Sanoral

Азор показан для лечения высокого кровяного давления отдельно или с другими антигипертензивными средствами для снижения артериального давления. Снижение артериального давления снижает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, особенно инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества наблюдались в контролируемых исследованиях с антигипертензивными препаратами различных фармакологических классов, включая класс, которым этот препарат в основном принадлежит. Нет контролируемых исследований, которые показывают снижение риска азора.

Контроль высокого кровяного давления должен быть частью комплексного управления сердечно-сосудистыми рисками, включая липидный контроль, управление диабетом, антитромботическую терапию, прекращение курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия, если таковые имеются. Многим пациентам требуется более одного препарата для достижения целей артериального давления. Конкретные рекомендации по целям и управлению можно найти в опубликованных руководящих принципах, таких как Объединенный национальный комитет по профилактике, выявлению, оценке и лечению гипертонии (JNC) Национальной образовательной программы высокого кровяного давления.

Многочисленные антигипертензивные препараты из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия были показаны в рандомизированных контролируемых исследованиях для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, и это может быть закрыто, что это падение артериального давления, а не другое фармакологическое свойство лекарства, который в значительной степени отвечает за эти преимущества. Наибольшим и наиболее постоянным преимуществом сердечно-сосудистых исходов было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное систолическое или диастолическое давление вызывает повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска на мм рт. Ст. Увеличивается при более высоком кровяном давлении, поэтому даже умеренное снижение тяжелой гипертонии может принести значительные выгоды. Относительное снижение риска за счет снижения артериального давления одинаково в группах населения с различными абсолютными рисками, так что абсолютное использование у пациентов, где есть более высокий риск, независимо от вашей гипертонии (Например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией) такие пациенты должны будут расти, что вы получаете выгоду от более агрессивного лечения для снижения артериального давления.

Некоторые антигипертензивные препараты имеют меньшее влияние артериального давления (чем монотерапия) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные препараты имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например,. стенокардия, сердечная недостаточность или диабетическая болезнь почек). Эти соображения могут направлять выбор терапии.

Азор также можно использовать в качестве первой терапии у пациентов, которым, вероятно, потребуется несколько антигипертензивных средств для достижения целей артериального давления.

Пациенты с умеренной или тяжелой гипертензией подвергаются относительно высокому риску сердечно-сосудистых событий (таких как инсульты, сердечные приступы и сердечная недостаточность), почечной недостаточности и проблем со зрением, что делает немедленное лечение клинически значимым. Решение об использовании комбинации в качестве первой терапии должно быть индивидуализировано и должно определяться такими соображениями, как начальное кровяное давление, цель и дополнительная вероятность достижения цели с комбинацией по сравнению с монотерапией. Индивидуальные мишени артериального давления могут варьироваться в зависимости от риска пациента.

Данные 8-недельного плацебо-контролируемого факторного параллельного группового исследования дают оценки вероятности достижения мишени артериального давления с азором по сравнению с монотерапией амлодипином или олмесартаном медоксомилом. На следующих рисунках приведены оценки вероятности достижения целевых систолических или диастолических мишеней артериального давления с азором 10/40 мг по сравнению с монотерапией амлодипином или олмесартаном медоксомилом на основе систолического или диастолического начального артериального давления. Кривая каждой группы лечения была оценена с помощью логистического регрессионного моделирования по всем доступным данным этой группы лечения. Правый хвост каждой кривой менее надежен из-за небольшого числа субъектов с высоким начальным артериальным давлением.

Рисунок 1: Вероятность систолического артериального давления (SBP) <140 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Рисунок 2: Вероятность диастолического артериального давления (DBP) <90 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Рисунок 3: Вероятность систолического артериального давления (SBP) <130 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Рисунок 4: Вероятность достижения диастолического артериального давления (DBP) <80 мм рт.ст. на 8 неделе с LOCF

Приведенные выше цифры обеспечивают приближение вероятности достижения целевой цели артериального давления (например,. неделя 8 SBP <140 мм рт.ст. или <130 мм рт.ст. или DBP <90 мм рт.ст. или <80 мм рт.ст.) для групп лечения высокой дозы, оцененных в исследовании . Азор 5/20 мг, самая низкая доза группы комбинированного лечения, увеличивает вероятность достижения цели артериального давления по сравнению с самой высокой дозой монотерапии, амлодипин 10 мг и олмесартан медоксомил 40 мг.

Например, пациент с выходным артериальным давлением 160/100 мм рт.ст. имеет вероятность около 48%, достичь цели <140 мм рт.ст (систолический) и вероятность 51%, достичь цели <90 мм рт.ст (диастолический) для монотерапии олмесартаном медоксомилом 40 мг и вероятностью около 46%, достичь цели <140 мм рт.ст (систолический) и вероятность 60%, достичь цели <90 мм рт.ст (диастолический) для монотерапии амлодипином 10 мг. Вероятность достижения тех же целей увеличивается до 63% (систолическое) и 71% (диастолическое) в Azor 5/20 мг и до 68% (систолическое) и 85% (диастолическое) в Azor 10/40 мг.

Общие соображения

Побочные эффекты олмесартана медоксомила, как правило, редки и, по-видимому, не зависят от дозы. Амлодипин обычно зависит от дозы (в основном отек).

Максимальные эффекты снижения артериального давления достигаются в течение 2 недель после изменения дозы.

Азор можно принимать с едой или без.

Азор можно вводить с другими антигипертензивными средствами.

Дозировка может быть увеличена через 2 недели. Рекомендуемая максимальная доза Азора составляет 10/40 мг.

Заместительная терапия

Азор можно заменить его индивидуально титруемыми компонентами.

При замене отдельных компонентов доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, если контроль артериального давления не был удовлетворительным.

Дополнительная терапия

Азор можно использовать для снижения артериального давления у пациентов, которые не контролируются адекватно только амлодипином (или другим блокатором дигидропиридиновых кальциевых каналов) или только олмесартаном медоксомилом (или другим блокатором ангиотензиновых рецепторов).

Первая терапия

Обычная начальная доза Азора составляет 5/20 мг один раз в день. Дозировка может быть увеличена до максимальной дозы 10/40 мг таблетки один раз в день после 1-2 недель терапии для проверки артериального давления.

Начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам в возрасте 75 лет или с печеночной недостаточностью.

Не применять алискирен с азором у пациентов с диабетом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

токсичность плода

Беременность категории D

Использование лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместре беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденного. Результирующая олигогидрамнион может быть связана с гипоплазией легкого плода и деформациями скелета. Возможные неонатальные побочные эффекты - гипоплазия черепа, анурия, гипотония, почечная недостаточность и смерть. Если беременность найдена, прекратите ломать Азор как можно скорее.

Гипотония у пациентов с дефицитом объема или соли

Олмесартан Медоксомил

Симптоматическая гипотензия может ожидаться после начала лечения олмесартаном медоксомилом. Пациенты с активированной системой ренин-ангиотензин, такие как объем и / или пациенты с низким содержанием соли (например,.те, кто лечится высокими дозами диуретиков), могут быть особенно уязвимы. Начните лечение с Азором под строгим медицинским наблюдением. Если возникает гипотензия, положите пациента на спину и при необходимости сделайте внутривенную инфузию нормального физиологического раствора. Временный гипотензивный ответ не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно можно без труда продолжить после стабилизации артериального давления.

Вазодилатация

Амлодипин

Острая гипотензия редко сообщается с момента начала вазодилатации, которая обусловлена амлодипином в азоре. Однако, как и в случае любого другого периферического вазодилататора, будьте осторожны при введении азора, особенно у пациентов с тяжелым стенозом аорты.

Пациенты с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии

Пациенты, особенно пациенты с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии, могут развить повышенную частоту, продолжительность или тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда при начале терапии блокатором кальциевых каналов или во время увеличения дозы. Механизм этого эффекта не был выяснен.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью

Амлодипин

Амлодипин (5–10 мг в день) был протестирован в плацебо-контролируемом исследовании у 1153 пациентов с сердечной недостаточностью III или IV класса NYHA для стабильных доз ингибиторов АПФ, дигоксина и диуретиков. Последующее наблюдение составило не менее 6 месяцев, в среднем около 14 месяцев. Не было общих неблагоприятных воздействий на выживаемость или сердечную заболеваемость (определяемую опасной для жизни аритмией, острым инфарктом миокарда или госпитализацией из-за ухудшения сердечной недостаточности). Амлодипин сравнивали с плацебо в четырех случаях - 12 недель исследований у пациентов с сердечной недостаточностью класса II / III по NYHA, в общей сложности 697 пациентов. В этих исследованиях не было никаких признаков ухудшения сердечной недостаточности на основании измерений толерантности к стрессу, классификации NYHA, симптомов или LVEF

Пациенты с почечной недостаточностью

Азор

Нет исследований по азору у пациентов с почечной недостаточностью.

Олмесартан Медоксомил

Изменения почечной функции можно ожидать у восприимчивых людей, получавших олмесартан медоксомил в результате ингибирования системы ренин-ангиотензин-альдостерон. У пациентов, почечная функция которых может зависеть от активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например,. пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами ангиотензин-конвертирующий фермент и антагонистами ангиотензин-рецептор было связано с олигурией или прогрессирующей азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью. Подобные эффекты могут возникнуть у пациентов, получавших Азор из-за компонента олмесартан медоксомил.

Исследования с ингибиторами АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии показали увеличение уровня креатинина в сыворотке или азота мочевины в крови (BUN). Не было длительного применения олмесартана медоксомила у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, но аналогичные эффекты можно ожидать при олмесартане медоксомиле и азоре.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Амлодипин

Поскольку амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени и период полувыведения из плазмы (т_½) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью 56 часов, будьте осторожны, если вы даете Азор пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с дисфункцией печени имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется начинать амлодипин или добавлять амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с нарушениями печени. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями печени.

Эластичная энтеропатия

Тяжелая хроническая диарея со значительной потерей веса была зарегистрирована у пациентов, принимающих олмезартан через несколько месяцев после начала приема препарата. Дарбиопси у пациентов часто проявлялась атрофия злодеев. Если у пациента развиваются эти симптомы во время лечения олмезартаном, исключите другие этиологии. Рассмотрите возможность прекращения использования азора в случаях, когда не выявлено никакой другой этиологии.

Нарушения электролита

Азор содержит олмесартан, препарат, который ингибирует систему ренин-ангиотензин (РАС). Лекарства, которые ингибируют РАН, могут вызывать гиперкалиемию. Регулярно следите за сывороточными электролитами.

Лабораторные тесты

Азор

Наблюдалось большее снижение гемоглобина и гематокрита в комбинированном продукте по сравнению с обоими компонентами. Другие лабораторные изменения обычно можно отнести к компоненту монотерапии.

Амлодипин

В постмаркетинговом опыте сообщалось о повышении уровня ферментов печени (6.2).

Олмесартан Медоксомил

Повышение уровня креатинина в крови было зарегистрировано в постмаркетинговом опыте.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Амлодипин. Крысы и мыши, получавшие малеат амлодипина в пищевых продуктах до двух лет, не выявили признаков каких-либо концентраций, рассчитанных для суточной дозы амлодипина 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / день, канцерогенного эффекта препарата. Самая высокая доза для мыши была в мг / м₂ - основа, аналогичная рекомендуемой максимальной дозе амлодипина для человека (MRHD) 10 мг / день. Для крысы самая высокая доза составляла мг / м₂ - в два с половиной раза больше MRHD. (Расчеты на основе 60 кг пациента.)

Исследования мутагенности, проведенные с малеатом амлодипина, не показали эффектов, связанных с лекарственными средствами на уровне генов или хромосом.

Не было никакого влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипиновый малеат (мужчины за 64 дня и женщины за 14 дней до спаривания) в дозах амлодипина до 10 мг / кг / день (примерно в 10 раз больше, чем MRHD 10 мг / день на мг / м₂ - основа).

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан не был канцерогенным при введении крысам с пищей до 2 лет. Мошенничество при самой высокой дозе (2000 мг / кг / день) в мг / м₂ - основание примерно в 480 раз превышает рекомендуемую максимальную дозу для человека (MRHD) в 40 мг / день. Два исследования канцерогенности, проведенные на мышах, 6-месячное исследование желудочного тракта на мыши с нокаутом p53 и 6-месячное исследование по диетическому применению на мыши трансгенных hras2 в дозах до 1000 мг / кг / день (примерно в 120 раз МРГД) не показал никаких доказательств омерзкого эффекта. И олмезартан медоксомил, и олмезартан были в in vitro Анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомяка дал отрицательный результат и не показал признаков генетической токсичности в тесте Эймса (бактериальная мутагенность) . Однако было показано, что оба индуцируют хромосомные аберрации в культивируемых клетках in vitro (Китайское легкое хомяка) и положительно для мутаций тимидинкиназы в были проверены in vitro Анализ лимфомы мыши. Олмесартан медоксомил стал отрицательным in vivo проверено на мутации в мутированной кишке и в почках и на кластогенность в костном мозге мыши (микроядерный тест) в пероральных дозах до 2000 мг / кг (ольмесартан не тестировался).

Фертильность крыс была вызвана введением олмесартана в дозах до 1000 мг / кг / день (240 раз MRHD) в исследовании, в котором дозировка была начата за 2 (женщина) или за 9 (мужчина) недель до спаривания, не влияет на спаривание.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории D

Использование лекарств, которые влияют на систему ренин-ангиотензин во втором и третьем триместре беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смерть плода и новорожденного. Результирующая олигогидрамнион может быть связана с гипоплазией легкого плода и деформациями скелета. Возможные неонатальные побочные эффекты - гипоплазия черепа, анурия, гипотония, почечная недостаточность и смерть. Если беременность найдена, прекратите ломать Азор как можно скорее. Эти неблагоприятные результаты обычно связаны с использованием этих препаратов во втором и третьем триместрах беременности. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после воздействия антигипертензивного применения в первом триместре, не выделяются препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин, от других антигипертензивных средств. Адекватное управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации результатов для матери и плода.

В необычном случае, когда нет подходящей альтернативы терапии лекарственными средствами, которые влияют на систему ренин-ангиотензин для конкретного пациента, мать указывает на потенциальный риск для плода. Проведите серийное ультразвуковое сканирование для оценки внутриамниотической среды. Если наблюдаются олигогидрамниос, прекратите азор, если это не считается спасительным для матери. Тесты на плод могут быть уместными в зависимости от недели беременности. Тем не менее, пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамнион может возникнуть только после того, как плод получил необратимые травмы. Смотреть с тобой младенцев в утробе матери - Воздействие азора при гипотонии, олигурии и гиперкалиемии.

Olmesartan

Никаких тератогенных эффектов не наблюдалось, когда беременные крысы олмесартан медоксомил в пероральных дозах до 1000 мг / кг / день (в 240 раз больше рекомендуемой максимальной дозы для человека (MRHD) в мг / м₂ - основание) или беременные кролики в пероральных дозах до 1 мг / кг / день (половина МРГД на мг / м₂ - основание) вводили; более высокие дозы не могут быть исследованы на предмет воздействия на развитие плода, потому что они были смертельными для плода). Значительное снижение массы тела при рождении щенка и увеличение веса наблюдалось у крыс в дозах ≥1. 6 мг / кг / день и задержки в этапах развития (задержка отделения ушной раковины, Вспышка нижних резцов, происходят от волос на животе, Спуск яичек и разделение век) и дозозависимое увеличение частоты увеличения почечной таза наблюдалось в дозах ≥ 8 мг / кг / день. Доза без наблюдаемого эффекта на токсичность для развития у крыс составляет 0,3 мг / кг / день, что составляет около одной десятой от MRHD 40 мг / день.

Амлодипин

Никаких признаков тератогенности или другой токсичности для эмбрионов / плода обнаружено не было, когда беременные крысы и кролики перорально принимали малеат амлодипина в дозах до 10 мг амлодипина / кг / день (каждый примерно в 10 и 20 раз рекомендуемая максимальная доза для человека 10 мг амлодипина в мг / м₂ - основание) лечили в течение соответствующих периодов основного органогенеза.. (Расчеты на основе веса пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), и число случаев внутриутробной смерти было значительно увеличено (приблизительно в 5 раз) у крыс, получавших малеат амлодипина в дозе, равной 10 мг амлодипина / кг / день в течение 14 дней до Спаривание и во время спаривания и беременности. Было показано, что малеат амлодипина продлевает как период беременности, так и продолжительность труда у крыс в этой дозе. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Амлодипин следует использовать только во время беременности, если потенциальное использование оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормящие матери

Неизвестно, из организма ли амлодипин или олмесартан медоксомил в грудном молоке, но олмесартан выделяется в низких концентрациях в молоке кормящих крыс. Из-за возможного неблагоприятного воздействия на кормящего ребенка следует решить, следует ли прекратить уход или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое использование

Новорожденные с историей воздействия азора на Утеро

Когда возникает олигурия или гипотония, непосредственное внимание к поддержке артериального давления и перфузии почек. Для отмены гипотонии и / или замены нарушенной функции почек может потребоваться обменное переливание или диализ.

Безопасность и эффективность Azor у педиатрических пациентов не были установлены.

Амлодипин

Влияние амлодипина на артериальное давление у пациентов в возрасте до 6 лет неизвестно.

Олмесартан медоксомил

Безопасность и эффективность олмесартана медоксомила у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

Из общего числа субъектов в двойном слепом клиническом исследовании с Азором 20% (384/1940) были 65 лет и старше и 3% (62/1940) 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между субъектами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми субъектами.

Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется от амлодипина или добавления амлодипина в дозе 2,5 мг у пациентов и 75 лет. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам в возрасте 75 лет.

Амлодипин

Сообщенный клинический опыт не обнаружил различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего конца диапазона доз, отражая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание или другую лекарственную терапию. Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC примерно с 40% до 60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан Медоксомил

Из общего числа пациентов с гипертонической болезнью, получавших олмезартан медоксомил в клинических испытаниях, более 20% были 65 годами и старше, в то время как более 5% были 75 годами и старше. Никаких общих различий в эффективности или безопасности между пожилыми и младшими пациентами не наблюдалось. Другие зарегистрированные клинические переживания не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью нет исследований азора, но как амлодипин, так и олмесартан медоксомил показывают умеренное увеличение воздействия у пациентов с дисфункцией печени. Будьте осторожны при назначении Азора пациентам с тяжелой дисфункцией печени.

Пациенты с дисфункцией печени имеют сниженный клиренс амлодипина. Рекомендуется амлодипин или амлодипин в дозе 2,5 мг у пациентов с дисфункцией печени. Самая низкая доза Азора составляет 5/20 мг; поэтому начальная терапия Азором не рекомендуется пациентам с нарушениями печени.

Почечная недостаточность

Нет исследований по азору у пациентов с почечной недостаточностью.

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина не подвергается значительному воздействию почечной дисфункции. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан Медоксомил

Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенные концентрации олмесартана в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторного дозирования AUC использовался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до выраженной (клиренс креатинина <40 мл / мин).

Черные пациенты

Из общего числа субъектов в клиническом двойном слепом исследовании с Азором 25% (481/1940) были чернокожими пациентами. Азор был эффективен при лечении чернокожих пациентов (обычно с низким содержанием ренина), и степень падения артериального давления у чернокожих пациентов приближалась к той, которая наблюдалась у не чернокожих пациентов.

Клинические исследования опыта

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Азор

Описанные ниже данные отражают воздействие азора более чем у 1600 пациентов, в том числе более чем у 1000, которые подвергались воздействию в течение не менее 6 месяцев и более 700 в год. Азор изучался в плацебо-контролируемом факториальном исследовании (см Клинические исследования). Население было 54 года и составляло около 55% мужчин. Семьдесят один процент были кавказцами, а 25% - черными. Пациенты получали пероральные дозы от 5/20 мг до 10/40 мг один раз в день.

Общая частота побочных эффектов в терапии азором была аналогична частоте отдельных компонентов азора и плацебо. Сообщаемые побочные эффекты были в основном легкими и редко приводили к прекращению лечения (2,6% для азора и 6,8% для плацебо).

Отек

Отек является известным дозозависимым побочным эффектом амлодипина, но не олмесартана медоксомила.

Частота возникновения отеков в течение 8-недельного рандомизированного двойного слепого периода лечения, перенесенного плацебо, была самой высокой при монотерапии амлодипином 10 мг. Заболеваемость была значительно снижена, когда к дозе 10 мг амлодипина добавляли 20 или 40 мг олмезартана медоксомила.

Заболеваемость отеком, вызванным плацебо, во время двойного слепого лечения

Во всех группах лечения частота отеков была в целом выше у женщин, чем у мужчин, как это наблюдалось в предыдущих исследованиях с амлодипином.

Побочные эффекты, наблюдаемые с более низкими показателями в течение двойного слепого периода, также имели место у пациентов, получавших Азор с приблизительно такой же или более высокой частотой, как у пациентов, получавших плацебо. К ним относятся гипотония, ортостатическая гипотензия, сыпь, зуд, сердцебиение, частота мочеиспускания и ноктурия.

Профиль нежелательных явлений, полученный за 44 недели открытой комбинированной терапии с амлодипином и олмесартаном медоксомилом, был аналогичен наблюдаемому в течение 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого периода.

Первая терапия

При анализе данных, описанных выше специально для начальной терапии, было отмечено, что более высокие дозы азора вызывали немного больше гипотонии и ортостатических симптомов, но не при рекомендуемой начальной дозе азора 5/20 мг. Не наблюдалось увеличения частоты обморока или почти обморока. Частота прекращения лечения вследствие побочных эффектов, связанных с лечением, в двойной слепой фазе обобщена в следующей таблице.

Прекратите для каждого лечения Emergent Unwanted event₁

Амлодипин

Амлодипин был протестирован на безопасность более чем у 11 000 пациентов в клинических испытаниях в Соединенных Штатах и за рубежом. Большинство побочных эффектов, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкими или умеренными. В контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих амлодипин (N = 1730) в дозах до 10 мг непосредственно с плацебо (N = 1250), прекращение приема амлодипина из-за побочных эффектов было только у 1,5% пациентов, получавших амлодипин, и около 1% пациентов. лечится плацебо требуется. Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль и отек. Частота (%) побочных эффектов, связанных с дозой, была следующей:

Некоторые побочные эффекты, которые, по-видимому, зависят от лекарств и доз, показали более высокую частоту у женщин, чем у мужчин, связанных с лечением амлодипином, как показано в следующей таблице

1,4

Олмесартан медоксомил

Олмесартан медоксомил был проверен на безопасность более чем у 3825 пациентов / субъектов, в том числе более 3275 пациентов, получавших высокое кровяное давление в контролируемых исследованиях. Этот опыт включал приблизительно 900 пациентов, получавших лечение в течение по крайней мере 6 месяцев, и более 525 пациентов, получавших лечение в течение по крайней мере 1 года. Лечение олмесартаном медоксомилом хорошо переносилось, с частотой побочных эффектов, сходных с плацебо. События были, как правило, легкими, временными и не связанными с дозой олмезартана медоксомила.

Общая частота нежелательных явлений не зависела от дозы. Анализ пола, возраста и расовых групп не выявил различий между олмесартанмедоксомилом и пациентами, получавшими плацебо. Частота абстиненции из-за нежелательных явлений во всех исследованиях с мошенничеством у пациентов с гипертонической болезнью 2,4% (т.е., 79/3278) пациентов, получавших олмесартан медоксомил и 2,7% (т.е., 32/1179) контрольных пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях единственное неблагоприятное событие наблюдалось у более чем 1% пациентов, получавших олмесартан медоксомил, и с более высокой частотой у пациентов, получавших олмесартан медоксомил.. плацебо было головокружение (3% против. 1%).

Маркетинговый опыт

Следующие побочные эффекты были выявлены при использовании отдельных компонентов Azor после утверждения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Амлодипин

Следующее постмаркетинговое событие редко сообщалось, когда причинно-следственная связь является неопределенной: гинекомастия. В постмаркетинговом опыте в связи с применением амлодипина сообщалось о повышении желтухи и ферментов печени (в основном в соответствии с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно серьезных, чтобы требовать госпитализации.

Олмесартан Медоксомил

После запуска были зарегистрированы следующие побочные эффекты:

Тело в целом: Астения, ангионевротический отек, анафилактические реакции, периферические отеки

Желудок: Рвота, диарея, шпругоподобная энтеропатия

Метаболизм и нарушения питания: гиперкалиемия

Скелетно-мышечная система - : Рабдомиолиз

Урогенитальная система: острая почечная недостаточность

Кожа и конечности: Алопеция, зуд, крапивница

Данные контролируемого исследования и эпидемиологического исследования показывают, что высокие дозы олмесартана могут увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний у диабетиков, но общие данные неубедительны. Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование ROADMAP (рандомизированное исследование для профилактики олмесартана и микроальбуминурии диабета, n = 4447) исследовало использование олмесартана, 40 мг в день, по сравнению с. плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по крайней мере, одним дополнительным фактором риска этого заболевания. Исследование достигло своей основной конечной точки, отсроченного начала микроальбуминурии, но олмесартан не оказал положительного влияния на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Были признаки повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (предполагаемая внезапная сердечная смерть, смертельный инфаркт миокарда, смертельный инсульт, смерть от реваскуляризации) в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 олмесартан против. 3 плацебо, ЧСС 4,9, 95% доверительный интервал [ДИ], 1,4, 17), но риск нефатального инфаркта миокарда был ниже при приеме олмесартана (ЧСС 0). 64, 95% ДИ 0,35, 1,18).

Эпидемиологическое исследование включало пациентов в возрасте 65 лет и старше с общим воздействием> 300 000 пациентов-лет. В подгруппе диабетиков, которые имели высокие дозы олмезартана (40 мг / сут) в течение> 6 месяцев, по-видимому, повышенный риск смерти (HR 2,0, 95% CI 1,1, 3,8) по сравнению с аналогичными пациентами, у которых были другие ангиотензин блокаторы рецепторов. Напротив, использование высоких доз олмесартана у пациентов без диабета, по-видимому, связано со сниженным риском смерти (HR 0,46, 95% CI 0,24, 0,86) по сравнению с аналогичными пациентами, другими блокаторами рецепторов ангиотензина. Не наблюдалось различий между группами, получающими более низкие дозы олмесартана, чем другие блокаторы ангиотензина, или группами, получающими терапию <6 месяцев.

В целом, эти данные вызывают обеспокоенность по поводу возможного повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с использованием высоких доз олмесартана у диабетиков. Тем не менее, существуют опасения по поводу достоверности выявления повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно наблюдения в крупном эпидемиологическом исследовании пользы для выживания среди недиабетиков в степени, аналогичной неблагоприятным результатам среди диабетиков.

Нет информации о передозировке азора у людей.

Амлодипин

Индивидуальные пероральные дозы малеата амлодипина, 40 мг амлодипина / кг и 100 мг амлодипина / кг у мышей или. Индивидуальные пероральные дозы амлодипина малеата 4 или более мг амлодипина / кг или выше у собак (в 11 или более раз выше рекомендуемой максимальной дозы у людей в мг / м₂ - основание) вызвало выраженную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен.

Если должна произойти массивная передозировка, следует начать активный мониторинг сердца и дыхания. Частое измерение артериального давления имеет важное значение. При возникновении гипотонии следует начинать сердечно-сосудистую поддержку, включая увеличение конечностей и разумное введение жидкости. Если гипотония не отвечает на эти консервативные меры, следует рассмотреть вазопрессоры (такие как фенилэфрин) с учетом объема циркуляции и выделения мочи. Внутривенный глюконат кальция может помочь обратить вспять действие слитка кальция. Поскольку амлодипин сильно связан с белком, гемодиализ, вероятно, не является преимуществом.

Олмесартан медоксомил. Имеются ограниченные данные о передозировке у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки будут гипотония и тахикардия; Брадикардия может возникнуть при парасимпатической (вагальной) стимуляции. Если должна возникнуть симптоматическая гипотензия, следует начать поддерживающее лечение. Диализируемость олмесартана неизвестна.

Амлодипин

После введения терапевтических доз пациентам с высоким кровяным давлением амлодипин приводит к вазодилатации, что приводит к снижению артериального давления в положении лежа на спине и в положении стоя. Эти снижения артериального давления не идут рука об руку со значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламина в плазме при хронических дозах.

При хроническом пероральном приеме один раз в день гипотензивная эффективность сохраняется в течение не менее 24 часов. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом у мальчиков и пожилых людей. Степень снижения артериального давления амлодипином также коррелирует с уровнем увеличения до лечения; следовательно, люди с умеренной гипертонией (диастолическое давление 105-114 мм рт.ст.) реагировали примерно на 50% сильнее, чем пациенты с легкой гипертензией (диастолическое давление 90-104 мм рт.ст.). У нормотензивных субъектов не было клинически значимого изменения артериального давления (+ 1/-2 мм рт. Ст.).

У пациентов с гипертонической болезнью с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сосудистого сопротивления почек и увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного потока плазмы почек без изменения фракции фильтрации или протеинурии.

Как и с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамической функции сердца в состоянии покоя и во время упражнений (или стимуляция) у пациентов с нормальной желудочковой функцией, получавших амлодипин, обычно наблюдается небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на dP / dt или показанное диастолическое давление или объем в конце левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не ассоциировался с отрицательным инотропным эффектом при введении неповрежденным животным и людям в диапазоне терапевтических доз, даже при введении людям одновременно с бета-блокаторами. Однако аналогичные результаты наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью с активными веществами со значительными отрицательными инотропными эффектами.

Амлодипин не изменяет функцию синусового узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или людей. Никаких неблагоприятных воздействий на электрокардиографические параметры не наблюдалось в клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с гипертонией или стенокардией.

Олмесартан Медоксомил

Дозы ольмезартана медоксомила от 2,5 до 40 мг ингибируют давление инфузии ангиотензина I. Продолжительность ингибирующего эффекта была связана с дозой, при этом дозы олмезартана медоксомила> 40 мг давали> 90% ингибирования через 24 часа.

Концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме и активность ренина в плазме (Pra) увеличиваются после однократного и повторного введения олмесартана медоксомила здоровым добровольцам и пациентам с гипертонической болезнью. Повторное введение до 80 мг олмезартана медоксомила оказало минимальное влияние на уровень альдостерона и не влияло на уровень калия в сыворотке.

Фармакокинетика амлодипина и олмесартана медоксомила от азора соответствует фармакокинетике амлодипина и олмесартана медоксомила при отдельном введении. Биодоступность обоих компонентов значительно ниже 100%, но ни один из компонентов не подвержен воздействию пищи. Эффективный период полувыведения амлодипина (45 и плюс 11 часов) и олмесартана (7 ± 1 час) приводит к накоплению амлодипина в 2-3 раза и незначительному накоплению олмесартана с однократной суточной дозой.

Амлодипин

После перорального введения терапевтических доз амлодипина абсорбция приводит к пиковым концентрациям в плазме от 6 до 12 часов. Абсолютная биодоступность оценивается в 64-90%.

Олмесартан Медоксомил

Олмесартан медоксомил быстро и полностью биоактивируется путем эстергидролиза до олмесартана во время всасывания из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность олмезартана медоксомила составляет приблизительно 26%. После перорального приема максимальная концентрация олмесартана в плазме (Cmax) достигается через 1-2 часа. Пища не влияет на биодоступность олмезартана медоксомила.

Распределение

Амлодипин

Ex vivo Исследования показали, что приблизительно 93% циркулирующего препарата у пациентов с гипертонической болезнью связаны с белками плазмы. Стационарные уровни амлодипина в плазме достигаются через 7-8 дней последовательной ежедневной дозы.

Олмесартан медоксомил

Объем распределения олмесартана составляет приблизительно 17 л. Олмесартан тесно связан с белками плазмы (99%) и не проникает в эритроциты. Связывание с белками является постоянным при концентрациях в плазме - олмезартане намного выше диапазона, который достигается при рекомендуемых дозах.

У крыс олмесартан плохо преодолевал гематоэнцефалический барьер, если вообще вообще. Олмесартан пересек плацентарный барьер у крыс и был распределен по плоду. Олмесартан распределяли по молоку в низких концентрациях у крыс.

Метаболизм и экскреция

Амлодипин

Амлодипин в основном (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения от 30 до 50 часов. Десять процентов исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Олмесартан медоксомил

После быстрого и полного превращения олмесартана медоксомила в олмесартан во время абсорбции практически не происходит метаболизма олмесартана. Общий плазменный клиренс олмесартана составляет 1,3 л / ч с почечным клиренсом 0,6 л / ч. Приблизительно от 35% до 50% поглощенной дозы восстанавливается в моче, а остальное в фекалиях выводится с желчью.

Похоже, что олмезартан выводится в два этапа с конечным периодом полувыведения около 13 часов. Олмесартан проявляет линейную фармакокинетику после однократного перорального приема до 320 мг и нескольких пероральных доз до 80 мг. Установившиеся уровни олмесартана достигаются в течение 3-5 дней, и при дозировке один раз в день в плазме не происходит накопления.

Гериатрия

Фармакокинетические свойства азора у пожилых людей аналогичны свойствам отдельных компонентов.

Амлодипин

Пожилые пациенты имеют сниженный клиренс амлодипина с результирующим увеличением AUC примерно с 40% до 60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Олмесартан медоксомил

Фармакокинетика олмесартана медоксомила изучалась у пожилых людей (≥65 лет). В целом, максимальные концентрации олмесартана в плазме были одинаковыми у мальчиков у взрослых и пожилых людей. Скромное накопление олмезартана наблюдалось у пожилых людей с повторными дозами; AUCss, τ был на 33% выше у пожилых людей, что соответствует снижению CL примерно на 30%_R.

Дети

Амлодипин

Шестьдесят два пациента с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 17 лет получали дозы амлодипина от 1, 25 до 20 мг. Клиренс с поправкой на вес и объем распределения были аналогичны таковым у взрослых.

Олмесартан медоксомил

Фармакокинетика олмесартана медоксомила не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пол

Фармакокинетический анализ популяции показал, что у пациентов женского пола содержание олмесартана было примерно на 15% ниже, чем у пациентов мужского пола. Пол не влиял на клиренс амлодипина.

Олмесартан медоксомил

Незначительные различия наблюдались в фармакокинетике олмесартана медоксомила у женщин по сравнению с мужчинами. AUC и Cmax были на 10-15% выше у женщин, чем у мужчин.

Почечная недостаточность

Амлодипин

Фармакокинетика амлодипина не подвергается значительному воздействию почечной дисфункции. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу.

Олмесартан медоксомил

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации олмесартана в сыворотке были увеличены по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После повторного дозирования AUC использовался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл / мин). Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до выраженной (клиренс креатинина <40 мл / мин).

Печеночная недостаточность

Амлодипин

Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина с последующим увеличением AUC с примерно 40% до 60%.

Олмесартан медоксомил

Увеличение AUC0-∞ и Cmax по сравнению с пациентами с скорректированными контрольными показателями с увеличением AUC примерно на 60% наблюдалось у пациентов с умеренной дисфункцией печени.

Сердечная недостаточность

Амлодипин

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина с последующим увеличением AUC примерно с 40% до 60%.