Imax

Imax (ivermectin) is indicated for the treatment of the following infections:

Strongyloidiasis of the intestinal tract. Imax (ivermectin) is indicated for the treatment of intestinal (i.e., nondisseminated) strongyloidiasis due to the nematode parasite Strongyloides stercoralis.

This indication is based on clinical studies of both comparative and open-label designs, in which 64-100% of infected patients were cured following a single 200-mcg/kg dose of ivermectin. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Onchocerciasis. Imax (ivermectin) is indicated for the treatment of onchocerciasis due to the nematode parasite Onchocerca volvulus.

This indication is based on randomized, double-blind, placebo-controlled and comparative studies conducted in 1427 patients in onchocerciasis-endemic areas of West Africa. The comparative studies used diethylcarbamazine citrate (DEC-C).

NOTE: Imax (ivermectin) has no activity against adult Onchocerca volvulus parasites. The adult parasites reside in subcutaneous nodules which are infrequently palpable. Surgical excision of these nodules (nodulectomy) may be considered in the management of patients with onchocerciasis, since this procedure will eliminate the microfilariae-producing adult parasites.

Strongyloidiasis

The recommended dosage of Imax (ivermectin) for the treatment of strongyloidiasis is a single oral dose designed to provide approximately 200 mcg of ivermectin per kg of body weight. See Table 1 for dosage guidelines. Patients should take tablets on an empty stomach with water. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.) In general, additional doses are not necessary. However, follow-up stool examinations should be performed to verify eradication of infection. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies.)

Table 1: Dosage Guidelines for Imax (ivermectin) for Strongyloidiasis

Onchocerciasis

The recommended dosage of Imax (ivermectin) for the treatment of onchocerciasis is a single oral dose designed to provide approximately 150 mcg of ivermectin per kg of body weight. See Table 2 for dosage guidelines. Patients should take tablets on an empty stomach with water. (See CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics.) In mass distribution campaigns in international treatment programs, the most commonly used dose interval is 12 months. For the treatment of individual patients, retreatment may be considered at intervals as short as 3 months.

Table 2: Dosage Guidelines for Imax (ivermectin) for Onchocerciasis

Imax (ivermectin) is contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.

WARNINGS

Historical data have shown that microfilaricidal drugs, such as diethylcarbamazine citrate (DEC-C), might cause cutaneous and/or systemic reactions of varying severity (the Mazzotti reaction) and ophthalmological reactions in patients with onchocerciasis. These reactions are probably due to allergic and inflammatory responses to the death of microfilariae. Patients treated with Imax (ivermectin) for onchocerciasis may experience these reactions in addition to clinical adverse reactions possibly, probably, or definitely related to the drug itself. (See ADVERSE REACTIONS, Onchocerciasis.)

The treatment of severe Mazzotti reactions has not been subjected to controlled clinical trials. Oral hydration, recumbency, intravenous normal saline, and/or parenteral corticosteroids have been used to treat postural hypotension. Antihistamines and/or aspirin have been used for most mild to moderate cases.

PRECAUTIONS

General

After treatment with microfilaricidal drugs, patients with hyperreactive onchodermatitis (sowda) may be more likely than others to experience severe adverse reactions, especially edema and aggravation of onchodermatitis.

Rarely, patients with onchocerciasis who are also heavily infected with Loa loa may develop a serious or even fatal encephalopathy either spontaneously or following treatment with an effective microfilaricide. In these patients, the following adverse experiences have also been reported: pain (including neck and back pain), red eye, conjunctival hemorrhage, dyspnea, urinary and/or fecal incontinence, difficulty in standing/walking, mental status changes, confusion, lethargy, stupor, seizures, or coma. This syndrome has been seen very rarely following the use of ivermectin. In individuals who warrant treatment with ivermectin for any reason and have had significant exposure to Loa loa-endemic areas of West or Central Africa, pretreatment assessment for loiasis and careful post-treatment follow-up should be implemented.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Long-term studies in animals have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of ivermectin.

Ivermectin was not genotoxic in vitro in the Ames microbial mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA1535, TA1537, TA98, and TA100 with and without rat liver enzyme activation, the Mouse Lymphoma Cell Line L5178Y (cytotoxicity and mutagenicity) assays, or the unscheduled DNA synthesis assay in human fibroblasts.

Ivermectin had no adverse effects on the fertility in rats in studies at repeated doses of up to 3 times the maximum recommended human dose of 200 mcg/kg (on a mg/m²/day basis).

Pregnancy, Teratogenic Effects

Pregnancy Category C

Ivermectin has been shown to be teratogenic in mice, rats, and rabbits when given in repeated doses of 0.2, 8.1, and 4.5 times the maximum recommended human dose, respectively (on a mg/m²/day basis). Teratogenicity was characterized in the three species tested by cleft palate; clubbed forepaws were additionally observed in rabbits. These developmental effects were found only at or near doses that were maternotoxic to the pregnant female. Therefore, ivermectin does not appear to be selectively fetotoxic to the developing fetus. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Ivermectin should not be used during pregnancy since safety in pregnancy has not been established.

Nursing Mothers

Imax (ivermectin) is excreted in human milk in low concentrations. Treatment of mothers who intend to breastfeed should only be undertaken when the risk of delayed treatment to the mother outweighs the possible risk to the newborn.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in pediatric patients weighing less than 15 kg have not been established.

Geriatric Use

Clinical studies of Imax (ivermectin) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, treatment of an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Strongyloidiasis in Immunocompromised Hosts

In immunocompromised (including HIV-infected) patients being treated for intestinal strongyloidiasis, repeated courses of therapy may be required. Adequate and well-controlled clinical studies have not been conducted in such patients to determine the optimal dosing regimen. Several treatments, i.e., at 2-week intervals, may be required, and cure may not be achievable. Control of extra-intestinal strongyloidiasis in these patients is difficult, and suppressive therapy, i.e., once per month, may be helpful.

Strongyloidiasis

В четырех клинических исследованиях с участием в общей сложности 109 пациентов, получавших одну или две дозы от 170 до 200 мкг / кг имакса (ивермектина), были зарегистрированы следующие побочные реакции, которые, возможно, вероятно, или определенно связаны с имаксом (ивермектином):

Тело как целое : астения / усталость (0,9%), боль в животе (0,9%)

Желудочно-кишечный тракт: анорексия (0,9%), запор (0,9%), диарея (1,8%), тошнота (1,8%), рвота (0,9%)

Нервная система / Психиатрическая: головокружение (2,8%), сонливость (0,9%), головокружение (0,9%), тремор (0,9%)

Кожа: зуд (2,8%), сыпь (0,9%) и крапивница (0,9%).

В сравнительных исследованиях пациенты, получавшие имакс (ивермектин), испытывали большее вздутие живота и дискомфорт в груди, чем пациенты, получавшие альбендазол. Тем не менее, имакс (ивермектин) был лучше переносимым, чем тиабендазол, в сравнительных исследованиях с участием 37 пациентов, получавших тиабендазол.

Не следует ожидать, что у пациентов с силилоидозом, получавших Imax (ивермектин), будут возникать офтальмологические реакции типа Мазотти, связанные с лечением онхоцеркоза или самого заболевания. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Онхоцеркоз.)

Результаты лабораторных испытаний

В клинических испытаниях с участием 109 пациентов, получавших одну или две дозы от 170 до 200 мкг / кг Imax (ивермектин), были отмечены следующие лабораторные отклонения независимо от взаимосвязи между лекарственными средствами: повышение ALT и / или AST (2%), снижение лейкоцитов количество (3%). Лейкопения и анемия наблюдались у одного пациента.

Onchocerciasis

В клинических испытаниях с участием 963 взрослых пациентов, получавших от 100 до 200 мкг / кг Imax (ивермектин) ,, сообщалось об ухудшении следующих реакций Маззотти в течение первых 4 дней после лечения: артралгия / синовит (9,3%) увеличение и болезненность подмышечного лимфатического узла (11,0% и 4,4%, соответственно) увеличение и болезненность шейного лимфатического узла (5,3% и 1,2%, соответственно) паховое увеличение лимфатических узлов и болезненность (12,6% и 13,9%, соответственно) расширение и нежность других лимфатических узлов (3,0% и 1,9%, соответственно) зуд (27,5%) поражение кожи, включая отек, папулезная и пустулезная или откровенная крапивница (22,7%) и лихорадка (22,6%). (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

В клинических испытаниях офтальмологические состояния были исследованы у 963 взрослых пациентов до лечения, на 3-й день и через 3-6 месяцев после лечения 100-200 мкг / кг имакса (ивермектина). Наблюдаемые изменения были в основном ухудшением по сравнению с исходным уровнем через 3 дня после лечения. Большинство изменений либо вернулись к исходному состоянию, либо улучшились по сравнению с базовой серьезностью на 3 и 6 месяцах посещения. Процентное содержание пациентов с ухудшением следующих состояний на 3-й, 3-й и 6-й день соответственно: лимбит: 5,5%, 4,8% и 3,5% и непрозрачность прокола: 1,8%, 1,8% и 1,4%. Соответствующие проценты для пациентов, получавших плацебо, были следующими: лимбит: 6,2%, 9,9% и 9,4% и непрозрачность прокола: 2,0%, 6,4% и 7,2%. (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.)

В клинических испытаниях с участием 963 взрослых пациентов, получавших от 100 до 200 мкг / кг Imax (ивермектин) ,, следующие клинические побочные реакции были зарегистрированы как возможно, вероятно, или определенно связано с препаратом у ≥ 1% пациентов: отек лица (1,2%) периферический отек (3,2%) ортостатическая гипотензия (1,1%) и тахикардия (3,5%). Связанная с наркотиками головная боль и миалгия возникали у <1% пациентов (0,2% и 0,4% соответственно). Тем не менее, это были наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщалось в целом во время этих испытаний, независимо от причинности (22,3% и 19,7% соответственно).

Аналогичный профиль безопасности наблюдался в открытом исследовании у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 13 лет.

Следующие офтальмологические побочные эффекты возникают из-за самого заболевания, но также были зарегистрированы после лечения имаксом (ивермектином): аномальное ощущение в глазах, отек век, передний увеит, конъюнктивит, лимбит, кератит и хориоретинит или хороидит. Они редко были серьезными или связаны с потерей зрения и обычно решались без лечения кортикостероидами.

Результаты лабораторных испытаний

В контролируемых клинических испытаниях были зарегистрированы следующие лабораторные побочные эффекты, которые, возможно, вероятно, или определенно связаны с препаратом у ≥ 1% пациентов: эозинофилия (3%) и увеличение гемоглобина (1%).

Постмаркетинговый опыт

Со времени регистрации препарата за рубежом были зарегистрированы следующие побочные реакции:

Onchocerciasis

Конъюнктивальное кровоизлияние

Все показания

Гипотония (главным образом ортостатическая гипотензия), обострение бронхиальной астмы, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, судороги, гепатит, повышение уровня ферментов печени и повышение уровня билирубина.

Значительная летальность наблюдалась у мышей и крыс после однократного перорального приема от 25 до 50 мг / кг и от 40 до 50 мг / кг соответственно. Не наблюдалось значительной летальности у собак после однократного перорального приема до 10 мг / кг. В этих дозах признаки, связанные с лечением, которые наблюдались у этих животных, включают атаксию, брадипноэ, тремор, птоз, снижение активности, рвоту и мидриаз.

При случайном опьянении или значительном воздействии неизвестных количеств ветеринарных препаратов ивермектина у людей при проглатывании, вдыхании, инъекции или воздействии на поверхности тела чаще всего отмечались следующие побочные эффекты: сыпь, отек, головная боль, головокружение, астения, тошнота, рвота и диарея. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось, включают: судороги, атаксию, одышку, боль в животе, парестезию, крапивницу и контактный дерматит.

В случае случайного отравления поддерживающая терапия, если она указана, должна включать парентеральные жидкости и электролиты, респираторную поддержку (при необходимости, кислородную и механическую вентиляцию) и прессорные препараты при наличии клинически значимой гипотонии. Индукция рвоты и / или промывания желудка как можно скорее, с последующими пурпурными и другими рутинными мерами против ядов, может быть указана при необходимости для предотвращения поглощения проглоченного материала.

После перорального приема ивермектина концентрации в плазме приблизительно пропорциональны дозе. В двух исследованиях после однократного приема 12 мг имакса (ивермектина) у здоровых добровольцев натощак (что составляет среднюю дозу 165 мкг / кг), средние пиковые концентрации в плазме основного компонента (Н₂B_1a) были 46,6 (± 21,9) (диапазон: 16,4-101,1) и 30,6 (± 15,6) (диапазон: 13,9-68,4) нг / мл, соответственно, примерно через 4 часа после дозирования. Ивермектин метаболизируется в печени, и ивермектин и / или его метаболиты выводятся почти исключительно с калом в течение приблизительно 12 дней, при этом менее 1% введенной дозы выводится с мочой. Период полувыведения ивермектина из плазмы у человека составляет приблизительно 18 часов после перорального приема.

Безопасность и фармакокинетические свойства ивермектина были дополнительно оценены в клиническом фармакокинетическом исследовании с несколькими дозами с участием здоровых добровольцев. Субъекты получали пероральные дозы от 30 до 120 мг (от 333 до 2000 мкг / кг) ивермектина в голодном состоянии или от 30 мг (от 333 до 600 мкг / кг) ивермектина после стандартной еды с высоким содержанием жира (48,6 г жира). Введение 30 мг ивермектина после еды с высоким содержанием жира привело к приблизительно 2,5-кратному увеличению биодоступности по сравнению с введением 30 мг ивермектина в голодном состоянии.

In vitro исследования с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450 показали, что ивермектин в основном метаболизируется CYP3A4. В зависимости от in vitro При использовании метода было также показано, что CYP2D6 и CYP2E1 участвуют в метаболизме ивермектина, но в значительно меньшей степени по сравнению с CYP3A4. Выводы in vitro исследования с использованием микросом печени человека показывают, что клинически значимые концентрации ивермектина не оказывают значительного ингибирования метаболизирующей активности CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2E1.