Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 28.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Котеллик® показан для лечения пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K в сочетании с вемурафенибом.
Выбор пациента
Подтвердите наличие мутации BRAF V600E или V600K в образцах опухоли до начала лечения препаратом Котеллик с вемурафенибом. Информация об утвержденных FDA тестах для обнаружения мутаций BRAF V600 при меланоме доступна по адресу: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая схема дозировки Котеллика составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг), принимаемых перорально один раз в день в течение первых 21 дней каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Возьмите Котеллик с едой или без.
Если пропущена доза Котеллика или если рвота возникает при приеме дозы, возобновите дозировку со следующей запланированной дозой.
Модификации дозы
Параллельные ингибиторы CYP3A
Не принимайте сильные или умеренные ингибиторы CYP3A при приеме Котеллика.
Если одновременное кратковременное (14 дней или менее) использование умеренных ингибиторов CYP3A неизбежно для пациентов, принимающих Котеллик 60 мг, уменьшите дозу Котеллика до 20 мг. После прекращения умеренного ингибитора CYP3A возобновить предыдущую дозу Котеллика 60 мг.
Используйте альтернативу сильному или умеренному ингибитору CYP3A у пациентов, которые принимают уменьшенную дозу котеллика (40 или 20 мг в день).
Неблагоприятные реакции
Просмотрите полную информацию о назначении вемурафениба для рекомендуемых модификаций дозы.
Таблица 1: Рекомендуемые снижения дозы для котеллика
Первое снижение дозы | 40 мг перорально один раз в день |
Второе снижение дозы | 20 мг перорально один раз в день |
Последующее изменение | Постоянно прекращайте прием котеллика, если не можете переносить 20 мг перорально один раз в день |
Таблица 2: Рекомендуемые модификации дозы для котеллика для побочных реакций
Серьезность неблагоприятной реакцииa | Модификация дозы для котеллика |
Новые первичные злокачественные новообразования (кожные и некожные) | Модификация дозы не требуется. |
Кровотечение | |
3 класс | Удерживать Котеллик до 4 недель.
|
4 класс | Постоянно прекратить. |
Кардиомиопатия | |
Бессимптомное абсолютное снижение LVEF от исходного уровня более 10% и менее, чем институциональный нижний предел нормы (LLN) | Удерживать Котеллик в течение 2 недель; повторить LVEF. Возобновите при следующей более низкой дозе, если присутствуют все следующие
|
Симптоматическое снижение LVEF от исходного уровня | Удерживайте Котеллик до 4 недель, повторите LVEF. Возобновите при следующей более низкой дозе, если присутствуют все следующие:
|
Дерматологические реакции | |
2 класс (недопустимый), 3 или 4 класс | Удерживать или уменьшать дозу. |
Серозная ретинопатия или окклюзия сетчатки | |
Серозная ретинопатия | Удерживать Котеллик до 4 недель.
|
Окклюзия сетчатки вены | Постоянно прекратить Котеллик. |
Лаборатория аномалий печени и гепатотоксичности | |
Первое явление 4-го класса | Удерживать Котеллик до 4 недель.
|
Периодический класс 4 | Постоянно прекратить Котеллик. |
Повышение уровня рабдомиолиза и креатинфосфокиназы (КФК) | |
| Удерживать Котеллик до 4 недель.
|
Светочувствительность | |
2 класс (недопустимый), 3 класс или 4 класс | Удерживать Котеллик до 4 недель.
|
Другой | |
| Удерживать Котеллик до 4 недель.
|
Первое возникновение любой побочной реакции 4 степени |
|
Периодическая побочная реакция 4 степени | Постоянно прекратить Котеллик. |
a Национальный институт рака Общие критерии терминологии для неблагоприятных событий версия 4.0 (NCI CTCAE v4.0) |
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Просмотрите полную информацию о назначении вемурафениба для получения информации о серьезных рисках вемурафениба.
Новые первичные злокачественные новообразования
Новые первичные злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникнуть с помощью котеллика.
Кожные злокачественные новообразования
В исследовании 1 в котеллике с группой вемурафениба и группой вемурафениба произошли следующие кожные злокачественные новообразования или предраковые состояния соответственно: кожная плоскоклеточная карцинома (cuSCC) или кератоакантома (KA) (6% и 20%), базальноклеточная карцинома (4,5% и 2,4%) и второй первичный. Среди пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, среднее время обнаружения первой cuSCC / KA составляло 4 месяца (от 2 до 11 месяцев), а среднее время выявления базальноклеточной карциномы составляло 4 месяца (от 27 дней до 13). месяцы). Время начала у двух пациентов со второй первичной меланомой составляло 9 месяцев и 12 месяцев.
Выполняйте дерматологические оценки до начала терапии и каждые 2 месяца во время терапии. Управляйте подозрительными поражениями кожи с помощью эксцизии и дерматопатологической оценки. Для котеллика не рекомендуется никаких модификаций дозы. Провести дерматологический мониторинг в течение 6 месяцев после прекращения приема Котеллика при введении с вемурафенибом.
Некожные злокачественные новообразования
Основываясь на своем механизме действий, вемурафениб может способствовать росту и развитию злокачественных новообразований [см. Полную информацию для вемурафениба]. В исследовании 1 у 0,8% пациентов в котеллике с рукой вемурафениба и у 1,2% пациентов в группе вемурафениба развились некожные злокачественные новообразования.
Мониторинг пациентов, получающих Котеллик, при введении с вемурафенибом, на наличие признаков или симптомов некожных злокачественных новообразований.
Кровотечение
Кровотечение, включая серьезные кровоизлияния, определяемые как симптоматическое кровотечение в критической области или органе, может возникнуть при применении котеллика.
В исследовании 1 частота кровоизлияний 3–4 степени составила 1,2% у пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и 0,8% у пациентов, получавших вемурафениб. Кровотечение (все степени) составляло 13% у пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и 7% у пациентов, получавших вемурафениб. Кровоизлияние в мозг произошло у 0,8% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и ни у одного из пациентов, получавших вемурафениб. Кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт (3,6% против 1,2%), кровоизлияние в репродуктивную систему (2,0% против 0,4%) и гематурия (2,4% против 0,8%) также имели место при более высокой частоте у пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, по сравнению с пациентами, получавшими вемурафениб.
Удерживать Котеллик для геморрагических событий 3 класса. Если улучшено до 0 или 1 степени в течение 4 недель, возобновите Котеллик с более низким уровнем дозы. Прекратите Котеллик для геморрагических событий 4 класса и любых геморрагических событий 3 класса, которые не улучшаются.
Кардиомиопатия
Кардиомиопатия, определяемая как симптоматическое и бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF), может возникнуть с помощью котеллика. Безопасность Kotellik не была установлена у пациентов с базовым уровнем LVEF, который ниже институционального нижнего предела нормы (LLN) или ниже 50%.
В исследовании 1 пациенты оценивались на снижение LVEF с помощью эхокардиограмм или MUGA в начале исследования, на 5-й неделе, на 17-й неделе, на 29-й неделе, на 43-й неделе, а затем каждые 4-6 месяцев после получения лечения. Снижение LVEF в 2 или 3 степени произошло у 26% пациентов, получавших котеллик с вемурафенибом, и у 19% пациентов, получавших вемурафениб. Среднее время до первого начала снижения LVEF составляло 4 месяца (от 23 дней до 13 месяцев). Из пациентов с уменьшенным LVEF у 22% было прерывание дозы и / или снижение, а у 14% требовалось постоянное прекращение. Снижение LVEF доводится до уровня выше LLN или в пределах 10% от исходного уровня у 62% пациентов, получавших Kotellik со средним временем до разрешения 3 месяца (от 4 дней до 12 месяцев).
Оцените LVEF до инициации, через 1 месяц после инициации и каждые 3 месяца после этого до прекращения приема Котеллика. Управляйте событиями дисфункции левого желудочка путем прерывания лечения, сокращения или прекращения лечения. У пациентов, перезапускающих Котеллик после снижения дозы или прерывания, оцените LVEF примерно через 2 недели, 4 недели, 10 недель и 16 недель, а затем как клинически показано.
Тяжелые дерматологические реакции
Сильная сыпь и другие кожные реакции могут возникнуть с Kotellik.
В исследовании 1, сыпь 3-4 степени, наблюдалась у 16% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и у 17% пациентов, получавших вемурафениб, включая сыпь 4 степени у 1,6% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и у 0,8% пациентов, получающих Вемурафениб. Частота сыпи, приводящей к госпитализации, составила 3,2% у пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и 2,0% у пациентов, получавших вемурафениб. У пациентов, получавших Котеллик, среднее время начала сыпи 3 или 4 степени составляло 11 дней (от 3 дней до 2,8 месяцев). Среди пациентов с сыпью 3 или 4 степени 95% испытали полное разрешение со средним временем до разрешения 21 день (от 4 дней до 17 месяцев).
Прервите, уменьшите дозу или прекратите Котеллик.
Серозная ретинопатия и окклюзия сетчатки
Глазная токсичность может возникнуть при использовании котеллика, включая серозную ретинопатию (накопление жидкости под слоями сетчатки).
В исследовании 1 офтальмологические исследования, включая оценку сетчатки, проводились до лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения. Симптоматическая и бессимптомная серозная ретинопатия была выявлена у 26% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом. Большинство из этих событий были зарегистрированы как хориоретинопатия (13%) или отслойка сетчатки (12%). Время до первого появления событий серозной ретинопатии варьировалось от 2 дней до 9 месяцев. Сообщаемая продолжительность серозной ретинопатии варьировалась от 1 дня до 15 месяцев. У одного пациента в каждой руке развилась окклюзия вен сетчатки.
Выполняйте офтальмологическую оценку через регулярные промежутки времени, и каждый раз пациент сообщает о новых или ухудшающихся нарушениях зрения. Если диагностирована серозная ретинопатия, прервите Котеллик, пока визуальные симптомы не улучшатся. Управляйте серозной ретинопатией с прерыванием лечения, снижением дозы или прекращением лечения.
Гепатотоксичность
Гепатотоксичность может возникнуть при использовании котеллика.
Частота лабораторных отклонений печени 3 или 4 степени в исследовании 1 среди пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, по сравнению с пациентами, получавшими вемурафениб, составила: 11% против. 5% для аланинаминотрансферазы, 8% против. 2,1% для аспартатаминотрансферазы, 1,6% против. 1,2% для общего билирубина и 7% против. 3,3% для щелочной фосфатазы. Параллельное повышение ALT> в 3 раза выше верхнего предела нормы (ULN) и билирубина> 2 X ULN при отсутствии значительной щелочной фосфатазы> 2 X ULN наблюдалось у одного пациента (0,4%), получающего Котеллик с вемурафенибом, и ни у одного пациента, получающего одно- агент вемурафениб.
Мониторинг лабораторных тестов печени до начала применения кетелика и ежемесячно во время лечения или чаще, как указано клинически. Управляйте лабораторными отклонениями печени 3 и 4 степени с прерыванием дозы, уменьшением или прекращением приема Котеллика.
Рабдомиолиз
Рабдомиолиз может происходить с помощью котеллика.
В исследовании 1 повышение CPK 3 или 4 степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось у 14% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и у 0,5% пациентов, получавших вемурафениб. Среднее время до первого появления повышений CPK 3 или 4 степени составило 16 дней (от 12 дней до 11 месяцев) у пациентов, получавших Kotellik с вемурафенибом; среднее время для завершения разрешения составляло 15 дней (от 9 дней до 11 месяцев). Повышение уровня сывороточного КФК более чем в 10 раз превышает исходное значение при одновременном увеличении креатинина в сыворотке в 1,5 раза или выше по сравнению с исходным уровнем у 3,6% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, и у 0,4% пациентов, получавших вемурафениб.
Получите базовые уровни КФК в сыворотке и креатинина до начала применения Котеллика, периодически во время лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Если CPK повышен, оцените признаки и симптомы рабдомиолиза или другие причины. В зависимости от выраженности симптомов или повышения КФК может потребоваться прерывание дозы или прекращение приема Котеллика.
Сильная светочувствительность
Светочувствительность, в том числе тяжелые случаи, может возникнуть с помощью котеллика.
В исследовании 1 светочувствительность была отмечена у 47% пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом: 43% пациентов с светочувствительностью 1 или 2 степени и оставшиеся 4% с светочувствительностью 3 степени. Среднее время до первого появления светочувствительности любого сорта составляло 2 месяца (от 1 дня до 14 месяцев) у пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, а средняя продолжительность светочувствительности составляла 3 месяца (от 2 дней до 14 месяцев). Среди 47% пациентов с реакциями светочувствительности на ктеллике с вемурафенибом 63% испытали разрешение реакций светочувствительности.
Посоветуйте пациентам избегать воздействия солнца, носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем UVA / UVB с широким спектром действия и бальзам для губ (SPF ≥ 30) на открытом воздухе. Управляйте недопустимой светочувствительностью 2 или более степени с изменениями дозы.
Эмбрио-фетальная токсичность
Основываясь на своем механизме действия и результатах исследований репродукции животных, Котеллик может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции на животных пероральное введение кобиметиниба беременным крысам в период органогенеза было тератогенным и эмбриотоксичным в дозах, приводящих к воздействиям [площадь под кривыми (AUC)], которые были в 0,9-1,4 раза выше, чем у людей при рекомендуемой дозе. 60 мг. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Котеллик и в течение 2 недель после введения конечной дозы Котеллика.
Информация для консультирования пациентов
Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (PATIENT INFORMATION).
Сообщите пациентам о следующем:
Новые первичные кожные злокачественные новообразования
Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу для изменения или развития новых поражений кожи.
Кровотечение
Попросите пациентов обратиться к своему врачу, чтобы немедленно обратиться к врачу за признаками или симптомами необычного тяжелого кровотечения или кровоизлияния.
Кардиомиопатия
Посоветуйте пациентам сообщать о любых случаях сердечных заболеваний и о необходимости мониторинга сердца до и во время введения Котеллика. Попросите пациентов немедленно сообщать о любых признаках или симптомах дисфункции левого желудочка своему врачу.
Серьезные дерматологические реакции
Попросите пациентов связаться со своим врачом, чтобы немедленно сообщить о серьезных изменениях кожи.
Серьезная ретинопатия и окклюзия сетчатки
Попросите пациентов немедленно связаться со своим врачом, если они испытывают какие-либо изменения в своем зрении.
Гепатотоксичность
Посоветуйте пациентам, что лечение препаратом Котеллик требует мониторинга их функции печени. Поручите пациентам сообщать о любых признаках или симптомах дисфункции печени.
Рабдомиолиз
Попросите пациентов сообщать о любых признаках и симптомах мышечной боли или слабости своему врачу.
Сильная светочувствительность
Посоветуйте пациентам избегать воздействия солнца, носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем UVA / UVB широкого спектра действия и бальзам для губ (SPF ≥ 30) на открытом воздухе.
Эмбрио-фетальная токсичность
Консультирование женщин по репродуктивному потенциалу потенциального риска для плода. Посоветуйте женщинам связаться со своим врачом, если они забеременеют или если подозревается беременность, во время лечения препаратом Котеллик.
Женщины репродуктивного потенциала
Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Котеллик и в течение не менее 2 недель после введения конечной дозы Котеллика.
Лактация
Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения препаратом Котеллик и в течение 2 недель после последней дозы.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности с кобиметинибом не проводились. Кобиметиниб не был генотоксичным в исследованиях, оценивающих обратные мутации у бактерий, хромосомные аберрации в клетках млекопитающих и микроядра в костном мозге крыс.
Не было проведено специальных исследований фертильности с кобиметинибом у животных; однако воздействие на репродуктивные ткани, наблюдаемое в общих токсикологических исследованиях, проведенных на животных, позволяет предположить, что у кобиметиниба есть потенциал для нарушения фертильности. У самок крыс дегенеративные изменения включали увеличение апоптоза / некроза желточных и вагинальных эпителиальных клеток в дозах сапогиметиниба, примерно вдвое превышающих дозы у людей в клинически рекомендуемой дозе 60 мг в зависимости от площади поверхности тела. У самцов собак дегенерация яичек происходила при воздействии, которое примерно в 0,1 раза превышало воздействие на людей при клинически рекомендуемой дозе 60 мг.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Основываясь на результатах исследований репродукции животных и механизма их действия, Котеллик может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Нет доступных данных об использовании котеллика во время беременности. В исследованиях репродукции на животных пероральное введение кобиметиниба беременным крысам во время органогенеза было тератогенным и эмбриотоксичным при воздействии (AUC), которое в 0,9-1,4 раза превышало таковое, наблюдаемое у людей при рекомендуемой дозе для человека 60 мг. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.
В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.
Данные
Данные о животных
Введение кобиметиниба беременным крысам в период органогенеза привело к увеличению потери после имплантации, включая общую потерю мусора, при воздействии (AUC) в 0,9–1,4 раза выше, чем у людей при рекомендуемой дозе 60 мг. Потеря после имплантации была в основном из-за ранних резорбций. Пороки развития плода больших сосудов и черепа (глазников) происходили при одинаковых воздействиях.
Лактация
Сводка рисков
Нет информации о наличии кобиметиниба в материнском молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка советуйте кормящей женщине не кормить грудью во время лечения препаратом Котеллик и в течение 2 недель после последней дозы.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Женщины
Котеллик может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Котеллик и в течение 2 недель после введения конечной дозы Котеллика.
Бесплодие
Самки и самцы
Основываясь на результатах на животных, Котеллик может снизить фертильность у самок и самцов с репродуктивным потенциалом.
Детская использования
Безопасность и эффективность Kotellik не были установлены у педиатрических пациентов.
Данные о несовершеннолетних животных
В 4-недельном исследовании токсикологии ювенильных крыс, суточные пероральные дозы 3 мг / кг (примерно в 0,13–0,5 раза больше AUC для взрослого человека в рекомендуемой дозе 60 мг) между постнатальными днями 10–17 (приблизительно эквивалентно возрасту 1–2 года у людей) были связаны со смертностью, причина которого не была определена.
Гериатрическое использование
Клинические исследования кобиметиниба не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты.
Печеночная недостаточность
Корректировка начальной дозы котеллика не требуется у пациентов с легкой (балл А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (Чайлд-Пью B) или тяжелой (Чайлд-Пью C) печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Не было проведено специального фармакокинетического исследования у пациентов с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не рекомендуется при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (от 30 до 89 мл / мин) на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа. Рекомендуемая доза не была установлена для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:
- Новые первичные кожные злокачественные новообразования
- Кровотечение
- Кардиомиопатия
- Серьезные дерматологические реакции
- Серозная ретинопатия и окклюзия сетчатки
- Гепатотоксичность
- Рабдомиолиз
- Сильная светочувствительность
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Безопасность Котеллика была оценена в исследовании 1, рандомизированном (1: 1) двойном слепом исследовании с активным контролем у ранее не леченных пациентов с мутационно-положительной, нерезектабельной или метастатической меланомой BRAF V600. Все пациенты получали вемурафениб по 960 мг два раза в день в дни 1-28 и получали либо Котеллик по 60 мг один раз в день (n = 247), либо плацебо (n = 246) в дни 1-21 каждого 28-дневного цикла лечения до прогрессирования заболевания или неприемлемая токсичность. В группе «Котеллик плюс вемурафениб» 66% пациентов подвергались воздействию в течение более 6 месяцев, а 24% пациентов подвергались воздействию в течение более 1 года. Пациенты с нарушениями функции печени, историей острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев, признаками II класса или большей застойной сердечной недостаточности (New York Heart Association), активными поражениями центральной нервной системы или признаками патологии сетчатки были исключены из испытания 1. Демография и исходные характеристики опухоли пациентов, включенных в исследование 1, обобщены в клинических исследованиях.
В исследовании 1 15% пациентов, получавших Котеллик, испытали побочную реакцию, которая привела к постоянному прекращению применения Котеллика. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению, были лабораторные отклонения печени, определяемые как повышенная аспартатаминотрансфераза (AST) (2,4%), повышенная гамма-глутамилтрансфераза (GGT) (1,6%) и повышенная аланинаминотрансфераза (ALT) (1,6%); гипертермия (1,2%); а также. Среди 247 пациентов, получавших Котеллик, побочные реакции привели к прерыванию дозы или снижению на 55%. Наиболее распространенными причинами прерывания дозы или снижения уровня котеллика были сыпь (11%), диарея (9%), хориоретинопатия (7%), гипертермия (6%), рвота (6%), тошнота (5%) и увеличение креатин фосфокиназы (КФК) (4,9%). Наиболее распространенными (≥ 20%) побочными реакциями с котелликом были диарея, реакция светочувствительности, тошнота, гипертермия и рвота.
Таблица 3: Частота побочных реакций на лекарства, происходящих в ≥ 10% (всех классах) пациентов, получающих Котеллик с Вемурафенибом и с более высоким уровнем заболеваемости *, чем пациенты, получающие Вемурафениб в исследовании 1
Побочные реакции | Котеллик + Вемурафениб (n = 247) | Плацебо + Вемурафениб (n = 246) | ||
Все классыa (%) | 3-4 классы (%) | Все классы (%) | 3-4 классы (%) | |
Гастроинтестинальные расстройства | ||||
Диарея | 60 | 6 | 31 | 1 |
Тошнота | 41 | 1 | 25 | 1 |
Рвота | 24 | 1 | 13 | 1 |
Стоматитb | 14 | 1 | 8 | 0 |
КОЖА И СУБКУТАННЫЕ РАССТРОЙСТВА | ||||
Светочувствительная реакцияc | 46 | 4 | 35 | 0 |
Акриобразный дерматит | 16 | 2 | 11 | 1 |
ОБЩИЕ СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВИЯ САЙТА АДМИНИСТРАЦИИ | ||||
Pyrexia | 28 | 2 | 23 | 0 |
Озноб | 10 | 0 | 5 | 0 |
УЖАСНЫЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ | ||||
Гипертония | 15 | 4 | 8 | 2 |
Кровотечениеd | 13 | 1 | 7 | <1 |
ГЛАЗА РАССКАЗЫВАЕТ | ||||
Зрение нарушеноe | 15 | <1 | 4 | 0 |
Хориоретинопатия | 13 | <1 | <1 | 0 |
Отряд сетчаткиf | 12 | 2 | <1 | 0 |
* ≥ 5% для всех классов или ≥ 2% для 3–4 классов у пациентов, получавших Котеллик с вемурафенибом, по сравнению с пациентами, получающими вемурафениб в качестве отдельного средства a NCI CTCAE, v4.0. b Включает стоматит, афтозный стоматит, изъязвление рта и воспаление слизистой оболочки c Включает солнечный дерматит, солнечные ожоги, реакцию светочувствительности d Включает кровоизлияние, ректальное кровоизлияние, мелену, геморроидальное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровоизлияние, гематез, десневое кровотечение, метроррагия, маточное кровоизлияние, геморрагическая киста яичника, менометрорагия, меноррагия влагалища, травматический кровоизлияние в мозг, подгрупповое кровотечение, гематия e Включает помутнение зрения, снижение остроты зрения, нарушение зрения f Включает отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия сетчатки, отслойку пигментного эпителия макулярной сетчатки |
Побочные реакции вемурафениба, которые встречались с меньшей частотой у пациентов, получавших Котеллик плюс вемурафениб, были алопеция (15%), гиперкератоз (11%) и эритема (10%).
Сообщалось о следующих побочных реакциях (всех степенях) Котеллика с частотой <10% в исследовании 1:
Респираторные, грудной и средостения расстройства: Пневмонит
Таблица 4: Частота лабораторных нарушений, происходящих в ≥ 10% (все классы) или ≥ 2% (3–4 классы) пациентов в исследовании 1 *
Лаборатория | Котеллик + Вемурафениб | Плацебо + Вемурафениб | ||
Все классыa % | 3-4 классыa % | Все классыa % | 3-4 классыa % | |
Химия | ||||
Повышенный креатинин | 99,6 | 3.3 | 99,6 | 0,4 |
Увеличение АСТ | 73 | 8 | 44 | 2.1 |
Увеличение ALT | 68 | 11 | 55 | 5 |
Увеличение щелочной фосфатазы | 71 | 7 | 56 | 3.3 |
Увеличение креатинфосфокиназыb | 79 | 14 | 16 | 0,5 |
Гипофосфатемия | 68 | 12 | 38 | 6 |
Увеличение ГГТ | 65 | 21 | 61 | 17 |
Гипонатриемия | 38 | 6 | 33 | 2.1 |
Гипоальбуминемия | 42 | 0,8 | 20 | 0,4 |
Гипокалиемия | 25 | 4,5 | 17 | 3.3 |
Гиперкалиемия | 26 | 2,9 | 15 | 0,4 |
Гипокальциемия | 24 | 0,4 | 10 | 1,7 |
Гематология | ||||
Анемия | 69 | 2,5 | 57 | 3.3 |
Лимфопенияc | 73 | 10 | 55 | 8 |
Тромбоцитопения | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST - аспартатаминотрансфераза, ALT - аланинаминотрансфераза, GGT - гамма-глутамилтрансфераза * Все проценты основаны на количестве пациентов, у которых был базовый результат, и по крайней мере один лабораторный тест на учебе. Лабораторные результаты доступны для 233 ~ 244 пациентов для Котеллика и 232 ~ 243 для вемурафениба, за исключением случаев, когда это указано. a NCI CTCAE v4.0. b Увеличьте креатинфосфокиназу, n = 213 для котеллика и 217 для вемурафениба. c Лимфопения, n = 185 для Котеллика и 181 для вемурафениба. |
Нет информации о передозировке Котеллика.
Сердечная электрофизиология
Клинически значимое продление QT было зарегистрировано с вемурафенибом, дальнейшее удлинение QTc не наблюдалось, когда кобиметиниб 60 мг в день вводили совместно с вемурафенибом. Контролируйте ЭКГ и электролиты перед началом лечения и регулярно во время лечения бубиметинибом при введении с вемурафенибом. Просмотрите полную информацию о назначении для вемурафениба для деталей.
Фармакокинетика кобиметиниба изучалась у здоровых людей и больных раком. Кобиметиниб проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 3,5 до 100 мг (т.е., От 0,06 до 1,7 раза рекомендуемая дозировка). После перорального приема Котеллика 60 мг один раз в день устойчивое состояние достигалось на 9 дней со средним коэффициентом накопления 2,4 раза (44% CV).
Поглощение
После перорального приема 60 мг один раз в день у больных раком среднее время достижения пиковых уровней в плазме (Tmax) составляло 2,4 (диапазон: 1–24) часа, среднее геометрическое устойчивое состояние AUC0-24 часа составляло 4340 нг · ч / мл (61 % CV) и Cmax составляли 273 нг / мл (60% CV). Абсолютная биодоступность котеллика составила 46% (90% ДИ: 40%, 53%) у здоровых людей. Еда с высоким содержанием жира (состоящая примерно из 150 калорий из белка, 250 калорий из углеводов и 500–600 калорий из жира) не влияла на AUC и Cmax по кобиметинибу после того, как один 20 мг котеллика вводили здоровым субъектам.
Распределение
Кобиметиниб на 95% связан с белками плазмы человека in vitroнезависимо от концентрации препарата. Не наблюдалось преимущественного связывания с эритроцитами человека (отношение крови к плазме 0,93). Предполагаемый видимый объем распределения составил 806 л у больных раком на основе популяционного анализа PK.
Ликвидация
После перорального введения 60 мг котеллика один раз в день у онкологических больных средний период полувыведения (t½) составил 44 (диапазон: 23–70) часа, а средний видимый клиренс (CL / F) составил 13,8 л / ч (61 % CV).
Метаболизм
Окисление CYP3A и глюкуронидация UGT2B7 были основными путями метаболизма кобиметиниба in vitro После перорального введения одной дозы 20 мг радиоактивно меченного кобиметиниба не наблюдалось окислительных метаболитов> 10% от общей радиоактивности циркуляции.
Экскреция
После перорального введения однократной дозы 20 мг радиоактивно меченного кобиметиниба 76% дозы было восстановлено в кале (с 6,6% в качестве неизмененного препарата), а 17,8% дозы было восстановлено в моче (с 1,6% в качестве неизмененного препарата).