Elvorine

Спасение левофолината кальция

Левофолинат кальция используется для снижения токсичности и противодействия действию антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, в цитотоксической терапии. Эта процедура известна как спасение левофолината кальция.

Расширенный колоректальный рак - усиление 5-фторурациловой (5-FU) цитотоксичности

Левофолинат кальция усиливает истощающие тимин эффекты 5-FU, что приводит к усилению цитотоксической активности. Комбинированные схемы 5-фторурацила и левофолината дают большую эффективность по сравнению с 5-ФУ, вводимым отдельно.

Дозировка

Спасение левофолината кальция

Взрослые, дети и пожилые люди

Левофолинат кальция Спасательная терапия должна начаться через 24 часа после начала инфузии метотрексата. Дозировочные режимы варьируются в зависимости от дозы вводимого метотрексата. Как правило, левофолинат кальция следует вводить в дозе 7,5 мг (приблизительно 5 мг / м)²) каждые 6 часов для 10 доз внутримышечно, внутривенно или внутривенно (см. раздел ниже, для получения информации об использовании левофолината кальция с инфузионными жидкостями). Не вводить левофолинат кальция интратекально.

При подозрении на передозировку метотрексата доза левофолината кальция должна составлять не менее 50% от дозы метотрексата, вызывающей нарушение, и должна вводиться в первый час. В случае внутривенного введения следует вводить не более 160 мг левофолината кальция в минуту из-за содержания кальция в растворе.

В дополнение к введению левофолината кальция, меры по обеспечению быстрого выделения метотрексата важны как часть спасательной терапии левофолинатом кальция. Эти меры включают в себя:

а. Щелочность мочи, так что pH мочи превышает 7,0 до инфузии метотрексата (для повышения растворимости метотрексата и его метаболитов).

б. Поддержание мочи 1800-2000 куб. См / м²/ 24 часа при увеличении пероральных или внутривенных жидкостей в дни 2, 3 и 4 после терапии метотрексатом.

с. Концентрация метотрексата в плазме, BUN и креатинин должны измеряться в дни 2, 3 и 4.

Эти меры должны продолжаться до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 10^-7 моляр (0,1 Î1⁄4M).

Задержка экскреции метотрексата может наблюдаться у некоторых пациентов. Это может быть вызвано накоплением третьего пространства (как видно, например, при асците или плевральном выпоте), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией. При таких обстоятельствах могут быть указаны более высокие дозы левофолината кальция или длительное введение. Рекомендации по дозировке и применению для этих пациентов приведены в таблице 1. Пациенты, которые испытывают отсроченную раннюю элиминацию метотрексата, могут развить обратимую почечную недостаточность.

ТАБЛИЦА 1:

Дозировка и руководство по спасению левофолината кальция

Рак ободочной кишки: усиление цитотоксичности 5-FU

Взрослые и пожилые люди

Администрация: Флакон с 175 мг в 17,5 мл раствора левофолината кальция для инъекций следует использовать для введения высоких доз левофолината кальция, необходимых в комбинированных режимах.

При использовании в комбинированных схемах с 5-FU левофолинат кальция следует вводить только внутривенно. Агенты не должны смешиваться вместе. Каждый флакон с левофолинатом кальция 175 мг содержит 0,7 мэкв (0,35 ммоль) кальция на флакон, и рекомендуется вводить раствор в течение не менее 3 минут.

Для внутривенной инфузии 175 мг в 17,5 мл раствора для инъекций можно разбавить любой из следующих инфузионных жидкостей перед использованием: хлорид натрия 0,9%; Глюкоза 5%; Глюкоза 10%; Глюкоза 10% и натрийхлорид 0,9% впрыскивание; Составной натрий лактат Инъекция.

Левофолинат кальция не следует смешивать с 5-ФУ в одной и той же инфузии, и из-за риска деградации набор для подачи должен быть защищен от света.

Дозировка: Основываясь на имеющихся клинических данных, следующий режим эффективен при прогрессирующей колоректальной карциноме:

Левофолинат кальция вводится в дозе 100 мг / м² медленной внутривенной инъекцией, сразу же после 5-FU при начальной дозе 370 мг / м² путем внутривенной инъекции. Инъекцию левофолината не следует вводить быстрее, чем через 3 минуты из-за содержания кальция в растворе. Это лечение повторяется ежедневно в течение 5 дней подряд. Последующие курсы могут проводиться после безлечебного интервала 21-28 дней.

Для вышеупомянутого режима может потребоваться модификация дозы 5-FU и интервала без лечения в зависимости от состояния пациента, клинического ответа и токсичности, ограничивающей дозу. Снижение дозировки левофолината кальция не требуется. Количество используемых повторных циклов остается на усмотрение врача.

На основании имеющихся данных не рекомендуется никаких конкретных модификаций дозировки при использовании комбинированного режима с 5-FU у пожилых людей. Тем не менее, следует проявлять особую осторожность при лечении пожилых или ослабленных пациентов, поскольку эти пациенты подвергаются повышенному риску тяжелой токсичности при этой терапии.

Детская популяция

Нет данных об использовании этой комбинации у детей.

Способ применения

Только для одноразового использования.

Левофолинат кальция не следует использовать для лечения пернициозной анемии или других мегалобластических анемий, вызванных витамином В₁₂ дефицит.

Относительно использования левофолината кальция с метотрексатом или 5-) и кратких характеристик продукта для метотрексата и 5-ФУ-содержащих лекарственных препаратов.

Левофолинат кальция нельзя вводить интратекально. Когда левофолиновая кислота вводилась интратекально, после интратекальной передозировки метотрексата сообщалось о смерти.

Генеральный

Лечение левофолинатом кальция может маскировать пернициозную анемию и другие мегалобластические анемии, вызванные витамином В₁₂ дефицит.

Левофолинат кальция следует использовать только с 5-ФУ или метотрексатом под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств при раке.

Многие цитотоксические лекарственные средства - прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК - приводят к макроцитозу (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

Левофолинат кальция / 5-ФУ

Левофолинат кальция может усиливать профиль токсичности 5-FU, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и / или диарея, которые могут ограничивать дозу.

Комбинированное лечение левофолинатом 5-ФУ / кальция не следует ни начинать, ни поддерживать у пациентов с симптомами токсичности желудочно-кишечного тракта, независимо от степени тяжести, до полного исчезновения всех этих симптомов.

Пациенты с диареей должны тщательно контролироваться до полного исчезновения симптомов, поскольку может произойти быстрое клиническое ухудшение, ведущее к смерти. Если возникают диарея и / или стоматит, рекомендуется уменьшить дозу 5-FU. Пожилые люди и пациенты с низкой физической работоспособностью из-за их болезни особенно подвержены этой токсичности. Поэтому при лечении этих пациентов следует проявлять особую осторожность.

У пожилых пациентов и пациентов, перенесших предварительную лучевую терапию, рекомендуется начинать с уменьшенной дозы 5-FU

Левофолинат кальция нельзя смешивать с 5-ФУ в той же внутривенной инъекции или инфузии.

Левофолинат кальция / метотрексат

Случайная передозировка антагонистом фолата, таким как метотрексат, должна быстро рассматриваться как неотложная медицинская помощь. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и спасением левофолината кальция эффективность левофолината кальция в противодействии токсичности снижается.

Левофолинат кальция не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, такую как нефротоксичность, возникающая в результате осаждения метотрексата и / или метаболита в почках. Пациенты, которые испытывают отсроченную раннюю элиминацию метотрексата, могут развить обратимую почечную недостаточность и все токсические эффекты, связанные с метотрексатом. Наличие ранее существовавшей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности потенциально связано с отсроченной экскрецией метотрексата и может увеличить потребность в более высоких дозах или более длительном применении левофолината кальция.

Возможность того, что пациент принимает другие лекарства, которые взаимодействуют с метотрексатом (например,. лекарства, которые могут мешать элиминации метотрексата или связыванию с сывороточным альбумином), всегда следует учитывать при наблюдении лабораторных отклонений или клинической токсичности.

Следует избегать чрезмерных доз левофолината кальция, поскольку это может ухудшить противоопухолевую активность метотрексата, особенно в опухолях ЦНС, где левофолинат кальция накапливается после повторных курсов.

Устойчивость к метотрексату в результате снижения мембранного транспорта подразумевает также устойчивость к спасению фолиновой кислотой, поскольку оба лекарственных средства имеют одинаковую транспортную систему.

Нет никаких доказательств того, что левофолинат кальция влияет на способность управлять автомобилем или пользоваться машиной.

В классах системы органов, побочные реакции перечислены под заголовками частоты (количество пациентов, которые должны испытать реакцию) использование следующих категорий: очень распространено (> 1/10) общий (> 1/100, <1/10) необычно (> 1/1000, <1/100) редкость (> 1/10000, <1/1000) очень редко (<1/10000) неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Расстройства иммунной системы:

Расстройства нервной системы:

Общие расстройства и условия сайта администрации:

Случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) и токсического эпидермального некролиза (TEN), некоторые из которых закончились смертельным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших левофолинат кальция в сочетании с другими агентами, о которых известно, что они связаны с этими нарушениями. Способствующая роль левофолината кальция в этих случаях не может быть исключена.

Левофолинат кальция может усиливать токсичность, вызванную 5-FU, в зависимости от применяемой схемы. Дополнительные нежелательные эффекты при использовании в сочетании с 5-ФУ:

Желудочно-кишечные расстройства:

Метаболизм и нарушения питания:

Расстройства крови и лимфатической системы:

Общие расстройства и условия сайта администрации:

Расстройства кожи и подкожной клетчатки:

Смертность произошла в результате желудочно-кишечной токсичности (преимущественно мукозита и диареи) и миелосупрессии.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтой карты по адресу www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Не было зарегистрировано никаких последствий у пациентов, которые получили значительно больше левофолината кальция, чем рекомендуемая доза. Однако чрезмерное количество левофолината кальция может свести на нет химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

В случае передозировки комбинации 5-FU с левофолинатом кальция следует соблюдать инструкции по передозировке 5-FU.

Фармакотерапевтическая группа: детоксифицирующие средства для противоопухолевого лечения. Код АТК: V03AF04

Левофолинат является фармакологически активным изомером 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Левофолинат не требует восстановления ферментом дигидрофолатредуктазой для участия в реакциях, использующих фолаты в качестве источника «одноуглеродных» фрагментов. Левофолинат активно и пассивно транспортируется через клеточные мембраны.

Введение левофолината может «спасать» нормальные клетки и тем самым предотвратить токсичность антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, которые действуют путем ингибирования дигидрофолатредуктазы. Левофолинат может усиливать терапевтические и токсические эффекты фторпиримидинов, используемых при терапии рака, таких как 5-фторурацил. 5-фторурацил метаболизируется до 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфата (FDUMP), который связывается и ингибирует тимидилатсинтазу. Левофолинат легко превращается в другой восстановленный фолат, 5,10-метилентетрагидрофолат, который стабилизирует связывание FDUMP с тимидилатсинтазой и тем самым усиливает ингибирование этого фермента.

Левофолинат также эффективен при лечении мегалобластических анемий из-за недостатка фолата.

Когда левофолинат вводится внутривенно, он на 100% биодоступен.

Фармакокинетика левофолината после внутривенного введения дозы 15 мг была изучена у здоровых мужчин-добровольцев. После быстрого внутривенного введения концентрации общего тетрагидрофолата (общего ТГФ) в сыворотке достигли среднего пика 1722 нг / мл. Концентрации лево-5-метил-ТГФ в сыворотке достигли среднего пика в 275 нг / мл, а среднее время до пиковой концентрации составило 0,9 часа. Средний период полураспада для общего THF и levo-5-метил-THF составил 5,1 и 6,8 часа соответственно.

Распределение и уровни левофолината в плазме после внутримышечного введения не установлены.

Распределение в тканевых и биологических жидкостях и связывание с белками не было определено.

In vivoлевофолинат превращается в лево-5-метилтетрагидрофолиевую кислоту (лево-5-метил-ТГФ), первичную циркулирующую форму активного восстановленного фолата. Левофолинат и лево-5-метил-ТГФ полиглутамируются внутриклеточно ферментом фолилполиглутаматсинтетазой. Фолилполиглутаматы активны и участвуют в биохимических путях, которые требуют снижения фолата.

Левофолинат и лево-5-метил-ТГФ выводятся почками.

Из-за присущего отсутствия левофолинатной токсичности влияние нарушения функции почек или печени на расположение левофолинатов не оценивалось.

Доклинические данные не вызывают опасений по поводу указанных клинических применений.

Левофолинат кальция не следует смешивать с 5-ФУ в одной и той же внутривенной инъекции или инфузии.

В дополнение к 5-ФУ также сообщалось о несовместимости между инъекционными формами левофолината кальция и инъекционными формами дроперидола, фоскарнета и метотрексата.

Для внутривенной инфузии 175 мг в 17,5 мл раствора для инъекций можно разбавить любой из следующих инфузионных жидкостей перед использованием: хлорид натрия 0,9%; Глюкоза 5%; Глюкоза 10%; Глюкоза 10% и натрийхлорид 0,9% впрыскивание; Составной натрий лактат Инъекция.

Когда раствор Elvorine для инъекций разбавляют рекомендуемыми инфузионными жидкостями, получаемые растворы предназначены для немедленного использования, но могут храниться до 24 часов в охлажденных условиях (2-8 ° C). Из-за риска разложения восстановленные растворы должны быть защищены от света перед использованием при необходимости.

Перед введением левофолинат кальция следует проверять визуально. Раствор для инъекций или инфузий должен быть прозрачным и желтоватым раствором. Если мутность на вид или частицы наблюдаются, раствор следует выбросить. Раствор левофолината кальция для инъекций или инфузий предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.