Osymia

Осимия показана в качестве дополнения к низкокалорийной диете и повышенной физической активности для лечения хронического веса у взрослых пациентов с начальным индексом массы тела (ИМТ)

• 30 кг / м² или больше (ожирение) или
• 27 кг / м² или более (избыточный вес) при наличии по крайней мере одной связанной с весом сопутствующей патологии, такой как гипертония, сахарный диабет 2 типа или дислипидемия

Ограничения использования

Влияние осимии на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не установлено.

Безопасность и эффективность Osymia в сочетании с другими продуктами, предназначенными для похудения, включая рецептурные и безрецептурные препараты и растительные препараты, не были установлены.

Общая дозировка и администрация

Определите ИМТ пациента. ИМТ рассчитывается путем деления веса (в килограммах) на рост (в метрах) в квадрате. Диаграмма преобразования ИМТ (таблица 1), основанная на высоте [дюймы (в дюймах) или сантиметрах (см)] и весе [фунты (фунты) или килограммы (кг)], представлена ниже.

Таблица 1: Диаграмма преобразования ИМТ

У взрослых с начальным ИМТ 30 кг / м² или более или 27 кг / м² или более, когда они сопровождаются сопутствующими заболеваниями, связанными с весом, такими как гипертония, сахарный диабет 2 типа или дислипидемия, назначают осимию следующим образом:

• Принимайте осимию один раз в день утром с едой или без. Избегайте дозирования с осимией вечером из-за возможности бессонницы.
• Начать лечение с помощью Osymia 3,75 мг / 23 мг (фентермин 3,75 мг / топирамат 23 мг с пролонгированным высвобождением) ежедневно в течение 14 дней; через 14 дней увеличить до рекомендуемой дозы Osymia 7,5 мг / 46 мг (фентермин 7,5 мг / топирамат 46 мг с пролонгированным высвобождением) один раз в день.
• Оцените потерю веса после 12 недель лечения с помощью Osymia 7,5 мг / 46 мг.
  Если пациент не потерял по крайней мере 3% базовой массы тела при осимии 7,5 мг / 46 мг, прекратите осимию или увеличьте дозу, так как маловероятно, что пациент достигнет и выдержит клинически значимую потерю веса при осимии 7,5 мг / 46 мг доза.
  Чтобы увеличить дозу: увеличить до осимии 11,25 мг / 69 мг (фентермин 11,25 мг / топирамат 69 мг с пролонгированным высвобождением) ежедневно в течение 14 дней; с последующим введением дозы осимии 15 мг / 92 мг (фентермин 15 мг / топирамат 92 мг с пролонгированным высвобождением) один раз в день.
• Оцените потерю веса после повышения дозы до Osymia 15 мг / 92 мг после дополнительных 12 недель лечения.
  Если пациент не потерял по крайней мере 5% базовой массы тела при осимии 15 мг / 92 мг, прекратите осимию в соответствии с указаниями, так как маловероятно, что пациент достигнет и выдержит клинически значимую потерю веса при продолжении лечения.
• Озимия 3,75 мг / 23 мг и осимия 11,25 мг / 69 мг предназначены только для титрования.

Прекращение осимии

• Прекратить осмию 15 мг / 92 мг постепенно, принимая дозу через день в течение не менее 1 недели до полного прекращения лечения из-за возможности ускорения приступа.

Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с умеренной (клиренс креатинина [CrCl], превышающий или равный 30 и менее 50 мл / мин) или тяжелой (CrCl менее 30 мл / мин), дозировка почечной недостаточности не должна превышать 7,5 мг / 46 мг один раз в день. Почечная недостаточность определяется путем расчета CrCl с использованием уравнения Кокрофта-Голта с фактической массой тела.

Дозирование у пациентов с нарушениями печени

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (балл Чайлд-Пью 7 -9) дозировка не должна превышать 7,5 мг / 46 мг один раз в день.

Осимия противопоказана при следующих условиях:

• Беременность
• Глаукома
• Гипертиреоз
• В течение или в течение 14 дней после введения ингибиторов моноаминоксидазы
• Известна гиперчувствительность или идиосинкразия к симпатомиметическим аминам.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Фетальная токсичность

Осимия может причинить вред плоду. Данные реестров беременности и эпидемиологических исследований показывают, что плод, подвергшийся воздействию топирамата, компонента осмии, в первом триместре беременности имеет повышенный риск оральных расщелин (расщелина губы с расщелиной неба или без нее). Если во время беременности используется осимия или если пациент забеременеет во время приема осимии, лечение следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода. Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест на беременность до начала осмии и ежемесячно после нее во время терапии осмией. Женщины репродуктивного потенциала должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии осимией.

Стратегия оценки риска и смягчения последствий осмии (REMS)

Из-за тератогенного риска, связанного с терапией осмией, осимия доступна по ограниченной программе в рамках REMS. В соответствии с REMS Osymia только сертифицированные аптеки могут распространять Osymia. Дополнительная информация доступна на сайте www.OsymiaREMS.com или по телефону 1-888-998-4887.

Увеличение сердечного ритма

Осимия может вызвать увеличение частоты сердечных сокращений в покое.

Более высокий процент взрослых, страдающих от осимии, страдающих избыточным весом и ожирением, испытал увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем более 5, 10, 15 и 20 ударов в минуту (ударов в минуту) по сравнению с взрослыми с избыточным весом, получавшими плацебо и ожирением. В таблице 2 приведены данные о количестве и процентах пациентов с повышением частоты сердечных сокращений в клинических исследованиях до одного года.

Таблица 2: Количество и процент пациентов с увеличением сердечного ритма в один момент времени от базовой линии

Клиническое значение повышения частоты сердечных сокращений при лечении осмией неясно, особенно для пациентов с сердечными и цереброваскулярными заболеваниями (таких как пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе в предыдущие 6 месяцев, опасными для жизни аритмиями или застойной сердечной недостаточностью) ,.

Регулярное измерение частоты сердечных сокращений в покое рекомендуется для всех пациентов, принимающих Osymia, особенно пациентов с сердечными или цереброваскулярными заболеваниями или при начале или увеличении дозы Osymia. Осимия не изучалась у пациентов с недавним или нестабильным сердечным или цереброваскулярным заболеванием, и поэтому использование не рекомендуется.

Пациенты должны информировать медицинских работников о сердцебиении или ощущении учащенного сердцебиения во время отдыха во время лечения осимией. Для пациентов, которые испытывают устойчивое увеличение частоты сердечных сокращений в покое при приеме осимии, дозу следует уменьшить или прекратить осимию.

Суицидальное поведение и идеация

Противоэпилептические препараты (AED), включая топирамат, компонент осимии, повышают риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Пациенты, получающие осмию, должны подвергаться мониторингу на предмет возникновения или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и / или любых необычных изменений настроения или поведения. Прекратите осимию у пациентов, которые испытывают мысли о самоубийстве или поведение.

Избегайте осимии у пациентов с суицидальными попытками или активными суицидальными идеями.

Объединенные анализы 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (монотерапия и дополнительная терапия, средняя продолжительность лечения 12 недель) из 11 различных AED по нескольким показаниям показали, что пациенты, рандомизированные в один из AED, имели примерно вдвое больший риск (скорректированный относительный риск 1.8, 95% доверительный интервал [CI] 1.2, 2,7) суицидального мышления или поведения по сравнению с пациентами, рандомизированными в плацебо. Расчетный уровень заболеваемости суицидальным поведением или идеями среди 27 863 пациентов, получавших AED, составил 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16 029 пациентов, получавших плацебо, что представляет собой увеличение примерно одного случая суицидального мышления или поведения на каждые 530 пациентов, которых лечат. В исследованиях было четыре самоубийства у пациентов, получавших AED, и ни у одного у пациентов, получавших плацебо, но их число слишком мало, чтобы можно было сделать какой-либо вывод о влиянии AED на самоубийство.

Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения с AED наблюдался уже через 1 неделю после начала лечения препаратами с AED и сохранялся в течение всего периода оцениваемого лечения. Поскольку большинство испытаний, включенных в анализ, не продолжались более 24 недель, риск суицидальных мыслей или поведения после 24 недель не мог быть оценен.

Риск суицидальных мыслей или поведения в целом был постоянным среди лекарств в проанализированных данных. Обнаружение повышенного риска с AED различных механизмов действия и по ряду признаков предполагает, что риск применяется ко всем AED, используемым для любых показаний. Риск не сильно варьировался в зависимости от возраста (от 5 до 100 лет) в проанализированных клинических испытаниях.

Острая близорукость и вторичная угловая закрытость Глаукома

Синдром, состоящий из острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой, был зарегистрирован у пациентов, получавших топирамат, компонент озимии. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и / или глазной боли. Офтальмологические данные могут включать близорукость, шелушение передней камеры, гиперемию глаз (покраснение) и повышение внутриглазного давления. Мидриаз может присутствовать или не присутствовать. Этот синдром может быть связан с надцилиевым выпотом, приводящим к переднему смещению линзы и радужной оболочки, с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы обычно возникают в течение 1 месяца после начала лечения топираматом, но могут возникнуть в любое время во время терапии. Первичное лечение обратных симптомов - немедленное прекращение осимии. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если не лечить, может привести к серьезным побочным эффектам, включая постоянную потерю зрения.

Расстройства настроения и сна

Осимия может вызывать расстройства настроения, включая депрессию и беспокойство, а также бессонницу. Пациенты с депрессией в анамнезе могут подвергаться повышенному риску рецидивирующей депрессии или других расстройств настроения при приеме осимии. Большинство из этих расстройств настроения и сна устраняются спонтанно или устраняются после прекращения приема.

Для клинически значимых или постоянных симптомов рассмотрите снижение дозы или отмену осимии. Если у пациентов есть симптомы суицидальных мыслей или поведения, прекратите осимию.

Когнитивное обесценение

Осимия может вызвать когнитивную дисфункцию (например,.ухудшение концентрации / внимания, трудности с памятью, проблемы с речью или языком, особенно трудности с поиском слов). Быстрое титрование или высокие начальные дозы осимии могут быть связаны с более высокими показателями когнитивных событий, таких как внимание, память и трудности с языком / поиском слов.

Поскольку осимия может ухудшить когнитивную функцию, пациенты должны быть предупреждены об использовании опасных машин, включая автомобили, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что терапия осимией не повлияет на них отрицательно. Если когнитивная дисфункция сохраняется, рассмотрите снижение дозы или отмену Osymia для симптомов от умеренной до тяжелой, надоедливых или тех, которые не могут разрешиться при уменьшении дозы.

Метаболический ацидоз

У пациентов, получавших Osymia, сообщалось о гиперхлоремическом, неанионном разрыве, метаболическом ацидозе (снижение бикарбоната сыворотки ниже нормального контрольного диапазона при отсутствии хронического респираторного алкалоза).

Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (т.е.почечная недостаточность, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургическое вмешательство или кетогенная диета) могут быть аддитивными к эффектам топирамата, снижающим бикарбонат. Одновременный прием осимии и ингибитора карбоангидразы (например,.зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) могут усиливать тяжесть метаболического ацидоза, а также могут увеличивать риск образования почечного камня. Следовательно, если Osymia назначается одновременно с другим ингибитором карбоангидразы пациенту с предрасполагающим состоянием метаболического ацидоза, пациент должен контролироваться на предмет появления или ухудшения метаболического ацидоза.

Некоторые проявления острого или хронического метаболического ацидоза могут включать гипервентиляцию, неспецифические симптомы, такие как усталость и анорексия, или более серьезные последствия, включая сердечные аритмии или ступор. Хронический, необработанный метаболический ацидоз может увеличить риск развития нефролитиаза или нефрокальциноза, а также может привести к остеомаляции (называемой рахитом у педиатрических пациентов) и / или остеопорозу с повышенным риском переломов. Влияние осимии на рост и связанные с костью последствия систематически не исследовалось в длительных плацебо-контролируемых исследованиях.

Рекомендуется измерение электролитов, включая бикарбонат сыворотки, до начала осмии и во время лечения омимией. В клинических испытаниях по осимии пиковое снижение бикарбоната сыворотки произошло к 4 неделе, и у большинства субъектов была коррекция бикарбоната к 56 неделе, без каких-либо изменений в исследуемом препарате. Однако, если постоянный метаболический ацидоз развивается при приеме Osymia, уменьшите дозу или прекратите Osymia.

Возвышение в креатинине

Осимия может вызвать повышение уровня креатинина в сыворотке. Пиковое повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось после 4-8 недель лечения. В среднем уровень креатинина в сыворотке постепенно снижался, но оставался повышенным по сравнению с исходными значениями креатинина. Повышение уровня креатинина в сыворотке часто означает снижение почечной функции, но причина связанных с осимией изменений креатинина в сыворотке не была окончательно установлена. Поэтому рекомендуется измерение креатинина в сыворотке до начала осмии и во время лечения осимией. Если при приеме Osymia происходит постоянное повышение уровня креатинина, уменьшите дозу или прекратите Osymia.

Потенциальный риск гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на антидиабетической терапии

Потеря веса может увеличить риск гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших инсулин и / или инсулин-секретагоги (например,., сульфонилмочевины). Осимия не изучалась в сочетании с инсулином. Измерение уровня глюкозы в крови до начала осмии и во время лечения осимией рекомендуется пациентам с диабетом 2 типа. Снижение доз лекарств для противодиабетических препаратов, которые не зависят от глюкозы, следует рассматривать для снижения риска гипогликемии. Если у пациента развивается гипогликемия после начала осмии, следует внести соответствующие изменения в режим противодиабетического препарата.

Потенциальный риск гипотонии у пациентов, получавших антигипертензивные препараты

У пациентов с гипертонической болезнью, которых лечат антигипертензивными препаратами, потеря веса может увеличить риск гипотонии и связанных с ней симптомов, включая головокружение, легкомысленность и обморок. Измерение артериального давления до начала Osymia и во время Osymia лечения рекомендуется у пациентов, получающих лечение от гипертонии. Если у пациента развиваются симптомы, связанные с низким кровяным давлением после начала осмии, следует внести соответствующие изменения в режим антигипертензивного препарата.

Депрессия ЦНС с сопутствующими депрессантами ЦНС, включая алкоголь

Одновременный прием лекарств от депрессантов спирта или центральной нервной системы (ЦНС) (например,.барбитураты, бензодиазепины и снотворные препараты) с фентермином или топираматом могут усиливать депрессию ЦНС или другие централизованно опосредованные эффекты этих агентов, такие как головокружение, когнитивные побочные реакции, сонливость, головокружение, нарушение координации и сонливость. Поэтому избегайте одновременного употребления алкоголя с осимией.

Потенциальные судороги с резким снятием осимии

Резкое изъятие топирамата, компонента осмии, было связано с судорогами у людей без судорог в анамнезе или эпилепсии. В ситуациях, когда требуется немедленное прекращение осмии с медицинской точки зрения, рекомендуется соответствующий мониторинг. Пациенты, прекращающие прием озимии 15 мг / 92 мг, должны постепенно сужаться, как рекомендуется, чтобы уменьшить возможность ускорения приступа.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фентермин и топирамат, компоненты осимии, очищаются почечной экскрецией. Следовательно, воздействие фентермина и топирамата выше у пациентов с умеренной (клиренс креатинина [CrCl] больше или равен 30 и менее 50 мл / мин) или тяжелой (CrCl менее 30 мл / мин) почечной недостаточностью. Отрегулируйте дозу осимии для обеих групп пациентов.

Осимия не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на диализе. Избегайте использования осимии в этой популяции пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой (балл Чайлд-Пью 5 -6) или умеренной (балл Чайлд-Пью 7 -9) печеночной недостаточностью воздействие фентермина было выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Отрегулируйте дозу осимии для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Осимия не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (балл Чайлд-Пью 10 -15). Избегайте использования осимии в этой популяции пациентов.

Почки

Использование Osymia было связано с образованием почечного камня. Топирамат, компонент осимии, ингибирует активность карбоангидразы и способствует образованию почечного камня путем снижения экскреции цитрата мочи и повышения pH мочи

Избегайте использования Osymia с другими лекарственными средствами, которые ингибируют карбоангидразу (например,.зонисамид, ацетазоламид или метазоламид).

Использование топирамата пациентами на кетогенной диете также может привести к физиологической среде, которая увеличивает вероятность образования почечного камня.

Увеличьте потребление жидкости, чтобы увеличить выход мочи, что может снизить концентрацию веществ, участвующих в образовании почечного камня.

Олигогидроз и гипертермия

Олигогидроз (снижение потоотделения), редко приводящий к госпитализации, сообщается в связи с использованием топирамата, компонента осмии. Снижение потоотделения и повышение температуры тела выше нормы характеризовали эти случаи. Некоторые из случаев были зарегистрированы с топираматом после воздействия повышенных температур окружающей среды.

Пациентам, получающим Осимию, следует рекомендовать следить за снижением потоотделения и повышением температуры тела во время физической активности, особенно в жаркую погоду. Следует соблюдать осторожность при назначении осимии с другими лекарственными средствами, которые предрасполагают пациентов к нарушениям, связанным с нагреванием; эти препараты включают, но не ограничиваются ими, другие ингибиторы карбоангидразы и препараты с антихолинергической активностью.

Гипокалиемия

Осимия может увеличить риск гипокалиемии за счет ингибирования активности карбоангидразы. Кроме того, когда Osymia используется в сочетании с некалийсберегающими диуретиками, такими как фуросемид (петлевой диуретик) или гидрохлоротиазид (тиазидоподобный диуретик), это может еще больше усиливать истощение калия. При назначении Osymia пациенты должны быть проверены на гипокалиемию.

Мониторинг: лабораторные тесты

Осимия была связана с изменениями в нескольких клинических лабораторных аналитах в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.

Получите профиль химии крови, который включает бикарбонат, креатинин, калий и глюкозу в начале и периодически во время лечения.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).

Посоветуйте пациентам следующее:

Адъюнктивное лечение

Осимия показана для лечения хронического веса в сочетании с низкокалорийной диетой и повышенной физической активностью.

Доступ к осимии

Осимия доступна только через сертифицированные аптеки, которые зарегистрированы в сети аптек, сертифицированных Osymia. Консультирование пациентов о том, как получить доступ к Osymia через сертифицированные аптеки. Дополнительную информацию можно получить на веб-сайте www.OsymiaREMS.com или по телефону 1-888-998-4887.

Одновременный прием с другими продуктами

Посоветуйте пациентам сообщать медицинскому работнику обо всех лекарствах, пищевых добавках и витаминах (включая любые продукты для похудения), которые принимаются или могут приниматься во время лечения омимии.

Как принимать Osymia

Посоветуйте пациентам принимать осимию утром с едой или без.

Посоветуйте пациентам начать лечение с помощью осимии следующим образом:

• Принимать по одной капсуле Osymia 3,75 мг / 23 мг один раз в день - утром - в течение первых 14 дней
• После завершения первых 14 дней принимайте одну капсулу Osymia 7,5 мг / 46 мг один раз в день - утром
• Не принимайте капсулы Osymia 3,75 мг / 23 мг и Osymia 7,5 / 46 мг вместе

Если после медицинского обследования назначается увеличение дозы осимии, советуйте пациентам увеличить дозу осимии следующим образом:

• Принимать по одной капсуле Osymia 11,25 мг / 69 мг один раз в день - утром - в течение 14 дней
• После завершения 14 дней принимайте одну капсулу Osymia 15 мг / 92 мг один раз в день - утром
• Не принимайте капсулы Osymia 11,25 / 69 мг и Osymia 15 мг / 92 мг вместе

Посоветуйте пациентам постепенно прекратить прием дозы Osymia 15 мг / 92 мг, принимая одну капсулу Osymia 15 мг / 92 мг через день в течение по крайней мере одной недели перед остановкой, чтобы избежать приступа.

Женщины репродуктивного потенциала

Осимия может причинить вред плоду, и пациентам следует избегать беременности во время приема Осимии

• Тестирование на беременность рекомендуется до начала осмии и ежемесячно после нее во время терапии.
• Консультирование пациентов об эффективных методах контрацепции, а также о важности последовательного использования эффективной контрацепции во время терапии осимией. Посоветуйте женщинам, которые забеременели во время терапии осимией, немедленно прекратить осимию и сообщить об этом своему врачу.

Сестринские матери

Либо прекратить кормление грудью, либо прекратить прием осимии.

Повышение частоты сердечных сокращений

• Осимия может увеличить частоту сердечных сокращений в покое.
• Посоветуйте пациентам сообщать о симптомах продолжительного периода сердцебиения или скачек во время отдыха своему врачу.

Суицидальное поведение и идеология; Изменения в настроении или депрессии

Осимия может увеличить риск изменения настроения, депрессии и суицидальных мыслей.

• Посоветуйте пациентам немедленно сообщить своему врачу, если изменения настроения, депрессия и суицидальные мысли возникают.

Острая угловая закрытость Глаукома

Осимия может увеличить риск острой миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы.

• Посоветуйте пациентам сообщать о симптомах сильной и постоянной боли в глазах или значительных изменений в их зрении своему врачу (-ам).

Когнитивные побочные реакции

Осимия может вызвать головокружение, спутанность сознания, концентрацию и трудности с поиском слов или визуальные изменения.

• Посоветуйте пациентам сообщать своему врачу о любых изменениях внимания, концентрации, памяти и / или трудности с поиском слов.
• Посоветуйте пациентам не управлять машинами и не управлять ими до тех пор, пока они не получат достаточный опыт по поводу осмии, чтобы оценить, отрицательно ли это влияет на их умственную работоспособность, двигательную работоспособность и / или зрение.

Метаболический ацидоз

Осимия может увеличить риск метаболического ацидоза.

• Посоветуйте пациентам сообщать своему врачу о любых факторах, которые могут увеличить риск ацидоза (например,. длительная диарея, хирургическое вмешательство и диета с высоким содержанием белка / углеводов и / или сопутствующие лекарства, такие как ингибиторы карбоангидразы).

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на антидиабетической терапии

Потеря веса может увеличить риск гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших инсулин и / или инсулин-секретагоги (например,., сульфонилмочевины).

• Консультирование пациентов с сахарным диабетом 2 типа по антидиабетической терапии для мониторинга уровня глюкозы в крови и сообщения о симптомах гипогликемии своему врачу

Депрессия ЦНС с сопутствующими депрессантами ЦНС, включая алкоголь

Одновременный прием лекарств от депрессантов спирта или центральной нервной системы (ЦНС) (например,.барбитураты, бензодиазепины и снотворные препараты) с фентермином или топираматом могут усиливать депрессию ЦНС или другие централизованно опосредованные эффекты этих агентов, такие как головокружение, когнитивные побочные реакции, сонливость, головокружение, нарушение координации и сонливость.

• Посоветуйте пациентам не пить алкоголь при приеме осимии.

Потенциальные судороги с резким снятием осимии

Резкое изъятие топирамата, компонента осмии, было связано с судорогами у людей без судорог в анамнезе или эпилепсии.

• Посоветуйте пациентам не внезапно останавливать осмию, не поговорив сначала со своим врачом

Камни в почках

Использование Osymia было связано с образованием почечного камня.

• Посоветуйте пациентам увеличить потребление жидкости, чтобы увеличить выход мочи, что может снизить концентрацию веществ, участвующих в образовании почечного камня.
• Посоветуйте пациентам сообщать о симптомах сильной болей в спине или спине и / или крови в моче своему врачу (-ам).

Олигогидроз и гипертермия

Олигогидроз (снижение потоотделения) был зарегистрирован в связи с использованием топирамата, компонента осмии. Снижение потоотделения и повышение температуры тела выше нормы характеризовали эти случаи.

• Посоветуйте пациентам следить за снижением потоотделения и повышением температуры тела во время физической активности, особенно в жаркую погоду.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Фентермин / Топирамат

Не было проведено исследований на животных с фентермином / топираматом, комбинированными продуктами при осимии, для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных индивидуально с фентермином или топираматом, двумя активными ингредиентами Osymia.

Фентермин

Фентермин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в анализе бактериальной мутагенности Эймса, тесте хромосомной аберрации в клетках легкого китайского хомячка (CHL-K1) или анализе микроядер in vivo.

Крысам вводили пероральные дозы 3, 10 и 30 мг / кг / день фентермина в течение 2 лет. Не было никаких признаков канцерогенности при самой высокой дозе фентермина (30 мг / кг), которая приблизительно в 11-15 раз превышает максимальную рекомендуемую клиническую дозу осимии 15 мг / 92 мг в зависимости от воздействия AUC.

Не было проведено исследований на животных с фентермином, чтобы определить потенциал нарушения фертильности.

Топирамат

Топирамат не продемонстрировал генотоксический потенциал при тестировании в батарее in vitro и анализы in vivo. Топирамат не был мутагенным в тесте Эймса или in vitro анализ мышиной лимфомы; это не увеличивало внеплановый синтез ДНК в гепатоцитах крысы in vitro; и это не увеличивало хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro или в костном мозге крысы in vivo.

Увеличение опухолей мочевого пузыря наблюдалось у мышей, получавших топирамат (20, 75 и 300 мг / кг) в рационе в течение 21 месяца. Повышенная частота опухолей мочевого пузыря, которая была статистически значимой у мужчин и женщин, получавших 300 мг / кг, была обусловлена главным образом увеличением частоты возникновения опухоли гладких мышц, считающейся гистоморфологически уникальной для мышей. Воздействие плазмы у мышей, получавших 300 мг / кг, было приблизительно в 2-4 раза устойчивым воздействием, измеренным у пациентов, получавших монотерапию топираматом при МРГД осмии 15 мг / 92 мг. Актуальность этого открытия для канцерогенного риска человека неясна. Никаких признаков канцерогенности у крыс не наблюдалось после перорального введения топирамата в течение 2 лет в дозах до 120 мг / кг (приблизительно в 4-10 раз больше, чем МРГД по осмии на основе оценок AUC).

Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность у самцов или самок у крыс в дозах до 100 мг / кг или приблизительно в 4-8 раз больше, чем у мужчин и женщин, МРГД, на основе AUC

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория X

Сводка рисков

Осимия противопоказана беременным женщинам. Использование Osymia может нанести вред плоду, а потеря веса не дает потенциальной пользы беременной женщине. Имеющиеся эпидемиологические данные указывают на повышенный риск при оральном расщеплении (расщелина губы с расщелиной неба или без нее) при воздействии топирамата в первом триместре, компонента осмии. Когда несколько видов беременных животных получали топирамат в клинически значимых дозах, у потомства возникали структурные пороки развития, включая черепно-лицевые дефекты и снижение веса плода.

Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, лечение следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.

Существует Программа эпиднадзора за беременностью при осимии, которая отслеживает исходы беременности у матери и плода, возникающие во время терапии осимией. Медицинским работникам и пациентам рекомендуется сообщать о беременности, позвонив по номеру 1-888-998-4887.

Клинические соображения

Устные расщелины происходят с пятой по девятую неделю беременности. Губа образуется между началом пятой недели и седьмой неделей беременности, а небо образуется между началом шестой недели и девятой неделей беременности.

Минимальное увеличение веса и отсутствие потери веса в настоящее время рекомендуется для всех беременных женщин, включая тех, кто уже имеет избыточный вес или страдает ожирением, из-за обязательного увеличения веса, которое происходит в тканях матери во время беременности.

Осимия может вызвать метаболический ацидоз. Эффект метаболического ацидоза, вызванного топираматом, не изучался во время беременности; однако метаболический ацидоз во время беременности (из-за других причин) может вызвать снижение роста плода, снижение оксигенации плода и гибель плода и может повлиять на способность плода переносить труд.

Человеческие данные

Данные, оценивающие риск серьезных врожденных пороков развития и оральных расщелин с воздействием топирамата (компонента озимии) во время беременности, можно получить в Реестре беременности по борьбе с эпилептическими препаратами в Северной Америке (NAAED) и в нескольких более крупных ретроспективных эпидемиологических исследованиях. Реестр беременности NAAED предложил предполагаемое увеличение риска для оральных расщелин на 9,60 (95% ДИ 3,60 -25,70). Более крупные ретроспективные эпидемиологические исследования показали, что воздействие монотерапии топираматом во время беременности связано с примерно в два-пять раз повышенным риском оральных расщелин (таблица 5). Исследование FORTRESS, спонсируемое производителем Osymia, выявило избыточный риск 1,5 (95% ДИ = от -1,1 до 4,1) случаев орального расщепления на 1000 детей, подвергшихся воздействию топирамата в течение первого триместра.

Таблица 5: Сводка исследований по оценке ассоциации топирамата при воздействии матки и оральных расщеплений и основных врожденных пороков развития

Данные о животных

Фентермин / Топирамат

Исследования развития эмбриона и плода проводились на крысах и кроликах с комбинированным лечением фентермином и топираматом. Фентермин и топирамат, вводимые совместно крысам в течение периода органогенеза, вызывали снижение массы тела плода, но не вызывали пороков развития плода при максимальной дозе 3,75 мг / кг фентермина и 25 мг / кг топирамата [примерно в 2 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) на основе области под кривой (AUC) оценки для каждого активного ингредиента]. В аналогичном исследовании на кроликах не наблюдалось влияния на развитие эмбриона и плода при клиническом воздействии приблизительно в 0,1 раза (фентермин) и в 1 раз (топирамат) при МРГД на основе AUC. Значительно более низкое увеличение массы тела матери было зарегистрировано при этих дозах у крыс и кроликов.

До и послеродовое исследование развития проводилось на крысах с комбинированным лечением фентермином и топираматом. Не было никаких побочных эффектов у матери или потомства у крыс, получавших лечение в течение всего органогенеза и лактации с 1,5 мг / кг / день фентермина и 10 мг / кг / день топирамата (приблизительно в 2 и 3 раза больше клинических воздействий при МРГД, соответственно, на основе AUC). Лечение более высокими дозами 11,25 мг / кг / день фентермина и 75 мг / кг / день топирамата (приблизительно в 5 и 6 раз максимальные клинические дозы на основе AUC, соответственно) вызвало снижение прироста массы тела матери и токсичности для потомства. Эффект от весны включал выживание у более низких щенков после рождения, увеличение пороков развития конечностей и хвостов, снижение массы тела щенка и задержку роста, развития и полового созревания без влияния на обучение, память или фертильность и размножение. Пороки развития конечностей и хвоста соответствовали результатам исследований на животных, проведенных только с топираматом.

Фентермин

Исследования репродукции животных не проводились с фентермином. Ограниченные данные исследований, проведенных с комбинацией фентермин / топирамат, показывают, что один фентермин не был тератогенным, но приводил к снижению массы тела и снижению выживаемости потомства у крыс при 5-кратном МРГД осмии на основе AUC

Топирамат

Топирамат вызывает токсичность для развития, включая тератогенность, в клинически значимых дозах.

Труд и доставка

Влияние осимии на труд и роды у людей неизвестно. Развитие метаболического ацидоза, вызванного осимией, у матери и / или у плода может повлиять на способность плода переносить труд.

Сестринские матери

Озимия может присутствовать в материнском молоке, потому что топирамат и амфетамины (фентермин обладает фармакологической активностью и химическим веществом

Следующие важные побочные реакции описаны ниже и в других местах маркировки:

• Фетальная токсичность:
• Повышение частоты сердечных сокращений
• Суицидальное поведение и идеация
• Острая угловая закрытость Глаукома
• Расстройства настроения и сна
• Когнитивное обесценение
• Метаболический ацидоз

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные, описанные здесь, отражают воздействие осимии в два раза, 1 год, рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый, многоцентровые клинические испытания, и два поддерживающих испытания фазы 2 у 2318 взрослых пациентов (936 [40,4%] пациенты с гипертонией, 309 [13,3%] пациенты с диабетом 2 типа, 808 [34,9%] пациенты с ИМТ более 40 кг / м²) подвергается воздействию в среднем в течение 298 дней.

Общие побочные реакции

Побочные реакции, возникающие со скоростью, превышающей или равной 5%, и со скоростью, по меньшей мере, в 1,5 раза превышающей плацебо, включают парестезию, головокружение, дисгевзию, бессонницу, запор и сухость во рту.

Побочные реакции, отмеченные у пациентов, получавших осимию, более или равных 2%, и чаще, чем в группе плацебо, показаны в таблице 3.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, отмеченные у пациентов, превышающих или равных 2%, и чаще, чем плацебо, в течение 1 года лечения - общая численность населения

Парестезия / Дисгевзия

Сообщения о парестезии, характеризующиеся покалыванием в руках, ногах или лице, имели место у 4,2%, 13,7% и 19,9% пациентов, получавших осимию 3,75 мг / 23 мг, 7,5 мг / 46 мг и 15 мг / 92 мг соответственно, по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. Дисгевзия была охарактеризована как металлический вкус и наблюдалась у 1,3%, 7,4% и 9,4% пациентов, получавших осимию 3,75 мг / 23 мг, 7,5 мг / 46 мг и 15 мг / 92 мг соответственно, по сравнению с 1,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство из этих событий впервые произошло в течение первых 12 недель медикаментозной терапии; однако у некоторых пациентов события были зарегистрированы позже в ходе лечения. Только пациенты, получавшие осимию, прекратили лечение из-за этих событий (1% для парестезии и 0,6% для дисгевзии).

Расстройства настроения и сна

Доля пациентов в 1-летних контролируемых исследованиях осмии, сообщивших об одной или нескольких побочных реакциях, связанных с расстройствами настроения и сна, составила 15,8%, 14,5% и 20,6% при осимии 3,75 мг / 23 мг, 7,5 мг / 46 мг и 15 мг / 92 мг соответственно по сравнению с 10,3% с плацебо. Эти события были далее отнесены к нарушениям сна, беспокойству и депрессии. Сообщения о нарушениях сна обычно характеризовались как бессонница и встречались у 6,7%, 8,1% и 11,1% пациентов, получавших Osymia 3,75 мг / 23 мг, 7,5 мг / 46 мг и 15 мг / 92 мг соответственно, по сравнению с 5,8% пациентов, получавших плацебо. Сообщения о тревоге имели место у 4,6%, 4,8% и 7,9% пациентов, получавших Osymia 3,75 мг / 23 мг, 7,5 мг / 46 мг и 15 мг / 92 мг соответственно, по сравнению с 2,6% пациентов, получавших плацебо. Сообщения о проблемах депрессии / настроения возникали у 5,0%, 3,8% и 7,6% пациентов, получавших осимию, 3,75 мг / 23 мг, 7,5 мг / 46 мг и 15 мг / 92 мг соответственно, по сравнению с 3,4% пациентов. лечится плацебо. Большинство из этих событий впервые произошло в течение первых 12 недель медикаментозной терапии; однако у некоторых пациентов события были зарегистрированы позже в ходе лечения. В клинических испытаниях Osymia, общая распространенность побочных реакций на настроение и сон была примерно в два раза выше у пациентов с депрессией в анамнезе по сравнению с пациентами без депрессии в анамнезе; Однако, доля пациентов, получавших активное лечение, по сравнению с плацебо, которые сообщили о побочных реакциях на настроение и сон, была одинаковой в этих двух подгруппах. Случаи связанных с депрессией событий были более частыми у пациентов с прошлой историей депрессии во всех группах лечения. Тем не менее, скорректированная с плацебо разница в частоте этих событий оставалась постоянной между группами независимо от предыдущей истории депрессии.

Когнитивные расстройства

В 1-летних контролируемых исследованиях осмии доля пациентов, которые испытали одну или несколько побочных реакций, связанных с когнитивными нарушениями, составила 2,1% для осмии 3,75 мг / 23 мг, 5,0% для осмии 7,5 мг / 46 мг и 7,6% для осмии 15 мг / 92 мг по сравнению с 1,5% для плацебо. Эти побочные реакции состояли в основном из сообщений о проблемах с вниманием / концентрацией, памятью и языком (нахождение слов). Эти события обычно начинались в течение первых 4 недель лечения, имели среднюю продолжительность приблизительно 28 дней или менее и были обратимы после прекращения лечения; однако отдельные пациенты испытывали события позже в лечении и события более продолжительной продолжительности.

Лабораторные аномалии

Бикарбонат сыворотки

В 1-летних контролируемых исследованиях осмии, частота постоянного возникающего при лечении снижения бикарбоната сыворотки ниже нормального диапазона (уровни менее 21 мг-экв / л при 2 последовательных посещениях или при последнем посещении) было 8,8% для осмии 3,75 мг / 23 мг, 6,4% при осимии 7,5 мг / 46 мг, и 12,8% для осмии 15 мг / 92 мг, по сравнению с 2,1% для плацебо. Частота стойких, заметно низкие значения бикарбоната в сыворотке (уровни менее 17 мэкв / л при 2 последовательных посещениях или при последнем посещении) было 1,3% для осмии 3,75 мг / 23 мг, 0,2% для осмии 7,5 мг / 46 мг в дозе, и 0,7% для осмии 15 мг / 92 мг в дозе, по сравнению с 0,1% для плацебо. Как правило, снижение уровня бикарбоната в сыворотке было умеренным (в среднем 1-3 мг-экв / л) и происходило на ранних стадиях лечения (4-недельное посещение), однако позднее наблюдалось серьезное снижение и уменьшение.

Сывороточный калий

В 1-летних контролируемых исследованиях осмии, частота стойких низких значений калия в сыворотке (менее 3,5 мг-экв / л при двух последовательных посещениях или при последнем посещении) во время испытания было 0,4% для осимии 3,75 мг / 23 мг, 3,6% для осмии 7,5 мг / 46 мг в дозе, и 4,9% при осимии 15 мг / 92 мг, по сравнению с 1,1% для плацебо. Из субъектов, которые испытывали постоянный низкий уровень калия в сыворотке, 88% получали лечение не калийсберегающим диуретиком.

Частота заметно низкого уровня калия в сыворотке (менее 3 мэкв / л, и снижение от предварительной обработки более 0,5 мг-экв / л) в любое время в течение испытания было 0,0% для осимии 3,75 мг / 23 мг, 0,2% для осмии 7,5 мг / 46 мг в дозе, и 0,7% для осмии 15 мг / 92 мг в дозе, по сравнению с 0,0% для плацебо. Стойкий заметно низкий уровень калия в сыворотке (менее 3 мэкв / л, и сокращение от предварительной обработки более 0,5 мг-экв / л при двух последовательных посещениях или при окончательном посещении) произошло у 0,0% субъектов, получавших осимию 3,75 мг / 23 мг, 0,2% получают дозу осимии 7,5 мг / 46 мг, и 0,1%, получающие дозу осимии 15 мг / 92 мг, по сравнению с 0,0%, получающими плацебо.

Гипокалиемия отмечалась у 0,4% субъектов, получавших осимию 3,75 мг / 23 мг, у 1,4% субъектов, получавших осимию 7,5 мг / 46 мг, и у 2,5% субъектов, получавших осимию 15 мг / 92 мг, по сравнению с 0,4% субъектов, получавших плацебо. «Снижение уровня калия в крови» было зарегистрировано 0,4% субъектов, получавших осимию 3,75 мг / 23 мг, 0,4% субъектов, получавших осимию 7,5 мг / 46 мг, 1,0% субъектов, получавших осимию 15 мг / 92 мг, и 0,0% субъектов, получавших плацебо.

Сыворотка креатинин

В 1-летних контролируемых исследованиях осмии наблюдалось увеличение дозы по сравнению с исходным уровнем, пик которого достигал 4-8 недель, что снижалось, но оставалось повышенным по сравнению с исходным уровнем в течение 1 года лечения. Частота увеличения креатинина в сыворотке крови, превышающего или равного 0,3 мг / дл, в любое время во время лечения составила 2,1% для Osymia 3,75 мг / 23 мг, 7,2% для Osymia 7,5 мг / 46 мг и 8,4% для Osymia 15 мг / 92 мг по сравнению с 2,0% для плацебо. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, превышающее или равное 50% по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось у 0,8% субъектов, получавших осимию 3,75 мг / 23 мг, у 2,0%, получавших осимию 7,5 мг / 46 мг, и у 2,8%, получавших осимию 15 мг / 92 мг, по сравнению с 0,6%, получающим плацебо.

Нефролитиаз

В 1-летних контролируемых исследованиях осмии частота нефролитиаза составила 0,4% для осмии 3,75 мг / 23 мг, 0,2% для осмии 7,5 мг / 46 мг и 1,2% для осмии 15 мг / 92 мг по сравнению с 0,3% для плацебо.

Прекращение приема лекарств из-за побочных реакций

В 1-летних плацебо-контролируемых клинических исследованиях 11,6% от осмии 3,75 мг / 23 мг, 11,6% от осмии 7,5 мг / 46 мг, 17,4% от осмии 15 мг / 92 мг и 8,4% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за зарегистрированных побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции, которые привели к прекращению лечения, показаны в таблице 4.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, превышающие или равные 1%, приводящие к прекращению лечения (1-летние клинические испытания)

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были зарегистрированы во время использования фентермина и топирамата, компонентов Osymia после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Osymia

Психические расстройства

Суицидальные мысли, суицидальное поведение

Офтальмологические расстройства

Острая угловая закрытие глаукома

Повышенное внутриглазное давление

Фентермин

Аллергические побочные реакции

Urticaria

Сердечно-сосудистые побочные реакции

Повышение артериального давления, ишемические явления

Побочные реакции центральной нервной системы

Эйфория, Психоз, Тремор

Репродуктивные побочные реакции

Изменения либидо, импотенция

Топирамат

Дерматологические расстройства

Буллезные кожные реакции (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), пемфигус

Желудочно-кишечные расстройства

Панкреатит

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность (включая смертельные случаи), гепатит

Метаболические расстройства

Гипераммонемия

Гипотермия

Офтальмологические расстройства

Maculopathy

В случае значительной передозировки с помощью озимии, если проглатывание происходит недавно, желудок следует немедленно опорожнить с помощью промывания желудка или индукции рвоты. Соответствующее поддерживающее лечение должно предоставляться в соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента.

Острая передозировка фентермина может быть связана с беспокойством, тремором, гиперрефлексией, быстрым дыханием, растерянностью, агрессивностью, галлюцинациями и паническими состояниями. Усталость и депрессия обычно следуют за центральной стимуляцией. Сердечно-сосудистые эффекты включают аритмию, гипертонию или гипотензию и коллапс кровообращения. Желудочно-кишечные симптомы включают тошноту, рвоту, диарею и спазмы в животе. Фатальное отравление обычно заканчивается судорогами и комой. Проявления хронической интоксикации аноректическими препаратами включают тяжелые дерматозы, выраженную бессонницу, раздражительность, гиперактивность и изменения личности. Тяжелым проявлением хронической интоксикации является психоз, часто клинически неотличимый от шизофрении.

Лечение острой фентерминовой интоксикации в значительной степени симптоматично и включает в себя промывание и седативный эффект с барбитуратом. Подкисление мочи увеличивает экскрецию фентермина. Внутривенный фентоламин был предложен для возможной острой тяжелой гипертонии, если это усложняет передозировку фентермина.

Передозировка топирамата привела к серьезному метаболическому ацидозу. Другие признаки и симптомы включают судороги, сонливость, нарушение речи, помутнение зрения, диплопию, нарушение ментационного ритма, вялость, ненормальная координация, ступор, гипотония, боль в животе, возбуждение, головокружение и депрессия. Клинические последствия не были серьезными в большинстве случаев, но случаи смерти были зарегистрированы после передозировки поли-лекарств с участием граммовых количеств топирамата. Пациент, который принимал дозу от 96 до 110 г топирамата, был госпитализирован с комой продолжительностью от 20 до 24 часов с последующим полным выздоровлением через 3-4 дня.

Было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат in vitro. Гемодиализ является эффективным средством удаления топирамата из организма.

Типичные действия амфетаминов включают стимуляцию центральной нервной системы и повышение артериального давления. Тахифилаксия и толерантность были продемонстрированы со всеми препаратами этого класса, в которых эти явления были найдены.

Сердечная электрофизиология

Влияние осимии на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-и активно контролируемом исследовании (400 мг моксифлоксацина) и в параллельном исследовании QT / QTc, проводимом в группе / кроссовере. В общей сложности 54 здоровым субъектам вводили осимию 7,5 мг / 46 мг в стационарном состоянии, а затем титровали до осимии 22,5 мг / 138 мг в стационарном состоянии. Озимия 22,5 мг / 138 мг [надтерапевтическая доза, приводящая к максимальной концентрации фентермина и топирамата (Cmax) в 4 и 3 раза выше, чем при осимии 7,5 мг / 46 мг соответственно], не влияла на реполяризацию сердца, как измерено изменение от исходного уровня в QTc.

Фентермин

При пероральном введении одного осимии 15 мг / 92 мг, полученная средняя концентрация фентермина в плазме (Cmax) время до Cmax (Tmax) площадь под кривой концентрации от нулевого времени до последнего времени с измеримой концентрацией (AUC0-т) и площадь под кривой концентрации от времени ноль до бесконечности (AUC0-∞) 49,1 нг / мл, 6 часов, 1990 нг • час / мл, и 2000 нг • час / мл, соответственно. Еда с высоким содержанием жира не влияет на фармакокинетику фентермина при осимии 15 мг / 92 мг. Фармакокинетика фентермина приблизительно пропорциональна дозе от осимии 3,75 мг / 23 мг до фентермина 15 мг / топирамата 100 мг. При дозировании фентермина / топирамата 15/100 мг в комбинации с фиксированной дозой в стационарном состоянии средние коэффициенты накопления фентермина для AUC и Cmax составляют приблизительно 2,5.

Топирамат

При пероральном введении одного осимии 15 мг / 92 мг результирующий средний топирамат плазмы Cmax, Tmax, AUC0-t и AUC0-∞ составляет 1020 нг / мл, 9 ч, 61600 нг • ч / мл и 68000 нг • час / мл соответственно. Еда с высоким содержанием жира не влияет на фармакокинетику топирамата при осимии 15 мг / 92 мг. Фармакокинетика топирамата приблизительно пропорциональна дозе от Омимии 3,75 мг / 23 мг до фентермина 15 мг / топирамата 100 мг. При дозировании фентермина 15 мг / топирамата 100 мг в комбинации с фиксированной дозой в стационарном состоянии средние коэффициенты накопления топирамата для AUC и Cmax составляют приблизительно 4,0.

Распределение

Фентермин

Фентермин связан с белками плазмы на 17,5%. Расчетный видимый объем распределения фентермина (Vd / F) составляет 348 л с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

Топирамат

Топирамат составляет 15-41% белка плазмы, связанного в диапазоне концентраций в крови от 0,5 до 250 мкг / мл. Связанная фракция уменьшается по мере увеличения топирамата крови. Расчетный топирамат Vc / F (объем центрального отсека) и Vp / F (объем периферического отсека) составляют 50,8 л и 13,1 л соответственно посредством популяционного фармакокинетического анализа.

Метаболизм и экскреция

Фентермин

Фентермин имеет два метаболических пути, а именно п-гидроксилирование на ароматическом кольце и N-окисление на алифатической боковой цепи. Цитохром P450 (CYP) 3A4 в основном метаболизирует фентермин, но не проявляет обширного метаболизма. Моноаминоксидаза (MAO) -A и MAO-B не метаболизируют фентермин. От семидесяти до 80% дозы существует в виде неизмененного фентермина в моче при введении отдельно. Средний период полувыведения фентермина составляет около 20 часов. Расчетный оральный клиренс фентермина (CL / F) составляет 8,79 л / ч с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

Топирамат

Топирамат не проявляет обширного метаболизма. Существует шесть метаболитов топирамата (через гидроксилирование, гидролиз и глюкуронидирование), ни один из которых не составляет более 5% от введенной дозы. Около 70% дозы существует в виде неизмененного топирамата в моче при введении отдельно. Средний период полувыведения топирамата составляет около 65 часов. Расчетный топирамат CL / F составляет 1,17 л / ч с помощью популяционного фармакокинетического анализа.