Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 29.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
эпилепсия:
- в качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 2 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);
- в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
мигрень:
- профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препарата Letor® для лечения острых приступов мигрени не изучено.
Внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых пациентов рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.
Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (например дети и пожилые пациенты). Капсулы Letor® следует осторожно открыть, смешать содержимое капсул с небольшим количеством (около 1 ч.ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, не разжевывая. Не следует хранить лекарство, смешанное с пищей, до следующего приема.
Капсулы Letor® можно проглатывать целиком.
Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто
Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 до 400 мг и принимается в 2 приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг препарата Letor® в сутки. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы.
Подбор дозы начинают с препарата Letor® капсулы в дозировке 25–50 мг, назначая препарат на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25–50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Letor® не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.
Данные рекомендации по дозировке применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболевания почек (см. «Особые указания»).
Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2 лет. Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Letor® в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), назначая ее на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Подбор дозы начинают препаратом Letor® капсулы в дозировке 15 или 25 мг.
Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Эпилепсия (в т.ч. впервые диагностированная)
Монотерапия. Общие положения. При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат по соображениям безопасности, рекомендуется снижать его дозу постепенно, на 1/3 каждые 2 нед.
При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата Letor® можно снизить.
Монотерапия. Взрослые. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Letor® перед сном в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на 2 приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг/сут. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеванием почек.
Монотерапия. Дети. Детям в возрасте старше 2 лет в первую неделю лечения следует давать топирамат в дозе 0,5–1 мг/кг перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения должны определяться клиническим результатом.
Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет 100–400 мг/сут. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата Letor® перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может понадобиться снижение дозы. Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы.
Гемодиализ. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует назначать дополнительную дозу препарата Letor®, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.
Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.
Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих ПЭП на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая на 1/3 каждые 2 нед. При отмене ЛС, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.
Монотерапия
Взрослые: в начале проведения монотерапии — по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25–50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза — 100–200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.
Дети: старше 6 лет при монотерапии в 1-ю нед лечения — по 0,5–1 мг/кг перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через бóльшие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей — 100 мг/сут, зависит от клинической эффективности (у детей 6–16 лет эта доза составляет около 2 мг/кг/сут).
Комбинированная терапия
Взрослые: при назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными ЛС у взрослых начальная доза — 25–50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25–50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза — 200–400 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг/сут не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.
Дети: при назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза — 5–9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1–3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг в течение 1–2 нед и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.
Профилактика мигрени
Рекомендуемая общая суточная доза — 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы 25 мг или меньше перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 нед. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении дозы более 100 мг/сут дополнительный эффект в качестве профилактики мигрени не наблюдается.
Отмена препарата
ПЭП, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50–100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25–50 мг при применении препарата Топирамат для профилактики мигрени. У детей отмена — в течение 2–8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения Css в плазме крови может понадобиться 10–15 дней по сравнению с 4–8 днями у больных с нормальной функцией почек.
Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (т.е. степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления Css топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Для пациентов с умеренной (Cl креатинина менее 70 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через бóльшие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение Css потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.
Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 ч. и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.
Пожилые пациенты. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.
Внутрь, проглатывая таблетку целиком не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.
В составе комплексной терапии
Взрослые: минимальная эффективная доза 200 мг/сут. Обычная суточная доза 200–400 мг (за 2 приема). Максимальная суточная доза 1600 мг. Лечение начинают с 25–50 мг ежедневно на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2 нед, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.
Дети старше 3 лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5–9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 1–3 мг/кг/сут в течение 1–2 нед, с кратностью приема 2 раза в день, до достижения оптимального клинического эффекта.
Монотерапия
Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25–50 мг в день в течение 1–2 нед, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная рекомендуемая доза — 500 мг/сут. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.
Дети от 7 лет: лечение начинают с дозы 0,5–1 мг/кг на ночь на протяжении 1 нед. Затем дозу повышают на 0,5–1 мг/кг/сут, на протяжении 1–2 нед, кратность приема — 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3–6 мг/кг. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
детский возраст до 2 лет.
С осторожностью: почечная и печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.
Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; редко — нейтропения*.
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — аллергический отек*, отек конъюнктивы*.
Со стороны метаболизма и питания: часто — анорексия, понижение аппетита; нечасто — метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко — гиперхлоремический ацидоз.
Психические нарушения: очень часто — депрессия; часто — замедленное мышление, бессонница, нарушения свободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто — суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение; редко — мания, паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.
Со стороны ЦНС: очень часто — парестезии, сонливость, головокружение; часто — нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетенное сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение мурашек по телу; редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакций на раздражители.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто — уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна: закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижности глаза*.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго, звон в ушах, боль в ухе; нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.
Со стороны ССС: нечасто — брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны сосудистой системы: нечасто — гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы; редко — феномен Рейно.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*; нечасто — одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь, зуд; нечасто — ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*, локализованная крапивница; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке; нечасто: припухлость суставов*, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах; редко: дискомфорт в конечностях*.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто — обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — обострение мочекаменной болезни (камни в уретре) почечноканальцевый ацидоз*.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто — усталость; часто — повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие, беспокойство; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства; редко — отек лица, кальциноз.
Изменение лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение массы тела*; нечасто — кристаллурия, аномальный результат теста «тандем-походка», лейкопения, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови, редко — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.
Нарушения социального функционирования: нечасто — нарушение способности к обучению.
* нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.
Особые группы:
Дети
Cписок нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.
Cписок нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.
Cимптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких ЛС, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особые указания»).
Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кóму, продолжавшуюся 20–24 ч. Спустя 3–4 дня состояние пациента вернулось в норму.
Лечение: при острой передозировке препарата Letor®, если незадолго перед этим больной принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Топирамат всасывается быстро и эффективно. Его биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13–17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний Vd составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм ЛС, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Cmax после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день T1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч.
У больных с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (Cl креатинина <70 мл/мин), как следствие возможно повышение Css топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения Css топирамата в крови. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы. Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата Letor®. При коррекции дозы следует принимать во внимание:
- продолжительность гемодиализа;
- величину клиренса используемой системы гемодиализа;
- эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.
Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.
У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.
Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет. Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а Css в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T1/2 более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.
- Противоэпилептические средства
Влияние препарата Letor® на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный прием препарата Letor® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их Css в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Letor® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.
Воздействие других ПЭП на концентрацию препарата Letor®
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Letor® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Letor® может потребовать изменение дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Letor® в плазме и следовательно не требует изменения дозы препарата Letor®. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 1.
Таблица 1
Добавляемый ПЭП | Концентрация ПЭП | Концентрация препарата Letor® |
Фенитоин | 1 ** | ↓ (48%) |
Карбамазепин | 1 | ↓ (40%) |
Вальпроевая кислота | 1 | 1 |
Фенобарбитал | 1 | НИ |
Примидон | 1 | НИ |
1 — Отсутствие эффекта.
** — Повышение концентрации у единичных больных.
↓ — Снижение концентрации в плазме.
НИ — Не исследовалась.
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Letor® уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене препарата Letor® у больных, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия одновременного приема препарата Letor® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Letor® вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Зверобой продырявленный. При совместном приеме Letorа и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Letor® и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Letor® в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенное влияние на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Letor® 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Letor®. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Tmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены препарата Letor® у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном применении пациентами препарата Letor® и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Глибенкламид. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом типа 2. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты. Одновременное применение препарата Letor® с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Letor® следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота. Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 2.
Таблица 2
Добавляемое ЛС | Концентрация добавляемого ЛС* | Концентрация топирамата* |
Амитриптилин | Увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20% | НИ |
Дигидроэрготамин (перорально и п/к) | 1 | 1 |
Галоперидол | Увеличение AUC метаболита на 31% | НИ |
Пропранолол | Увеличение Cmax для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | Увеличение Cmax на 9 и 16%; AUC на 9 и 17% для пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 ч соответственно |
Суматриптан (перорально и подкожно) | 1 | НИ |
Пизотифен | 1 | 1 |
Дилтиазем | Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%; 1 для N-деметилдилтиазема | Увеличение AUC на 20% |
Венлафаксин | 1 | 1 |
Флунаризин | Увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч)** | 1 |
* — Выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.
1 — Отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных).
** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
НИ — не исследовалась.
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу