Amithiazide

Amithiazide

Амилорид, Гидрохлоротиазид

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) показаны тем пациентам с артериальной гипертензией или застойной сердечной недостаточностью, у которых развивается гипокалиемия при применении только тиазидов или других калиуретических диуретиков, или у которых поддержание нормального уровня калия в сыворотке крови считается клинически важным, например, пациентам с дигитализацией или пациентам со значительными нарушениями сердечного ритма.

Применение калийсберегающих средств часто не требуется у пациентов, получающих диуретики при неосложненной эссенциальной гипертензии, когда такие пациенты имеют нормальную диету.

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) могут применяться отдельно или в качестве дополнения к другим антигипертензивным препаратам, таким как метилдопа или бета-блокаторы. Поскольку амитиазид (амилорид и гидрохлоротиазид) усиливают действие этих препаратов, может потребоваться коррекция дозы, чтобы избежать чрезмерного падения артериального давления и других нежелательных побочных эффектов.

Этот фиксированный комбинированный препарат не показан для начальной терапии отеков или артериальной гипертензии, за исключением лиц, у которых нельзя рисковать развитием гипокалиемии.

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) следует вводить с пищей.

Обычная начальная доза составляет 1 таблетку в день. При необходимости дозу можно увеличить до 2 таблеток в день. Более 2 таблеток амитиазидных препаратов (амилорида и гидрохлоротиазида) в день обычно не требуется, и нет никакого контролируемого опыта применения таких доз. Гидрохлоротиазид можно давать в дозах от 12,5 до 50 мг в день при самостоятельном применении. Пациенты обычно не нуждаются в дозах гидрохлоротиазида, превышающих 50 мг в сутки, в сочетании с другими антигипертензивными средствами.

Суточная доза обычно дается в виде разовой дозы, но может быть дана в разделенных дозах. После достижения начального диуреза может потребоваться коррекция дозы. Поддерживающая терапия может проводиться с перерывами.

Гиперкалиемия

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) не следует применять при наличии повышенного уровня калия в сыворотке крови (более 5,5 мэкв на литр).

Антикалиуретическая терапия или добавление калия

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие препараты, такие как спиронолактон или триамтерен. Добавки калия в виде медикаментов, калийсодержащих заменителей соли или богатой калием диеты не следует применять с амитиазидами (амилорид и гидрохлоротиазид), за исключением тяжелых и/или рефрактерных случаев гипокалиемии. Такая сопутствующая терапия может быть связана с быстрым повышением уровня калия в сыворотке крови. При применении добавок калия необходим тщательный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Нарушение Функции Почек

Анурия, острая или хроническая почечная недостаточность, а также признаки диабетической нефропатии являются противопоказаниями к применению амитиазидных препаратов (амилорида и гидрохлоротиазида). Пациенты с признаками функционального нарушения почек (уровень азота мочевины в крови более 30 мг на 100 мл или уровень креатинина в сыворотке крови более 1.5 мг на 100 мл) или при сахарном диабете не следует принимать препарат без тщательного, частого и постоянного контроля уровня электролитов сыворотки крови, креатинина и БУЛОЧЕК. Задержка калия, связанная с применением антикалиуретического средства, усиливается при наличии почечной недостаточности и может привести к быстрому развитию гиперкалиемии.

Гиперчувствительность

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к этому препарату или к другим препаратам сульфаниламидного происхождения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Гиперкалиемия

Как и другие калийсберегающие диуретические комбинации, амитиазидные (амилорид и гидрохлоротиазид) могут вызывать гиперкалиемию (уровень калия в сыворотке крови более 5.5 МЭКВ на литр). У пациентов без нарушения функции почек или сахарного диабета риск гиперкалиемии при применении амитиазидных препаратов (амилорида и гидрохлоротиазида) составляет около 1-2 процентов. Этот риск выше у пациентов с нарушением функции почек или сахарным диабетом (даже без признанной диабетической нефропатии). Поскольку гиперкалиемия, если ее не корригировать, потенциально смертельна, необходимо тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови у любого пациента , получающего амитиазид (амилорид и гидрохлоротиазид), особенно при его первом введении, во время коррекции дозы и во время любого заболевания, которое может повлиять на функцию почек.

Риск гиперкалиемии может быть повышен при одновременном применении калийсохраняющих препаратов, включая амитиазидные (амилорид и гидрохлоротиазид) , с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, антагонистом рецепторов ангиотензина II, циклоспорином или такролимусом. (См. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯПредупреждающие признаки или симптомы гиперкалиемии включают парестезии, мышечную слабость, усталость, вялый паралич конечностей, брадикардию, шок и нарушения ЭКГ. Мониторинг уровня калия в сыворотке крови имеет важное значение, поскольку умеренная гиперкалиемия обычно не связана с аномальной ЭКГ.

При ненормальном состоянии ЭКГ при гиперкалиемии характеризуется в основном высокими, пиковыми Т-волнами или повышениями от предыдущих трассировок. Также может наблюдаться снижение R-волны и увеличение глубины S-волны, расширение и даже исчезновение P-волны, прогрессирующее расширение комплекса QRS, удлинение интервала PR и депрессия ST.

Лечение гиперкалиемии: Если гиперкалиемия возникает у пациентов , принимающих амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид), прием препарата следует немедленно прекратить. Если уровень калия в сыворотке крови превышает 6,5 мэкв на литр, следует принять активные меры по его снижению. Такие меры включают внутривенное введение раствора бикарбоната натрия или пероральной или парентеральной глюкозы с быстродействующим препаратом инсулина. При необходимости катионообменную смолу, такую как полистиролсульфонат натрия, можно вводить перорально или клизмой. Пациентам с персистирующей гиперкалиемией может потребоваться диализ.

Сахарный диабет

У больных сахарным диабетом гиперкалиемия отмечалась при применении всех калийсберегающих диуретиков, включая амилорид HCl, даже у пациентов без признаков диабетической нефропатии. Поэтому амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) следует по возможности избегать у больных сахарным диабетом, а при их применении необходимо часто контролировать электролиты сыворотки крови и функцию почек.

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) следует прекратить по крайней мере за три дня до тестирования толерантности к глюкозе.

Метаболический или респираторный ацидоз

Антикалиуретическую терапию следует назначать только с осторожностью у тяжелобольных пациентов, у которых может возникнуть респираторный или метаболический ацидоз, например у пациентов с сердечно-легочными заболеваниями или плохо контролируемым диабетом. Если этим пациентам назначают амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид), то необходим частый контроль кислотно-щелочного баланса. Сдвиги в кислотно-щелочном балансе изменяют соотношение внеклеточного/внутриклеточного калия, и развитие ацидоза может быть связано с быстрым повышением уровня калия в сыворотке крови.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Электролитный Дисбаланс и БУЛОЧКА увеличиваются

Определение электролитов сыворотки крови для выявления возможного электролитного дисбаланса следует проводить через соответствующие промежутки времени.

Пациенты должны наблюдаться при наличии клинических признаков дисбаланса жидкости или электролитов: гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза и гипокалиемии. Определение электролитов в сыворотке крови и моче особенно важно, когда пациент испытывает сильную рвоту или получает парентеральные жидкости. Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролитов, независимо от причины, включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, спутанность сознания, судороги, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотензию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.

Гипонатриемия и гипохлоремия могут возникать при применении тиазидов и других диуретиков. Любой дефицит хлорида во время тиазидной терапии, как правило, умеренный и может быть уменьшен амилоридным HCl-компонентом амитиазидных препаратов (амилорид и гидрохлоротиазид). Гипохлоремия обычно не требует специфического лечения, за исключением чрезвычайных обстоятельств (например, при заболеваниях печени или почек). Разведенная гипонатриемия может возникать у отечных пациентов в жаркую погоду, соответствующей терапией является ограничение воды, а не введение соли, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия опасна для жизни. При фактическом истощении соли подходящая замена является терапией выбора

Гипокалиемия может развиться во время терапии тиазидами, особенно при резком диурезе, при тяжелом циррозе печени, при одновременном применении кортикостероидов или АКТГ или после длительной терапии. Однако этому обычно препятствует амилоридный HCl-компонент амитиазидного ряда (амилорид и гидрохлоротиазид).

Нарушение адекватного перорального приема электролитов также будет способствовать развитию гипокалиемии. Гипокалиемия может вызвать сердечную аритмию, а также может вызвать сенсибилизацию или преувеличение реакции сердца на токсическое воздействие наперстянки (например, повышенную раздражительность желудочков).

Было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Было показано, что амилорид HCl , компонент амитиазидных препаратов (амилорид и гидрохлоротиазид), снижает повышенную экскрецию магния с мочой, которая возникает при использовании только тиазидного или петлевого диуретика.

Сообщалось о повышении уровня BUN при применении амилорида HCl и гидрохлоротиазида. Это увеличение обычно сопровождалось интенсивным выведением жидкости, особенно когда диуретическая терапия применялась у тяжелобольных пациентов, таких как те, у кого был цирроз печени с асцитом и метаболическим алкалозом, или те, у кого был резистентный отек. Поэтому при назначении амитиазидных препаратов (амилорид и гидрохлоротиазид) таким пациентам важен тщательный контроль уровня электролитов и БУН в сыворотке крови. У пациентов с ранее существовавшим тяжелым заболеванием печени сообщалось о печеночной энцефалопатии, проявляющейся тремором, спутанностью сознания и комой, а также повышенной желтухой в сочетании с диуретической терапией, включающей амилорид HCl и гидрохлоротиазид.

У пациентов с почечной недостаточностью, мочегонные средства, может спровоцировать развитие азотемии. Кумулятивные эффекты амитиазидных компонентов (амилорид и гидрохлоротиазид) могут развиваться у пациентов с нарушением функции почек. Если почечная недостаточность становится очевидной, амитиазид следует прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Канцерогенность, Мутагенность, Нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки влияния на фертильность, мутагенность или канцерогенный потенциал амитиазидных препаратов (амилорида и гидрохлоротиазида).

Амилорид Гидрохлорид

При введении амилорида HCl мышам в течение 92 недель в дозах до 10 мг/кг/сут (в 25 раз превышающих максимальную суточную дозу человека) не было обнаружено признаков онкогенного эффекта. Амилорид HCl также вводили в течение 104 недель самцам и самкам крыс в дозах до 6 и 8 мг/кг/сут (в 15 и 20 раз превышающих максимальную суточную дозу для человека соответственно) и не выявили признаков канцерогенности.

Амилорид гидрохлорид был лишен мутагенной активности в различных штаммов Salmonella typhimurium с системой микросомальной активации печени млекопитающих или без нее (тест Эймса).

Гидрохлоротиазид

Двухлетние исследования кормления мышей и крыс, проведенные под эгидой Национальной токсикологической программы (НТП), не выявили никаких доказательств канцерогенного потенциала гидрохлоротиазида у самок мышей (в дозах примерно до 600 мг/кг/сут) или у самцов и самок крыс (в дозах примерно до 100 мг/кг/сут). НТП, однако, обнаружило двусмысленные доказательства гепатокарциногенности у самцов мышей.

Гидрохлоротиазид не был генотоксичен искусственный в анализе мутагенности Эймса Salmonella typhimurium штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте яичников китайского хомяка (CHO) на хромосомные аберрации, или в естественных условиях в анализах с использованием хромосом зародышевых клеток мыши, хромосом костного мозга китайского хомяка и Дрозофила связанный с полом рецессивный ген летального признака. Положительные результаты теста были получены только в искусственный CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) и в клетках лимфомы мыши (mutagenicity) анализы, используя концентрации гидрохлоротиазида от 43 до 1300 мкг/мл, а также в Аспергиллус nidulans анализ без дизъюнкции при неопределенной концентрации.

Гидрохлоротиазид не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию через свой рацион доз до 100 и 4 мг/кг соответственно до зачатия и на протяжении всей беременности.

Беременность

Беременность Категория В

Исследования тератогенности были проведены с комбинациями амилорида HCl и гидрохлоротиазида у кроликов и мышей в дозах до 25 раз превышающих ожидаемую максимальную суточную дозу для человека и не выявили никаких признаков вреда для плода. Никаких признаков нарушения фертильности у крыс не наблюдалось при дозировке до 25 раз превышающей ожидаемую максимальную суточную дозу человека. Перинатальное и постнатальное исследование на крысах показало снижение прироста массы тела матери во время и после беременности при суточной дозе в 25 раз превышающей ожидаемую максимальную суточную дозу для человека. Масса тела живых щенков при рождении и при отлучении от груди также была снижена на этом уровне дозы. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, а также из-за перечисленных ниже данных с отдельными компонентами, этот препарат следует применять во время беременности только в случае явной необходимости.

Амилорид Гидрохлорид

Исследования тератогенности с амилоридом HCl у кроликов и мышей, получавших в 20 и 25 раз больше максимальной дозы для человека, соответственно, не выявили никаких признаков вреда для плода, хотя исследования показали, что препарат пересекал плаценту в умеренных количествах. Репродуктивные исследования на крысах при 20-кратном превышении ожидаемой максимальной суточной дозы для человека не выявили признаков нарушения фертильности. Примерно в 5 и более раз превышая ожидаемую максимальную суточную дозу для человека, у взрослых крыс и кроликов наблюдалась некоторая токсичность, а также наблюдалось снижение роста и выживаемости крысиных щенков.

Гидрохлоротиазид

Тератогенные эффекты: Исследования, в которых гидрохлоротиазид перорально вводили беременным мышам и крысам в соответствующие периоды основного органогенеза в дозах до 3000 и 1000 мг гидрохлоротиазида/кг соответственно, не дали никаких доказательств вреда для плода. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Нетератогенные эффекты Тиазиды проникают через плацентарный барьер и появляются в пуповинной крови. Существует риск развития внутриутробной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других побочных реакций, возникших у взрослых.

Кормящие Матери

Исследования на крысах показали, что амилорид выделяется с молоком в концентрациях выше, чем в крови, но неизвестно, выделяется ли амилорид HCl с человеческим молоком. Однако тиазиды появляются в грудном молоке. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические Использования

Клинические исследования амитиазидных препаратов (амилорид и гидрохлоротиазид) не включали достаточное количество испытуемых в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они по реакции от более молодых испытуемых. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Известно, что этот препарат в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек. (См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Нарушение Функции Почек.)

Амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) обычно хорошо переносятся, и о значительных клинических побочных эффектах сообщалось нечасто. Риск гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови более 5,5 мэкв / л) при применении амитиазидных препаратов (амилорид и гидрохлоротиазид) составляет около 1-2% у пациентов без почечной недостаточности или сахарного диабета (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Незначительные побочные реакции на амилорид HCl отмечались относительно часто (около 20%), но связь многих сообщений с амилоридом HCl является неопределенной, и общая частота была аналогичной в группах, получавших гидрохлоротиазид. Сообщалось о тошноте/анорексии, болях в животе, метеоризме и легкой кожной сыпи, которые, вероятно, связаны с амилоридом. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось при применении амитиазидных препаратов (амилорид и гидрохлоротиазид), как правило, связаны с диурезом, терапией тиазидами или лечением основного заболевания. Клинические испытания не показали, что сочетание амилорида и гидрохлоротиазида увеличивает риск побочных реакций по сравнению с теми, которые наблюдаются при применении отдельных компонентов

Побочные реакции на амитиазид (амилорид и гидрохлоротиазид), перечисленные в следующей таблице, были разделены на две группы: (1) частота более одного процента и (2) частота менее одного процента. Частота встречаемости для группы (1) была определена на основании клинических исследований, проведенных в США (607 пациентов, получавших амитиазидные препараты (амилорид и гидрохлоротиазид) ). Побочные эффекты, перечисленные в группе (2), включают отчеты тех же клинических исследований и добровольные отчеты с момента маркетинга.. Существует вероятность причинно-следственной связи между амитиазидными (амилорид и гидрохлоротиазид) и этими побочными реакциями, о некоторых из которых сообщалось лишь изредка

Другие побочные реакции, о которых сообщалось с отдельными компонентами и в пределах каждой категории, перечислены в порядке уменьшения тяжести:

Амилорид

Организм в целом: Болезненные конечности, боль в шее/плече, утомляемость, Сердечно-сосудистый: Сердцебиение, Пищеварительный: Активация вероятной ранее существовавшей язвенной болезни, нарушение функции печени, желтуха, диспепсия, изжога., Гематологический: Апластическая анемия, нейтропения, Покровный: Алопеция, зуд, сухость во рту, Нервная Система/Психиатрия: Энцефалопатия, тремор, снижение либидо, Дыхательный: Одышка, кашель, Особые чувства: Повышенное внутриглазное давление, шум в ушах., Мочеполовой: Спазмы мочевого пузыря, полиурия, частота мочеиспускания.

Гидрохлоротиазид

Пищеварительный: Панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, судороги, раздражение желудка., Гематологический: Апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, Гиперчувствительность: Анафилактические реакции, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких, светочувствительность, лихорадка, крапивница, пурпура., Метаболизм: Электролитный дисбаланс (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ), гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, Нервная Система/Психиатрия: Беспокойство, Особые чувства: Преходящее затуманенное зрение, ксантопсия., Мочеполовой: Интерстициальный нефрит (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Данные о передозировке у людей отсутствуют. Оральный ЛД₅₀ комбинированный препарат составляет 189 и 422 мг/кг для самок мышей и самок крыс соответственно. Неизвестно, является ли препарат диализируемым.

Нет конкретной информации о лечении передозировки амитиазидом (амилорид и гидрохлоротиазид) , а также нет специфического антидота. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Терапию амитиазидами (амилорид и гидрохлоротиазид) следует прекратить и внимательно наблюдать за пациентом. Предлагаемые меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка.

Амилорид Гидрохлорид: Нет данных о передозировке у людей.

Оральный ЛД₅₀ амилорида HCl (в расчете на основу) составляет 56 мг/кг у мышей и от 36 до 85 мг/кг у крыс, в зависимости от штамма.

Наиболее распространенными признаками и симптомами, которые следует ожидать при передозировке, являются обезвоживание и электролитный дисбаланс. При возникновении гиперкалиемии следует принимать активные меры по снижению уровня калия в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид: Устный ЛД₅₀ гидрохлоротиазида превышает 10,0 г/кг как у мышей, так и у крыс.

Наиболее распространенными наблюдаемыми признаками и симптомами являются те, которые вызваны истощением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. Если дигиталис также был введен, гипокалиемия может усилить сердечные аритмии.