200 mcg/kg Magamectine (ivermectin) , the following laboratory abnormalities were seen regardless of drug relationship: elevation in ALT and/or AST (2%), decrease in leukocyte count (3%). Leukopenia and anemia were seen in one patient.

Onchocerciasis

In clinical trials involving 963 adult patients treated with 100 to 200 mcg/kg Magamectine (ivermectin) , worsening of the following Mazzotti reactions during the first 4 days post-treatment were reported: arthralgia/synovitis (9.3%), axillary lymph node enlargement and tenderness (11.0% and 4.4%, respectively), cervical lymph node enlargement and tenderness (5.3% and 1.2%, respectively), inguinal lymph node enlargement and tenderness (12.6% and 13.9%, respectively), other lymph node enlargement and tenderness (3.0% and 1.9%, respectively), pruritus (27.5%), skin involvement including edema, papular and pustular or frank urticarial rash (22.7%), and fever (22.6%). (See WARNINGS.)

In clinical trials, ophthalmological conditions were examined in 963 adult patients before treatment, at day 3, and months 3 and 6 after treatment with 100 to 200 mcg/kg Magamectine (ivermectin). Changes observed were primarily deterioration from baseline 3 days post-treatment. Most changes either returned to baseline condition or improved over baseline severity at the month 3 and 6 visits. The percentages of patients with worsening of the following conditions at day 3, month 3 and 6, respectively, were: limbitis: 5.5%, 4.8%, and 3.5% and punctate opacity: 1.8%, 1.8%, and 1.4%. The corresponding percentages for patients treated with placebo were: limbitis: 6.2%, 9.9%, and 9.4% and punctate opacity: 2.0%, 6.4%, and 7.2%. (See WARNINGS.)

In clinical trials involving 963 adult patients who received 100 to 200 mcg/kg Magamectine (ivermectin) , the following clinical adverse reactions were reported as possibly, probably, or definitely related to the drug in ≥ 1% of the patients: facial edema (1.2%), peripheral edema (3.2%), orthostatic hypotension (1.1%), and tachycardia (3.5%). Drug-related headache and myalgia occurred in < 1% of patients (0.2% and 0.4%, respectively). However, these were the most common adverse experiences reported overall during these trials regardless of causality (22.3% and 19.7%, respectively).

A similar safety profile was observed in an open study in pediatric patients ages 6 to 13.

The following ophthalmological side effects do occur due to the disease itself but have also been reported after treatment with Magamectine (ivermectin) : abnormal sensation in the eyes, eyelid edema, anterior uveitis, conjunctivitis, limbitis, keratitis, and chorioretinitis or choroiditis. These have rarely been severe or associated with loss of vision and have generally resolved without corticosteroid treatment.

Laboratory Test Findings

In controlled clinical trials, the following laboratory adverse experiences were reported as possibly, probably, or definitely related to the drug in ≥ 1% of the patients: eosinophilia (3%) and hemoglobin increase (1%).

Post-Marketing Experience

The following adverse reactions have been reported since the drug was registered overseas:

Onchocerciasis

Conjunctival hemorrhage

All Indications

Hypotension (mainly orthostatic hypotension), worsening of bronchial asthma, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, seizures, hepatitis, elevation of liver enzymes, and elevation of bilirubin.

Significant lethality was observed in mice and rats after single oral doses of 25 to 50 mg/kg and 40 to 50 mg/kg, respectively. No significant lethality was observed in dogs after single oral doses of up to 10 mg/kg. At these doses, the treatment-related signs that were observed in these animals include ataxia, bradypnea, tremors, ptosis, decreased activity, emesis, and mydriasis.

In accidental intoxication with, or significant exposure to, unknown quantities of veterinary formulations of ivermectin in humans, either by ingestion, inhalation, injection, or exposure to body surfaces, the following adverse effects have been reported most frequently: rash, edema, headache, dizziness, asthenia, nausea, vomiting, and diarrhea. Other adverse effects that have been reported include: seizure, ataxia, dyspnea, abdominal pain, paresthesia, urticaria, and contact dermatitis.

In case of accidental poisoning, supportive therapy, if indicated, should include parenteral fluids and electrolytes, respiratory support (oxygen and mechanical ventilation if necessary) and pressor agents if clinically significant hypotension is present. Induction of emesis and/or gastric lavage as soon as possible, followed by purgatives and other routine anti-poison measures, may be indicated if needed to prevent absorption of ingested material.

Following oral administration of ivermectin, plasma concentrations are approximately proportional to the dose. In two studies, after single 12-mg doses of Magamectine (ivermectin) in fasting healthy volunteers (representing a mean dose of 165 mcg/kg), the mean peak plasma concentrations of the major component (H₂B_1a) were 46.6 (±21.9) (range: 16.4-101.1) and 30.6 (±15.6) (range: 13.9-68.4) ng/mL, respectively, at approximately 4 hours after dosing. Ivermectin is metabolized in the liver, and ivermectin and/or its metabolites are excreted almost exclusively in the feces over an estimated 12 days, with less than 1% of the administered dose excreted in the urine. The plasma half-life of ivermectin in man is approximately 18 hours following oral administration.

The safety and pharmacokinetic properties of ivermectin were further assessed in a multiple-dose clinical pharmacokinetic study involving healthy volunteers. Subjects received oral doses of 30 to 120 mg (333 to 2000 mcg/kg) ivermectin in a fasted state or 30 mg (333 to 600 mcg/kg) ivermectin following a standard high-fat (48.6 g of fat) meal. Administration of 30 mg ivermectin following a high-fat meal resulted in an approximate 2.5fold increase in bioavailability relative to administration of 30 mg ivermectin in the fasted state.

In vitro studies using human liver microsomes and recombinant CYP450 enzymes have shown that ivermectin is primarily metabolized by CYP3A4. Depending on the in vitro method used, CYP2D6 and CYP2E1 were also shown to be involved in the metabolism of ivermectin but to a significantly lower extent compared to CYP3A4. The findings of in vitro studies using human liver microsomes suggest that clinically relevant concentrations of ivermectin do not significantly inhibit the metabolizing activities of CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, and CYP2E1.