Эриведж

Эриведж капсула показана для лечения взрослых с метастатической базально-клеточной карциномой или с местно-распространенной базально-клеточной карциномой, которая рецидивировала после операции или не является кандидатом на операцию, и которые не являются кандидатами на облучение.

Рекомендуемая доза Эриведжа составляет 150 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Эриведж можно принимать с едой или без. Ласточки в капсулах цельные. Не открывайте и не раздавливайте капсулы.

Если пропущена доза Эриведжа, не восполняйте эту дозу; возобновить дозировку со следующей запланированной дозой.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Эмбрио-фетальная токсичность

Основываясь на механизме действия, Эриведж может вызвать гибель эмбриона и плода или серьезные врожденные дефекты при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных висмодегиб был эмбриотоксичным, фтотоксичным и тератогенным при воздействии на матери ниже, чем воздействие на человека при рекомендуемой дозе 150 мг / день.

Проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом в течение 7 дней до начала терапии Эриведжем. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время терапии Эриведжем и в течение 24 месяцев после введения окончательной дозы. Посоветуйте пациентам мужского пола использовать презервативы даже после вазэктомии, чтобы избежать потенциального воздействия лекарств у беременных партнеров и партнеров-женщин с репродуктивным потенциалом во время терапии и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Эриведжа. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Пожертвование крови

Посоветуйте пациентам не сдавать кровь или продукты крови во время приема Эриведжа и в течение 24 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.

Пожертвование спермы

Висмодегиб присутствует в сперме. Неизвестно, может ли количество висмодегиба в сперме причинить вред эмбрионам и плодам. Посоветуйте пациентам мужского пола не сдавать сперму в течение и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.

Преждевременный синтез Богояв

Преждевременное слияние эпифизов было зарегистрировано у педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию Эриведжа. В некоторых случаях слияние прогрессировало после прекращения приема лекарств.

Информация для консультирования пациентов

См. FDA-одобренную маркировку пациента (Руководство по лекарствам).

Инструкция по администрированию

• Посоветуйте пациентам глотать капсулы Эриведжа целиком, а не раздавливать или открывать капсулы.

Эмбрио-фетальная токсичность

• Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.
• Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 24 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.
• Посоветуйте мужчинам, даже мужчинам с предшествующей вазэктомией, использовать презервативы, чтобы избежать потенциального воздействия лекарств как у беременных партнеров, так и у женщин-партнеров с репродуктивным потенциалом во время терапии и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.
• Посоветуйте пациентам женского пола и партнерам мужского пола связаться со своим врачом с известной или предполагаемой беременностью. Сообщайте о беременности в Genentech по телефону 1-888-835-2555.

Пожертвование спермы

• Посоветуйте мужчинам не сдавать сперму во время терапии и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.

Лактация

• Посоветуйте женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии Эриведжем и в течение 24 месяцев после окончательной дозы.

Пожертвование крови

• Посоветуйте пациентам не сдавать кровь или продукты крови во время приема Эриведжа и в течение 24 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.

Преждевременный синтез Богояв

• Посоветуйте пациентам и лицам, осуществляющим уход, что преждевременное слияние эпифизов было зарегистрировано у педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию Эриведжа. В некоторых случаях слияние прогрессировало после прекращения приема лекарств.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности проводились на мышах и крысах. Канцерогенный потенциал не был идентифицирован ни у одного вида. Висмодегиб не был мутагенным в in vitro анализ бактериальной обратной мутации (Ames) и не был кластогенным в in vitro анализ хромосомной аберрации человека в лимфоцитах периферической крови человека или в in vivo анализ микроядер костного мозга крысы.

В специальном 26-недельном исследовании фертильности крыс не наблюдалось влияния на мужские репродуктивные органы или конечные точки фертильности при дозах висмодегиба 100 мг / кг / день (приблизительно в 1,3 раза выше устойчивого AUC0-24 часа при рекомендуемой дозе для человека) либо в конце дозирования или после 16-недельной фазы восстановления. В то время как в 4-недельном исследовании общей токсичности наблюдалось увеличение количества дегенеративных половых клеток и гипоспермии у сексуально незрелых собак, наблюдаемых при ≥ 50 мг / кг / день, не было никакого воздействия на мужские репродуктивные органы у половозрелых крыс и собак, в исследованиях общей токсичности висмодегиба до 26 недель.

В исследовании фертильности у женщин лечение крыс висмодегибом в дозе 100 мг / кг / день (приблизительно в 1,2 раза от устойчивого AUC0-24 часа в рекомендуемой дозе для человека) в течение 26 недель до спаривания привело к снижению имплантации, увеличению процента преимплантации потеря и уменьшение количества плотин с жизнеспособными эмбрионами. После 16-недельного периода восстановления не наблюдалось никаких изменений фертильности, связанных с висмодегибом. В 26-недельном исследовании общей токсичности на крысах снижение количества желтых тел наблюдалось при 100 мг / кг / день; эффект не был обращен вспять к концу 8-недельного периода восстановления.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Основываясь на своем механизме действия и исследованиях репродукции животных, Эриведж может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции на животных пероральное введение висмодегиба во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека приводило к эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности у крыс. Нет человеческих данных об использовании Эриведжа у беременных женщин. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Сообщайте о беременности в Genentech по телефону 1-888-835-2555.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Данные

Данные о животных

В исследовании токсичности развития эмбриона и плода беременным крысам вводили висмодегиб перорально в дозах 10, 60 или 300 мг / кг / день в течение периода органогенеза. Потеря до и после имплантации была увеличена в дозах ≥ 60 мг / кг / день (приблизительно в ≥ 2 раза больше системного воздействия (AUC) у пациентов в рекомендуемой дозе для человека), что включало раннюю резорбцию 100% плодов. ,. Доза 10 мг / кг / день (примерно в 0,2 раза выше AUC у пациентов в рекомендуемой дозе) привело к порокам развития (включая недостающие и / или объединенные цифры, открытые промежности и черепно-лицевые аномалии) и задержки или вариации (в том числе расширенный почечный таз, расширенный мочеточник, и не полностью или неэкстифицированные стернальные элементы, центра позвонков, или проксимальные фаланги и когти).

Лактация

Нет данных о наличии висмодегиба в материнском молоке, влиянии препарата на грудного ребенка или влиянии препарата на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от Эриведжа, сообщите кормящей женщине, что грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии Эриведжем и в течение 24 месяцев после последней дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Тестирование на беременность

Проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом в течение 7 дней до начала терапии Эриведжем.

Контрацепция

Женщины

Основываясь на механизме действия и данных о животных, Эриведж может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 24 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.

Мужчины

Висмодегиб присутствует в сперме. Неизвестно, может ли количество висмодегиба в сперме причинить вред эмбрионам и плодам. Посоветуйте пациентам мужского пола использовать презервативы даже после вазэктомии, чтобы избежать воздействия лекарств на беременных партнеров и партнеров-женщин с репродуктивным потенциалом во время терапии и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Эриведжа. Посоветуйте мужчинам потенциальный риск для эмбриона или плода, если женщина-партнер репродуктивного потенциала подвергается воздействию Эриведжа. Посоветуйте мужчинам не сдавать сперму во время терапии и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Эриведжа.

Бесплодие

Самки Аменорея может возникнуть у самок с репродуктивным потенциалом. Обратимость аменореи неизвестна.

Детская использования

Безопасность и эффективность капсулы Эриведж не были установлены у педиатрических пациентов.

Преждевременное слияние эпифизов было зарегистрировано у педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию Эриведжа. В некоторых случаях слияние прогрессировало после прекращения приема лекарств..

В токсикологических исследованиях с повторными дозами на крысах введение перорального висмодегиба приводило к токсичности в костях и зубах. Воздействие на кость состояло из закрытия эпифизарной ростовой пластинки, когда пероральный висмодегиб вводили в течение 26 недель при ≥ 50 мг / кг / день (приблизительно ≥ 0,4 раза от системного воздействия (AUC) у пациентов при рекомендуемой дозе для человека). Нарушения в росте резцов (в том числе дегенерация / некроз одонтобластов, образование заполненных жидкостью кист в зубной пульпе, окостенение корневого канала, и кровоизлияние, приводящее к поломке или потере зубов) наблюдались после введения перорального висмодегиба в дозе ≥ 15 мг / кг / день (приблизительно ≥ 0,2 раза AUC у пациентов в рекомендуемой дозе для человека).

Гериатрическое использование

Клинические исследования капсулы Эриведжа не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Эриведж капсулу вводили в виде монотерапии в дозах ≥ 150 мг перорально ежедневно в четырех открытых, неконтролируемых, дозирующих или фиксированных клинических испытаниях с однократной дозой, в которых участвовало 138 пациентов с прогрессирующей базальноклеточной карциномой (BCC). Средний возраст этих пациентов составлял 61 год (от 21 до 101), 100% были белыми (включая латиноамериканцев) и 64% были мужчинами. Средняя продолжительность лечения составляла приблизительно 10 месяцев (305 дней; диапазон от 0,7 до 36 месяцев); 111 пациентов получали Эриведж в течение 6 месяцев или дольше.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%) были мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, потеря веса, усталость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запоры, артралгии, рвота и агезия (таблица 1).

Таблица 1: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов с расширенным BCC

Аменорея

В клинических испытаниях у 3 из 10 женщин в пременопаузе развилась аменорея при приеме Эриведжа.

Лабораторные аномалии

Возникающие при лечении лабораторные отклонения 3 степени, наблюдаемые в клинических испытаниях, были гипонатриемия у 6 пациентов (4%), гипокалиемия у 2 пациентов (1%) и азотемия у 3 пациентов (2%).

Кроме того, в клиническом исследовании после утверждения, проведенном на 1232 пациентах с местно-распространенным или метастатическим BCC, получавших Эриведж, подгруппа из 29 пациентов имела базовые значения для CPK, о которых сообщалось. В пределах подгруппы пациентов 38% имели сдвиг от исходного уровня, а один из пациентов имел значение 3 степени. Распространенность повышения CPK 3/4 степени по всей исследуемой популяции при любом измерении CPK составила 2,4% (11 из 453 пациентов).

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Эриведжа после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань

Преждевременное слияние прозрений.

Расследования

креатинфосфокиназа крови увеличилась

Нет информации о передозировке у людей. В клинических испытаниях капсулу Эриведжа вводили по 540 мг перорально один раз в день; воздействие не увеличивалось от 150 до 540 мг в день.

Сердечная электрофизиология

Интервал QTc не был затронут терапевтическими дозами Эриведжа в тщательном исследовании QTc.

Поглощение

Абсолютная биодоступность висмодегиба в однократной дозе составляет 31,8%. Поглощение насыщается, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального увеличения дозы после однократного приема висмодегиба 270 мг или 540 мг. Эриведж капсулу можно принимать независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на системное воздействие висмодегиба в устойчивом состоянии.

Распределение

Объем распределения висмодегиба составляет от 16,4 до 26,6 л. Связывание с белками плазмы висмодегиба у пациентов превышает 99%. Висмодегиб связывается как с человеческим сывороточным альбумином, так и с альфа-1-кислотным гликопротеином (AAG), а связывание с AAG насыщается.

В фармакокинетическом исследовании пациенты мужского пола (n = 3) имели среднюю концентрацию висмодегиба в сперме на 8-й день, которая составляла 6,5% от средней концентрации в стационарном состоянии (Css), наблюдаемой в плазме.

Метаболизм

Более 98% всех компонентов, связанных с циркулирующими наркотиками, являются исходным препаратом. Метаболические пути висмодегиба у людей включают окисление, глюкуронидацию и расщепление пиридинового кольца. Вырабатываются два наиболее распространенных окислительных метаболита, выделяемых в кале in vitro рекомбинантными CYP2C9 и CYP3A4 / 5.

Ликвидация

Висмодегиб и его метаболиты выводится главным образом печеночным путем: 82% введенной дозы восстанавливается в кале и 4,4% восстанавливается в моче. Предполагаемый период полувыведения (t½) висмодегиба составляет 4 дня после непрерывной дозировки один раз в день и 12 дней после однократной дозы.