Alea

Алеа

Амлодипин, Олмесартан Медоксомил

Азор показан для лечения артериальной гипертензии, самостоятельно или с другими антигипертензивными средствами, для снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были замечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных препаратов из широкого спектра фармакологических классов, включая класс, к которому этот препарат в основном принадлежит. Нет никаких контролируемых исследований, демонстрирующих снижение риска с помощью Азора.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками, включая, при необходимости, контроль липидов, лечение диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам потребуется более одного препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению см. в опубликованных руководящих принципах, таких как рекомендации Объединенного Национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления (JNC) Национальной образовательной программы по высокому кровяному давлению.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно сделать вывод, что именно снижение артериального давления, а не какое-либо другое фармакологическое свойство препаратов в значительной степени ответственно за эти преимущества. Наибольшим и наиболее последовательным преимуществом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта, но снижение инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности также наблюдалось регулярно.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный сердечно-сосудистый риск, а абсолютное увеличение риска на мм рт. ст. больше при более высоком кровяном давлении, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может принести существенную пользу. Относительное снижение риска от снижения артериального давления одинаково в популяциях с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов, которые подвергаются более высокому риску независимо от их артериальной гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и такие пациенты, как ожидается, выиграют от более агрессивного лечения для достижения более низкой цели артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты оказывают меньшее влияние на артериальное давление (в виде монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут направлять выбор терапии.

Азор также может быть использован в качестве начальной терапии у пациентов, которые, вероятно, нуждаются в нескольких антигипертензивных средствах для достижения своих целей в области артериального давления.

Пациенты с умеренной или тяжелой артериальной гипертензией подвергаются относительно высокому риску сердечно-сосудистых событий (таких как инсульты, сердечные приступы и сердечная недостаточность), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому своевременное лечение имеет клиническое значение. Решение об использовании комбинации в качестве начальной терапии должно быть индивидуализировано и должно определяться такими соображениями, как исходное артериальное давление, целевая цель и возрастающая вероятность достижения цели с помощью комбинации по сравнению с монотерапией. Индивидуальные цели артериального давления могут варьироваться в зависимости от риска пациента.

Данные 8-недельного плацебо-контролируемого параллельного группового факторного исследования дают оценку вероятности достижения цели артериального давления с помощью Азора по сравнению с монотерапией амлодипином или олмесартаном медоксомилом. Приведенные ниже цифры дают оценку вероятности достижения целевых показателей систолического или диастолического артериального давления с помощью Азора 10/40 мг по сравнению с монотерапией амлодипином или олмесартаном медоксомилом на основе исходного систолического или диастолического артериального давления.. Кривая каждой группы лечения оценивалась методом логистического регрессионного моделирования по всем имеющимся данным этой группы лечения. Правый хвост каждой кривой менее надежен из-за небольшого числа испытуемых с высоким исходным кровяным давлением

Рис. 1: Вероятность Достижения Систолического артериального давления (САД) < 140 мм рт. ст. на 8-й неделе лечения ЛОКФ

Рис. 2: Вероятность достижения Диастолического артериального давления (ДАД) < 90 мм рт. ст. на 8-й неделе лечения ЛОКФ

Рис. 3: Вероятность Достижения Систолического артериального давления (САД) < 130 мм рт. ст. на 8-й неделе лечения ЛОКФ

Рис. 4: Вероятность достижения Диастолического артериального давления (ДАД) < 80 мм рт. ст. на 8-й неделе при ЛОК

Приведенные выше цифры дают приблизительную оценку вероятности достижения целевого уровня артериального давления (например, САД на 8-й неделе <140 мм рт.ст. или <130 мм рт. ст. или ДАД <90 мм рт. ст. или <80 мм рт. ст.) для групп лечения высокими дозами, оцениваемых в исследовании. Азор 5/20 мг, самая низкая доза комбинированного лечения группы, увеличивает вероятность достижения цели артериального давления по сравнению с самой высокой дозой монотерапии амлодипином 10 мг и олмесартаном медоксомилом 40 мг.

Например, пациент с исходным артериальным давлением 160/100 мм рт. ст. имеет примерно 48% - ную вероятность достижения цели <140 мм рт. ст. (систолическое) и 51% - ную вероятность достижения цели <90 мм рт. ст. (диастолическое) при монотерапии олмесартаном медоксомилом 40 мг, а также примерно 46% - ную вероятность достижения цели <140 мм рт. ст. (систолическое) и 60% - ную вероятность достижения цели <90 мм рт. ст. (диастолическое) при монотерапии амлодипином 10 мг. Вероятность достижения этих же целей возрастает до 63% (систолическая) и 71% (диастолическая) на Азоре 5/20 мг и до 68% (систолическая) и 85% (диастолическая) на Азоре 10/40 мг.

Общие соображения

Побочные эффекты олмесартана медоксомила, как правило, редки и, по-видимому, не зависят от дозы. Те из амлодипина, как правило, дозозависимы (в основном отеки).

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2 недель после изменения дозы.

Азор можно принимать с пищей или без нее.

Азор можно назначать вместе с другими антигипертензивными средствами.

Дозировка может быть увеличена через 2 недели. Максимальная рекомендуемая доза Азора составляет 10/40 мг.

Заместительная терапия

Азор может быть заменен его индивидуально титруемыми компонентами.

При замене отдельных компонентов доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, если контроль артериального давления не был удовлетворительным.

Дополнительная Терапия

Азор может быть использован для обеспечения дополнительного снижения артериального давления у пациентов, недостаточно контролируемых только амлодипином (или другим блокатором дигидропиридиновых кальциевых каналов) или только олмесартаном медоксомилом (или другим блокатором рецепторов ангиотензина).

Начальная терапия

Обычная начальная доза Азора составляет 5/20 мг один раз в день. Дозировка может быть увеличена через 1-2 недели терапии до максимальной дозы одной таблетки 10/40 мг один раз в день по мере необходимости для контроля артериального давления.

Начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам старше 75 лет или с печеночной недостаточностью.

Не следует назначать алискирен совместно с Азором пациентам с сахарным диабетом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Токсичность для плода

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате этого олигогидрамниоз может быть связан с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Азора.

Гипотензия У Пациентов С Дефицитом Объема Или Соли

Олмесартан Медоксомил

Симптоматическая гипотензия может быть ожидаема после начала лечения олмесартаном медоксомилом. Пациенты с активированной ренин-ангиотензиновой системой, такие как пациенты с дефицитом объема и/или соли (е.г., те, кто лечится высокими дозами диуретиков) могут быть особенно уязвимы. Начать лечение Азором под тщательным медицинским наблюдением. Если гипотензия все же возникает, поместите пациента в положение лежа на спине и, при необходимости, дайте внутривенную инфузию нормального физиологического раствора. Преходящий гипотензивный ответ не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое обычно может быть продолжено без затруднений после стабилизации артериального давления

Вазодилатация

Амлодипин

Поскольку вазодилатация, связанная с амлодипином в Азоре, начинается постепенно, острая гипотензия редко сообщалось после перорального приема. Тем не менее, следует соблюдать осторожность, как и при применении любого другого периферического вазодилататора, при применении Азора, особенно у пациентов с тяжелым аортальным стенозом.

Пациенты С Тяжелой Обструктивной Болезнью Коронарных Артерий

У пациентов, особенно с тяжелой обструктивной болезнью коронарных артерий, может развиться повышенная частота, продолжительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале терапии блокаторами кальциевых каналов или во время увеличения дозы. Механизм этого эффекта до сих пор не выяснен.

Пациенты С Застойной Сердечной Недостаточностью

Амлодипин

Амлодипин (5-10 мг в день) был изучен в плацебо-контролируемом исследовании 1153 пациентов с сердечной недостаточностью III или IV класса NYHA на стабильных дозах ингибитора АПФ, дигоксина и диуретиков. Наблюдение продолжалось не менее 6 месяцев, в среднем около 14 месяцев. Не было никакого общего неблагоприятного влияния на выживаемость или сердечную заболеваемость (как определено опасной для жизни аритмией, острым инфарктом миокарда или госпитализацией по поводу обострения сердечной недостаточности). Амлодипин сравнивали с плацебо в четырех 8-12-недельных исследованиях пациентов с сердечной недостаточностью II/III класса NYHA, в которых приняли участие в общей сложности 697 пациентов. В этих исследованиях не было никаких доказательств ухудшения сердечной недостаточности, основанной на показателях толерантности к физической нагрузке, классификации NYHA, симптомах или ФВЛЖ

Пациенты С Нарушением Функции Почек

Азор

Исследований Азора у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Олмесартан Медоксомил

У восприимчивых лиц, получавших олмесартан медоксомил, можно ожидать изменения функции почек в результате ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина было связано с олигурией или прогрессирующей азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Аналогичные эффекты могут наблюдаться у пациентов, получавших Азор из-за компонента олмесартана медоксомила.

В исследованиях ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины крови. Длительного применения олмесартана медоксомила у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий не наблюдалось, но аналогичные эффекты ожидались бы при применении олмесартана медоксомила и Азора.

Пациенты С Печеночной Недостаточностью

Амлодипин

Поскольку амлодипин интенсивно метаболизируется печенью и плазмой, период полувыведения (t_½) составляет 56 часов у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, соблюдайте осторожность при назначении Азора пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина. Рекомендуется начинать прием амлодипина или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с нарушениями функции печени. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг, поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Спру-подобная энтеропатия

Тяжелая хроническая диарея со значительной потерей веса отмечалась у пациентов, принимавших олмесартан от нескольких месяцев до нескольких лет после начала приема препарата. При биопсии кишечника у больных часто выявлялась атрофия ворсинок. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмесартаном, исключают другие этиологии. Рассмотрите возможность прекращения приема Азора в тех случаях, когда никакая другая этиология не выявлена.

Электролитный дисбаланс

Азор содержит олмесартан, препарат, который ингибирует ренин-ангиотензиновую систему (РАС). Препараты, ингибирующие РАС, могут вызывать гиперкалиемию. Периодически контролируйте уровень электролитов в сыворотке крови.

Лабораторные исследования

Азор

В комбинированном продукте наблюдалось большее снижение гемоглобина и гематокрита по сравнению с любым из компонентов. Другие лабораторные изменения обычно могут быть отнесены к любому компоненту монотерапии.

Амлодипин

В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов (6.2).

Олмесартан Медоксомил

В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении уровня креатинина в крови.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Амлодипин. Крысы и мыши, получавшие амлодипин малеат в рационе в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточных доз амлодипина 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не показали признаков канцерогенного действия препарата. Для мыши самая высокая доза была, на мг/м² базис, аналогичный максимальной рекомендуемой человеческой дозе (МРГД) амлодипина 10 мг/сут. Для крысы самая высокая доза была, по мг/м² основе, и в полтора раза превышает МРДЧ. (Расчеты основаны на пациенте весом 60 кг.)

Исследования мутагенности, проведенные с амлодипином малеатом, не выявили никаких связанных с препаратом эффектов ни на генном, ни на хромосомном уровне.

Не было обнаружено влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипин малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах амлодипина до 10 мг/кг/сут (примерно в 10 раз превышающих МРГД 10 мг/сут на мг/м² основа).

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан не был канцерогенен при введении крысам с пищей в течение 2 лет. Самая высокая испытанная доза (2000 мг/кг/сут) была на уровне мг/м² базис, примерно в 480 раз превышающий максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) 40 мг/сут. Два исследования канцерогенности, проведенные на мышах, 6-месячное исследование gavage у нокаутированной мыши p53 и 6-месячное исследование диетического введения у трансгенной мыши Hras2 в дозах до 1000 мг/кг/сут (примерно в 120 раз превышающее MRHD), не выявили никаких доказательств канцерогенного эффекта олмесартана. Как олмесартан медоксомил, так и олмесартан дали отрицательный результат в искусственный Анализ трансформации эмбриональных клеток сирийского хомяка не показал никаких признаков генетической токсичности в тесте Эймса (бактериальная мутагенность). Однако было показано, что оба они индуцируют хромосомные аберрации в культивируемых клетках искусственный (легкое китайского хомяка) и дали положительный результат на мутации тимидинкиназы в искусственный анализ лимфомы мыши. Олмесартан медоксомил тест отрицательный в естественных условиях для мутаций в кишечнике и почках мутамузей и для кластогенности в костном мозге мышей (микроядерный тест) при пероральных дозах до 2000 мг/кг (олмесартан не тестировался).

Фертильность крыс не зависела от введения олмесартана в дозе 1000 мг/кг/сут (в 240 раз превышающей МРГД) в исследовании, в котором дозирование начинали за 2 (самки) или 9 (самцы) недель до спаривания.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория D

Применение препаратов, действующих на ренин-ангиотензиновую систему во втором и третьем триместрах беременности, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных.. Возникающий в результате этого олигогидрамниоз может быть связан с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Потенциальные неонатальные побочные эффекты включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть.. При обнаружении беременности как можно скорее прекратите прием Азора. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих препаратов во втором и третьем триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучающих аномалии развития плода после воздействия антигипертензивных препаратов в первом триместре, не отличают препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, от других антигипертензивных средств. Правильное ведение материнской гипертензии во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему для конкретного пациента, сообщите матери о потенциальном риске для плода. Выполните серийные ультразвуковые исследования для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдается олигогидрамниоз, прекратите прием Азора, если только это не считается спасительным для матери. Тестирование плода может быть целесообразным, исходя из недели беременности. Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамниоз может появиться только после того, как плод получит необратимую травму. Внимательно наблюдайте за младенцами с анамнезом в утробе матери воздействие Азора на гипотензию, олигурию и гиперкалиемию.

Олмесартана

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось при введении олмесартана медоксомила беременным крысам перорально в дозах до 1000 мг/кг/сут (в 240 раз превышающих максимальную рекомендуемую человеческую дозу (МРГД) на мг/м² базис) или беременных кроликов в пероральных дозах до 1 мг/кг/сут (половина МРГД на мг/м² более высокие дозы не могли быть оценены на предмет влияния на развитие плода, поскольку они были смертельны для плода). У крыс наблюдалось значительное снижение массы тела при рождении и увеличение массы тела щенка при дозах ≥1,6 мг/кг/сут, а при дозах ≥ 8 мг/кг/сут наблюдались задержки в развитии (задержка отделения ушной раковины, прорезывание нижних резцов, появление волос на животе, опущение яичек и отделение век) и дозозависимое увеличение частоты расширения почечной лоханки. Доза без наблюдаемого эффекта для развития токсичности у крыс составляет 0,3 мг/кг/сут, что составляет примерно одну десятую МРГД 40 мг/сут.

Амлодипин

Никаких доказательств тератогенности или другой эмбриональной/фетальной токсичности не было обнаружено, когда беременные крысы и кролики получали перорально амлодипин малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (соответственно примерно в 10 и 20 раз превышающая максимальную рекомендуемую человеческую дозу 10 мг амлодипина на мг/м).² базис) в соответствующие им периоды основного органогенеза. (Расчеты основаны на весе пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипин малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут, в течение 14 дней до спаривания и в течение всего периода спаривания и беременности.. Было показано, что амлодипин малеат продлевает как гестационный период, так и продолжительность родов у крыс в этой дозе. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Амлодипин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяются ли компоненты Азора амлодипин или олмесартан медоксомил с человеческим молоком, но олмесартан секретируется в низкой концентрации в молоке лактирующих крыс. Из-за потенциального неблагоприятного воздействия на грудного ребенка следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Новорожденные С Внутриутробным Воздействием Азора В Анамнезе

Если возникает олигурия или гипотензия, направьте внимание на поддержание артериального давления и почечной перфузии. Обменные переливания или диализ могут потребоваться в качестве средства реверсирования гипотензии и/или замены нарушенной функции почек.

Безопасность и эффективность Азора у педиатрических пациентов не установлены.

Амлодипин

Влияние амлодипина на артериальное давление у пациентов в возрасте до 6 лет неизвестно.

Олмесартан медоксомил

Безопасность и эффективность олмесартана медоксомила у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические Использования

Из общего числа испытуемых в двойном слепом клиническом исследовании Азора 20% (384/1940) были в возрасте 65 лет и старше и 3% (62/1940) были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между испытуемыми в возрасте 65 лет или старше и более молодыми испытуемыми не наблюдалось.

У пожилых пациентов наблюдается снижение клиренса амлодипина. Рекомендуется начинать прием амлодипина или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг пациентам старше 75 лет. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг, поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам старше 75 лет.

Амлодипин

Сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии. Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с последующим увеличением AUC примерно на 40-60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан Медоксомил

Из общего числа пациентов с артериальной гипертензией, получавших олмесартан медоксомил в клинических исследованиях, более 20% были в возрасте 65 лет и старше, а более 5% - в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Исследования Азора у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют, но как амлодипин, так и олмесартан медоксомил показывают умеренное увеличение экспозиции у пациентов с печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении Азора пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина. Рекомендуется начинать прием амлодипина или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг пациентам с печеночной недостаточностью. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг, поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек

Исследований Азора у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина существенно не зависит от нарушения функции почек. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан Медоксомил

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация олмесартана в сыворотке крови повышена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторного приема препарата AUC примерно утроилась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин). Пациентам с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <40 мл/мин) начальная коррекция дозы не рекомендуется.

Черный Пациентов

Из общего числа испытуемых в двойном слепом клиническом исследовании Азора 25% (481/1940) были чернокожими пациентами. Азор был эффективен при лечении чернокожих пациентов (обычно с низким содержанием ренина), и величина снижения артериального давления у чернокожих пациентов приближалась к той, что наблюдалась у негритянских пациентов.

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических исследованиях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Азор

Данные, описанные ниже, отражают воздействие Азора более чем у 1600 пациентов, в том числе более 1000 подвергались воздействию в течение не менее 6 месяцев и более 700 подвергались воздействию в течение 1 года. Азор был изучен в одном плацебо-контролируемом факторном исследовании (См. Клинические ИсследованияНаселение имело средний возраст 54 года и включало примерно 55% мужчин. Семьдесят один процент были белыми, а 25% - черными. Пациенты получали дозы в диапазоне от 5/20 мг до 10/40 мг перорально один раз в день.

Общая частота побочных реакций на терапию Азором была аналогична таковой при применении соответствующих доз отдельных компонентов Азора и плацебо. Отмеченные побочные реакции, как правило, были умеренными и редко приводили к прекращению лечения (2,6% для Азора и 6,8% для плацебо).

Отек

Отек является известным дозозависимым побочным эффектом амлодипина, но не олмесартана медоксомила.

Плацебо-вычитаемая частота отеков в течение 8-недельного рандомизированного двойного слепого периода лечения была самой высокой при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. Частота встречаемости была значительно снижена при добавлении 20 мг или 40 мг олмесартана медоксомила к дозе 10 мг амлодипина.

Плацебо-Вычитаемая Частота отеков В течение периода Двойного слепого лечения

Во всех группах лечения частота отеков, как правило, была выше у женщин, чем у мужчин, как это наблюдалось в предыдущих исследованиях амлодипина.

Побочные реакции, наблюдавшиеся с более низкой частотой в течение двойного слепого периода, также возникали у пациентов, получавших Азор, примерно с той же или большей частотой, что и у пациентов, получавших плацебо. Они включали гипотензию, ортостатическую гипотензию, сыпь, зуд, сердцебиение, частоту мочеиспускания и ноктурию.

Профиль нежелательных явлений, полученный после 44 недель открытой комбинированной терапии амлодипином плюс олмесартаном медоксомилом, был аналогичен таковому, наблюдавшемуся в течение 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого периода.

Начальная терапия

Анализируя данные, описанные выше специально для начальной терапии, было отмечено, что более высокие дозы Азора вызывали несколько большую гипотензию и ортостатические симптомы, но не при рекомендуемой начальной дозе Азора 5/20 мг. Никакого увеличения частоты обмороков или почти обмороков не наблюдалось. Случаи прекращения лечения из-за каких-либо нежелательных явлений, возникших в ходе двойной слепой фазы, суммированы в таблице ниже.

Прекращение лечения при любом Возникающем Неблагоприятном явлении¹

Амлодипин

Амлодипин был оценен на безопасность более чем у 11 000 пациентов в американских и зарубежных клинических испытаниях. Большинство побочных реакций, отмеченных во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических исследованиях, непосредственно сравнивающих амлодипин (N=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (N=1250), прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов, получавших амлодипин, и примерно у 1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и отеки. Частота (%) побочных эффектов, связанных с дозой, была следующей:

Для нескольких неблагоприятных переживаний, которые, по - видимому, связаны с лекарственными препаратами и дозами, была большая частота у женщин, чем у мужчин, связанных с лечением амлодипином, как показано в следующей таблице:

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан медоксомил был оценен на безопасность более чем у 3825 пациентов/субъектов, включая более 3275 пациентов, получавших лечение от артериальной гипертензии в контролируемых исследованиях. Этот опыт включал около 900 пациентов, получавших лечение в течение не менее 6 месяцев, и более 525 пациентов, получавших лечение в течение не менее 1 года. Лечение олмесартаном медоксомилом было хорошо переносимо, при этом частота побочных эффектов была аналогична таковой при применении плацебо. События, как правило, были легкими, преходящими и не имели отношения к дозе олмесартана медоксомила.

Общая частота нежелательных явлений не была связана с дозой. Анализ гендерных, возрастных и расовых групп не выявил различий между пациентами, получавшими олмесартан медоксомил, и пациентами, получавшими плацебо. Частота отмены препарата из-за нежелательных явлений во всех исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией составила 2,4% (т. е. 79/3278) пациентов, получавших олмесартан медоксомил, и 2,7% (т. е. 32/1179) пациентов контрольной группы. В плацебо-контролируемых исследованиях единственным побочным эффектом, который наблюдался более чем у 1% пациентов, получавших олмесартан медоксомил, и более высокой частотой у пациентов, получавших олмесартан медоксомил, по сравнению с плацебо, было головокружение (3% против 1%).

Постмаркетинговый Опыт

При использовании отдельных компонентов Азора после официального утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Амлодипин

Нечасто сообщалось о следующем постмаркетинговом событии, когда причинно-следственная связь неясна: гинекомастия. В постмаркетинговом опыте сообщалось о желтухе и повышении уровня печеночных ферментов (в основном совместимых с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно тяжелых, чтобы потребовать госпитализации, в связи с применением амлодипина.

Олмесартан Медоксомил

В постмаркетинговом опыте сообщалось о следующих побочных реакциях:

Организм в целом: астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции, периферические отеки

Желудочно-кишечный: рвота, диарея, спрутоподобная энтеропатия

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия

Опорно-двигательный аппарат: рабдомиолиз

Мочеполовая система: острая почечная недостаточность

Кожа и придатки: алопеция, зуд, крапивница

Данные одного контролируемого исследования и эпидемиологического исследования показали, что высокие дозы олмесартана могут повышать сердечно-сосудистый риск (ССЗ) у больных сахарным диабетом, но общие данные не являются окончательными. Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое дорожное исследование (Рандомизированное исследование Олмесартана И профилактики микроальбуминурии при диабете, n=4447) изучало применение олмесартана в дозе 40 мг в день.. плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по крайней мере, одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование достигло своей первичной конечной точки-отсроченного начала микроальбуминурии, но олмесартан не оказал благоприятного влияния на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Было обнаружено увеличение смертности от ССЗ (внезапная сердечная смерть, фатальный инфаркт миокарда, фатальный инсульт, смерть от реваскуляризации) в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 олмесартан против. 3 плацебо, ч 4.9, 95% доверительный интервал [ДИ], 1.4, 17), но риск нефатального инфаркта миокарда был ниже при применении олмесартана (ОР 0.64, 95% ДИ 0.35, 1.18)

В эпидемиологическое исследование были включены пациенты 65 лет и старше с общей экспозицией > 300 000 пациенто-лет. В подгруппе больных сахарным диабетом, получавших высокие дозы олмесартана (40 мг/сут) в течение > 6 месяцев, наблюдался повышенный риск смерти (ОР 2.0, 95% ДИ 1.1, 3.8) по сравнению с аналогичными пациентами, принимающими другие блокаторы рецепторов ангиотензина. Напротив, применение олмесартана в высоких дозах у пациентов без диабета, по-видимому, было связано со снижением риска смерти (ОР 0.46, 95% ДИ 0.24, 0.86) по сравнению с аналогичными пациентами, принимающими другие блокаторы рецепторов ангиотензина. Никаких различий не наблюдалось между группами, получавшими более низкие дозы олмесартана по сравнению с другими блокаторами ангиотензина или получавшими терапию в течение < 6 месяцев

В целом эти данные вызывают озабоченность возможным повышением риска ССЗ, связанного с применением высоких доз олмесартана у больных сахарным диабетом. Однако существуют сомнения в достоверности данных о повышенном риске ССЗ, особенно в отношении наблюдения в крупном эпидемиологическом исследовании преимущества выживания у недиабетиков, аналогичного неблагоприятному результату у диабетиков.

Нет никакой информации о передозировке Азора у людей.

Амлодипин

Однократные пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные 40 мг амлодипина/кг и 100 мг амлодипина/кг у мышей и крыс, соответственно, приводили к летальному исходу. Однократное пероральное введение амлодипина малеата в дозах, эквивалентных 4 или более мг амлодипина/кг или выше у собак (в 11 или более раз превышающих максимальную рекомендуемую человеческую дозу на мг/м² базис) вызывал выраженную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторную тахикардию. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.

В случае массивной передозировки следует установить активный мониторинг сердца и дыхания. Необходимы частые измерения кровяного давления. В случае возникновения гипотензии следует начать сердечно-сосудистую поддержку, включая подъем конечностей и разумное введение жидкостей. Если гипотензия остается невосприимчивой к этим консервативным мерам, следует рассмотреть вопрос о введении вазопрессоров (таких как фенилэфрин) с учетом объема циркулирующей крови и диуреза.. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь обратить вспять эффекты блокады входа кальция. Поскольку амлодипин сильно связан с белками, гемодиализ вряд ли принесет пользу

Олмесартан медоксомил. Имеются ограниченные данные, связанные с передозировкой у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки будут гипотензия и тахикардия, брадикардия может возникнуть при парасимпатической (вагусной) стимуляции. При появлении симптоматической гипотензии следует начать поддерживающее лечение. Диализируемость олмесартана неизвестна.

Амлодипин

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Это снижение артериального давления не сопровождается значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при хроническом приеме.

При хроническом однократном ежедневном приеме внутрь антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 часов. Концентрации в плазме крови коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения артериального давления при приеме амлодипина также коррелировала с высотой подъема до лечения, так, лица с умеренной артериальной гипертензией (диастолическое давление 105-114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой артериальной гипертензией (диастолическое давление 90-104 мм рт. ст.). Нормотензивные субъекты не испытывали клинически значимых изменений артериального давления ( 1/2 мм рт. ст.).

У пациентов с артериальной гипертензией с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению почечного сосудистого сопротивления и увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазменного потока без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время физической нагрузки (или электрокардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, как правило, демонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка.. В гемодинамических исследованиях амлодипин не был связан с отрицательным инотропным эффектом при введении в терапевтическом диапазоне доз интактным животным и человеку, даже при совместном введении с бета-адреноблокаторами человеку. Аналогичные результаты, однако, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью с препаратами, обладающими значительными отрицательными инотропными эффектами

Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, никаких побочных эффектов на электрокардиографические показатели не наблюдалось.

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан медоксомил в дозах от 2,5 мг до 40 мг ингибирует прессорные эффекты инфузии ангиотензина I. Продолжительность ингибирующего эффекта была связана с дозой, при этом дозы олмесартана медоксомила >40 мг давали >90% ингибирования в течение 24 часов.

Концентрация ангиотензина I и ангиотензина II в плазме крови и активность ренина в плазме крови (ПРА) повышаются после однократного и многократного введения олмесартана медоксомила здоровым субъектам и пациентам с артериальной гипертензией. Повторное введение олмесартана медоксомила в дозе до 80 мг оказывало минимальное влияние на уровень альдостерона и не влияло на уровень калия в сыворотке крови.

Фармакокинетика амлодипина и олмесартана медоксомила из Азора эквивалентна фармакокинетике амлодипина и олмесартана медоксомила при раздельном применении. Биодоступность обоих компонентов значительно ниже 100%, но ни один из них не подвергается воздействию пищи. Эффективный период полувыведения амлодипина (45±11 часов) и олмесартана (7±1 час) приводит к 2-3-кратному накоплению амлодипина и незначительному накоплению олмесартана при однократном ежедневном приеме.

Амлодипин

После перорального приема терапевтических доз амлодипина всасывание приводит к пиковым концентрациям в плазме крови между 6 и 12 часами. Абсолютная биодоступность оценивается в диапазоне от 64% до 90%.

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан медоксомил быстро и полностью биоактивируется гидролизом сложного эфира до олмесартана во время всасывания из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность олмесартана медоксомила составляет примерно 26%. После перорального приема максимальная концентрация олмесартана в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 часа. Пища не влияет на биодоступность олмесартана медоксомила.

Распределение

Амлодипин

Экс-Виво исследования показали, что примерно 93% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови у пациентов с артериальной гипертензией. Стабильные уровни амлодипина в плазме крови достигаются через 7-8 дней последовательного ежедневного приема.

Олмесартан медоксомил

Объем распределения олмесартана составляет примерно 17 л. Олмесартан сильно связывается с белками плазмы (99%) и не проникает в эритроциты. Связывание с белками является постоянным при концентрациях олмесартана в плазме крови значительно выше диапазона, достигнутого при рекомендуемых дозах.

У крыс олмесартан пересекал гематоэнцефалический барьер плохо, если вообще пересекал. Олмесартан проходил через плацентарный барьер у крыс и распределялся по плоду. Олмесартан распределялся в молоке на низких уровнях у крыс.

Метаболизм И Экскреция

Амлодипин

Амлодипин интенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты через печеночный метаболизм. Выведение из плазмы происходит двухфазно с терминальным периодом полувыведения около 30-50 часов. Десять процентов исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Олмесартан медоксомил

После быстрого и полного превращения олмесартана медоксомила в олмесартан во время абсорбции дальнейший метаболизм олмесартана практически отсутствует. Общий плазменный клиренс олмесартана составляет 1,3 л/ч, почечный клиренс-0,6 л/ч. Примерно от 35% до 50% поглощенной дозы выводится с мочой, а остальная часть выводится с калом через желчь.

Олмесартан, по-видимому, выводится двухфазным способом с терминальным периодом полувыведения около 13 часов. Олмесартан демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного приема внутрь до 320 мг и многократного приема внутрь до 80 мг. Устойчивые уровни олмесартана достигаются в течение 3-5 дней, и при однократном ежедневном приеме его накопление в плазме крови не происходит.

Гериатрический

Фармакокинетические свойства Азора у пожилых людей аналогичны таковым у отдельных компонентов.

Амлодипин

Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с последующим увеличением AUC примерно на 40-60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан медоксомил

Фармакокинетику олмесартана медоксомила изучали в пожилом возрасте (≥65 лет). В целом максимальные концентрации олмесартана в плазме крови были одинаковыми у молодых и пожилых людей. Умеренное накопление олмесартана наблюдалось у пожилых людей при повторном дозировании, AUCss, τ был на 33% выше у пожилых пациентов, что соответствовало приблизительно 30% - ному снижению CL_Р.

Детская

Амлодипин

Шестьдесят два пациента с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 17 лет получали амлодипин в дозах от 1,25 мг до 20 мг. Клиренс и объем распределения с поправкой на вес были аналогичны значениям у взрослых.

Олмесартан медоксомил

Фармакокинетика олмесартана медоксомила не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у женщин клиренс олмесартана был примерно на 15% меньше, чем у мужчин. Пол не оказывал влияния на клиренс амлодипина.

Олмесартан медоксомил

Незначительные различия наблюдались в фармакокинетике олмесартана медоксомила у женщин по сравнению с мужчинами. AUC и Cmax были на 10-15% выше у женщин, чем у мужчин.

Почечная недостаточность

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина существенно не зависит от нарушения функции почек. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан медоксомил

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация олмесартана в сыворотке крови была повышена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторного приема препарата AUC примерно утроилась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин). Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Пациентам с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <40 мл/мин) начальная коррекция дозы не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Амлодипин

У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина с последующим увеличением AUC примерно на 40-60%.

Олмесартан медоксомил

Увеличение AUC0-∞ и Cmax наблюдалось у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми в сопоставимом контроле, при этом увеличение AUC составляло около 60%.

Сердечная недостаточность

Амлодипин

У пациентов с сердечной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина с последующим увеличением AUC примерно на 40-60%.