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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 29.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
O tratamento deve ser iniciado e dirigido por um especialista em transplantes adequadamente qualificado.
Posologia
Primeira terapia (2 a 3 meses após o transplante)
O esquema posológico usual para os comprimidos de Rapamune é uma dose oral única de 6 mg, que é administrada o mais rápido possível após o transplante, seguida de 2 mg uma vez ao dia até que os resultados do monitoramento terapêutico do medicamento estejam disponíveis (ver Monitoramento terapêutico do medicamento e ajuste da dose). A dose dos comprimidos de Rapamune deve então ser individualizada, a fim de obter níveis mínimos de sangue total de 4 a 12 ng / mL (ensaio cromatográfico). A terapia com comprimidos Rapamune deve ser otimizada com um regime de microemulsão rejuvenescedora de esteróides e ciclosporinas. As faixas de concentração mínimas de ciclosporina recomendadas nos primeiros 2-3 meses após o transplante são de 150-400 ng / mL (ensaio monoclonal ou técnica equivalente) .
Para minimizar a variabilidade, os comprimidos de Rapamune devem ser tomados 4 horas após a dose de ciclosporina e de forma consistente com ou sem alimentos ao mesmo tempo em relação à ciclosporina.
Terapia de manutenção
A ciclosporina deve ser gradualmente descontinuada por um período de 4 a 8 semanas e a dose dos comprimidos de Rapamune ajustada para que sejam atingidos níveis mínimos de sangue total de 12 a 20 ng / mL (teste cromatográfico; ver Monitoramento terapêutico do medicamento e ajuste da dose). Os comprimidos de Rapamune devem ser administrados com corticosteróides. Em pacientes sem sucesso ou incapazes de tentar a retirada da ciclosporina, a combinação de ciclosporina e comprimidos Rapamune não deve ser mantida por mais de 3 meses após o transplante. Nesses pacientes, se clinicamente apropriado, os comprimidos de Rapamune devem ser descontinuados e um regime imunossupressor alternativo iniciado.
Monitoramento terapêutico do medicamento e ajuste da dose
Os níveis de sirolimus no sangue total devem ser monitorados de perto nas seguintes populações:
(1) em pacientes com disfunção hepática
(2) se indutores ou inibidores do CYP3A4 forem administrados simultaneamente e após serem descontinuados e / ou
(3) se a dose de ciclosporina for significativamente reduzida ou interrompida, uma vez que essas populações provavelmente terão requisitos especiais de dosagem.
O monitoramento terapêutico do medicamento não deve ser a única base para adaptar a terapia com sirolimus. Sinais / sintomas clínicos, biópsias de tecidos e parâmetros laboratoriais devem ser cuidadosamente considerados.
A maioria dos pacientes que receberam 2 mg de Rapamune comprimidos 4 horas após a ciclosporina mostrou concentrações mínimas de sirolimus no sangue total dentro da faixa alvo de 4 a 12 ng / mL (expressas como valores de ensaio cromatográfico). A terapia ideal requer monitoramento da concentração terapêutica do medicamento em todos os pacientes.
Idealmente, o ajuste da dose do comprimido de Rapamune deve basear-se em mais de uma calha que foi obtida mais de 5 dias após uma alteração anterior da dose.
Os pacientes podem ser trocados da solução de comprimido Rapamune para a formulação de comprimidos com base em mg / mg. Recomenda-se tomar uma concentração mínima 1 ou 2 semanas após a troca das formulações ou da força do comprimido para confirmar que a concentração da calha está dentro da faixa alvo recomendada.
Após a descontinuação da terapia com ciclosporina, recomenda-se uma faixa alvo de centeio de 12 a 20 ng / mL (ensaio cromatográfico). A ciclosporina inibe o metabolismo do sirolimus e, consequentemente, os níveis de sirolimus diminuem quando a ciclosporina é descontinuada, a menos que a dose de sirolimus seja aumentada. Em média, a dose de sirolimus deve ser 4 vezes maior para levar em conta a falta de interação farmacocinética (aumento de 2 vezes) e o aumento da necessidade imunossupressora na ausência de ciclosporina (aumento de 2 vezes). A taxa na qual a dose de sirolimus é aumentada deve corresponder à taxa de eliminação da ciclosporina.
Se forem necessários ajustes adicionais da dose durante a terapia de manutenção (após a descontinuação da ciclosporina), esses ajustes podem ser baseados em uma proporção simples na maioria dos pacientes: nova dose de Rapamune em comprimidos = dose atual x (concentração alvo / concentração atual). Além de uma nova dose de manutenção, uma dose de carga deve ser considerada se as concentrações mínimas de sirolimus precisarem ser aumentadas significativamente: Rapamune comprimidos dose de carga = 3 x (nova dose de manutenção da dose de manutenção atual). A dose máxima de comprimidos de Rapamune administrada em um dia não deve exceder 40 mg. Se uma dose diária estimada exceder 40 mg devido à adição de uma dose de carga, a dose de carga deve ser administrada durante 2 dias. As concentrações mínimas de sirolimus devem ser monitoradas pelo menos 3 a 4 dias após uma (s) dose (s) de carga).
As faixas de concentração mínimas recomendadas de 24 horas para o sirolimus são baseadas em métodos cromatográficos. Vários métodos de ensaio foram utilizados para medir as concentrações sanguíneas de sirolimus. Na prática clínica, as concentrações sanguíneas de sirolimus são atualmente medidas usando métodos cromatográficos e imunoensaios. Os valores de concentração obtidos por esses diferentes métodos não são intercambiáveis. Todas as concentrações de sirolimus relatadas neste resumo das propriedades do produto foram medidas usando métodos cromatográficos ou convertidas em métodos cromatográficos equivalentes. Os ajustes na área alvo devem ser feitos de acordo com o ensaio usado para determinar as concentrações mínimas de sirolimus. Como os resultados são dependentes de ensaios e laboratórios e os resultados podem mudar ao longo do tempo, a adaptação à área terapêutica direcionada deve ser realizada com um conhecimento detalhado do ensaio específico do local usado. Os médicos devem, portanto, ser mantidos informados pelos representantes responsáveis de seu laboratório local sobre a implementação do método usado localmente para determinar a concentração de sirolimus.
populações especiais
A população negra
Há informações limitadas para sugerir que os receptores de transplante de rim preto (principalmente afro-americanos) precisam de doses e níveis mais altos de sirolimus para alcançar a mesma eficácia que os pacientes não negros. Atualmente, os dados de eficácia e segurança são muito limitados para permitir recomendações específicas para o uso de sirolimus em receptores pretos.
Pessoas mais velhas
Ensaios clínicos com comprimidos Rapamune A solução ingerida não incluiu um número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se você responde de maneira diferente dos pacientes mais jovens.
Falha renal
Não é necessário ajuste da dose.
Insuficiência hepática
A depuração do sirolimus pode ser reduzida em doentes com compromisso hepático. Em pacientes com disfunção hepática grave, recomenda-se reduzir a dose de manutenção dos comprimidos de Rapamune em cerca de metade.
Recomenda-se monitorar de perto os níveis mínimos de sirolimus no sangue total em pacientes com insuficiência hepática (ver Monitoramento terapêutico do medicamento e ajuste da dose). Não é necessário alterar a leadose dos comprimidos de Rapamune.
Em pacientes com disfunção hepática grave, o monitoramento deve ser realizado a cada 5 a 7 dias, até que três níveis mínimos consecutivos tenham mostrado concentrações estáveis de sirolimus após o ajuste da dose ou após o exercício devido ao atraso no alcance do estado estacionário devido à meia-vida prolongada.
População pediátrica
A segurança e eficácia dos comprimidos de Rapamune em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.1 e 5.2, mas nenhuma recomendação sobre posologia pode ser feita.
Método de aplicação
Os comprimidos de Rapamune são apenas para uso oral.
A biodisponibilidade não foi determinada para os comprimidos após terem sido esmagados, mastigados ou divididos e, portanto, isso não pode ser recomendado.
Para minimizar a variabilidade, os comprimidos Rapamune devem ser tomados de forma consistente com ou sem alimentos.
O suco de toranja deve ser evitado.
Um múltiplo de comprimidos de 0,5 mg não deve ser usado como substituto do comprimido de 1 mg ou para outro fortalecimento.
Os comprimidos de Rapamune não foram estudados adequadamente em pacientes com alto risco imunológico; portanto, o uso neste grupo de pacientes não é recomendado.
Em pacientes com função tardia do enxerto, o sirolimus pode atrasar a restauração da função renal.
reações de hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas / anafilactóides, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimus.
Terapia de acompanhamento
Imunossupressores
Em estudos clínicos, o sirolimus foi administrado simultaneamente com as seguintes substâncias ativas: tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetil, corticosteróides e anticorpos citotóxicos. O sirolimus em combinação com outros imunossupressores não foi amplamente estudado.
A função renal deve ser monitorada enquanto os comprimidos de Rapamune e ciclosporina estão sendo administrados. O ajuste adequado do regime de imunossupressão deve ser considerado em pacientes com níveis séricos elevados de creatinina. Deve-se ter cuidado quando outros agentes que são prejudiciais à função renal são administrados ao mesmo tempo.
Os pacientes tratados com ciclosporina e Rapamune por 3 meses apresentaram níveis séricos mais altos de creatinina e taxas de filtração glomerular mais baixas em comparação com os pacientes tratados com ciclosporina e controles com placebo ou azatioprina. Os pacientes retirados com sucesso da ciclosporina apresentaram níveis séricos mais baixos de creatinina e taxas de filtração glomerular mais altas, além de uma menor incidência de malignidade em comparação aos pacientes que receberam ciclosporina. O uso simultâneo contínuo de ciclosporina e comprimidos Rapamune como terapia de manutenção não pode ser recomendado.
Com base em informações de estudos clínicos subsequentes, o uso de comprimidos Rapamune, micofenolato de mofetil e corticosteróides em combinação com anticorpos receptores Il-2 (IL2R Ab) - indução no de novo Transplante de rim não recomendado.
Recomenda-se o monitoramento quantitativo regular da excreção de proteínas na urina. Num estudo que avaliou a conversão de inibidores da calcineurina em comprimidos de Rapamune em doentes com transplante de manutenção, foi frequentemente observada uma excreção aumentada de proteínas na urina após 6 a 24 meses após a conversão em comprimidos de Rapamune. Nova nefrose (síndrome nefrótica) também foi relatada em 2% dos pacientes no estudo. Com base nas informações de um estudo randomizado aberto, a conversão do inibidor da calcineurina tacrolimus em comprimidos de Rapamune em pacientes com transplante renal de manutenção foi associada a um perfil de segurança desfavorável sem eficácia e, portanto, não pode ser recomendado.
A administração concomitante de Rapamune comprimidos com inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de síndrome hemolítica urêmica / púrpura trombocitopênica trombótica / microangiopatia trombótica (HUS / TTP / TMA) induzida pelo inibidor da calcineurina.
Inibidor da HMG-CoA redutase
Em estudos clínicos, a administração simultânea de comprimidos de Rapamune e inibidores e / ou fibratos de HMG-CoA redutase foi bem tolerada. Durante a terapia com Rapamune em comprimidos com ou sem CsA, os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento de lipídios, e os pacientes que receberam inibidor da HMG-CoA redutase e / ou fibrato devem ser monitorados quanto ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outros efeitos colaterais, conforme descrito no respectivo resumo das propriedades do produto desses agentes.
Isozimas do citocromo P450
O uso concomitante de sirolimus com inibidores fortes do CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) não é recomendado.
Angioedema
A administração simultânea de comprimidos de Rapamune e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) levou a reações do edema angioneurótico. Níveis aumentados de sirolimus, por exemplo, devido a uma interação com inibidores fortes do CYP3A4 (com / sem inibidores da ECA), também podem desencadear angioedema. Em alguns casos, o angioedema se dissolveu após a descontinuação ou redução da dose dos comprimidos de Rapamune.
Quando o sirolimus foi usado concomitantemente com inibidores da ECA, foram observadas taxas aumentadas de biópsia com rejeição aguda (BCAR). Os pacientes que recebem sirolimus devem ser monitorados de perto quando os inibidores da ECA são tomados ao mesmo tempo.
Vacinação
Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação. A vacinação pode ser menos eficaz durante o tratamento com imunossupressores, incluindo comprimidos de Rapamune. O uso de vacinas vivas deve ser evitado durante o tratamento com Rapamune comprimidos.
Malignidade
Uma maior suscetibilidade à infecção e o possível desenvolvimento de linfomas e outras neoplasias malignas, especialmente a pele, podem ser atribuídos à imunossupressão. Como é comum em pacientes com risco aumentado de câncer de pele, a exposição à luz solar e à luz ultravioleta (UV) deve ser limitada pelo uso de roupas de proteção e protetor solar com alto fator de proteção.
Infecções
A supressão excessiva do sistema imunológico também pode aumentar a suscetibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas (bactérias, infecções por fungos, virais e protozoários), infecções fatais e sepse.
Essas condições incluem nefropatia associada ao vírus BK e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Essas infecções geralmente estão relacionadas ao alto estresse imunossupressor total e podem levar a condições graves ou fatais em pacientes imunossupressores com piora da função renal ou sintomas neurológicos, que os médicos devem considerar ao diagnosticar o diferencial.
Casos de Pneumocystis carinii Pneumonia foi relatada em pacientes que não receberam profilaxia antimicrobiana. Portanto, a profilaxia antimicrobiana de Pneumocystis carinii A pneumonia pode ser administrada nos primeiros 12 meses após o transplante.
A profilaxia do citomegalovírus (CMV) é recomendada por 3 meses após o transplante, especialmente para pacientes com risco aumentado de doenças por CMV.
disfunção hepática
Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se monitorar de perto os níveis mínimos de sangue total do sirolimus. A metade da dose de manutenção pela metade é recomendada em pacientes com disfunção hepática grave devido à depuração reduzida. Como a meia-vida nesses pacientes é prolongada, o monitoramento terapêutico do medicamento deve ser realizado por um período mais longo após uma dose ou uma alteração da dose até que concentrações estáveis sejam atingidas.
Populações de transplante de pulmão e fígado
A segurança e eficácia dos comprimidos de Rapamune como terapia imunossupressora não foram estabelecidas em pacientes transplantados de fígado ou pulmão, razão pela qual esse uso não é recomendado.
Em dois estudos clínicosde novo pacientes transplantados de fígado foram associados ao uso de sirolimus mais ciclosporina ou tacrolimus com um aumento na trombose das artérias hepáticas, o que geralmente levou à perda de enxerto ou morte.
Um estudo clínico em pacientes transplantados de fígado randomizado para a conversão de um regime baseado em inibidor de calcineurina (ICN) em um regime baseado em sirolimus em comparação com a continuação de um regime baseado em CNI 6-144 meses após o transplante de fígado, não pôde ser considerado superioridade na TFG ajustada à linha de base após 12 meses.). O estudo também não encontrou inferioridade na taxa de perda combinada de enxerto, falta de dados de sobrevivência ou morte para o grupo de conversão de sirolimus em comparação com o grupo de continuação da CNI. A taxa de mortalidade no grupo de conversão de sirolimus foi maior do que no grupo de continuação da CNI, embora as taxas não tenham diferido significativamente. As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos gerais (e especialmente infecções) e rejeição de transplante de fígado agudo comprovada por biópsia após 12 meses foram significativamente maiores no grupo de conversão de sirolimus em comparação com o grupo de continuação da CNI.
Foram relatados casos de deiscência anastomótica brônquica que são os mais mortais de novo pacientes transplantados de pulmão relataram quando o sirolimus foi usado como parte de um regime imunossupressor.
Efeitos sistêmicos
Houve relatos de cicatrização de feridas prejudicada ou retardada em pacientes recebendo comprimidos de Rapamune, incluindo desencanto linfocular e de feridas. Pacientes com um índice de massa corporal (IMC) superior a 30 kg / m2 pode ter um risco aumentado de cicatrização anormal de feridas com base em dados da literatura médica.
Também houve relatos de retenção de líquidos, incluindo edema periférico, edema linfático, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrame hemodinamicamente significativo em crianças e adultos) em pacientes que receberam comprimidos de Rapamune.
O uso de comprimidos Rapamune em pacientes transplantados renais foi associado ao aumento do colesterol sérico e triglicerídeos, que podem precisar ser tratados. Os pacientes que receberam comprimidos Rapamune devem ser monitorados quanto a hiperlipidemia usando testes laboratoriais e, se for encontrada hiperlipidemia, devem ser iniciados procedimentos subsequentes, como nutrição, exercício e agentes hipolipemiantes. O (s) risco (s) deve (m) ser considerado (s) em pacientes com hiperlipidemia comprovada antes de iniciar um regime imunossupressor, incluindo os comprimidos Rapamune. Da mesma forma, o risco de continuação da terapia com Rapamune deve ser reavaliado em pacientes com hiperlipidemia refratária grave.
Sacarose e lactose
Sacarose
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarase isomaltase não devem tomar este medicamento.
Lactose
Pacientes com problemas hereditários raros com intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Etanol
A solução para tomar Rapamune comprimidos contém até 2,5% em volume de etanol (álcool). Uma dose de carga de 6 mg contém até 150 mg de álcool, o que corresponde a 3 mL de cerveja ou 1,25 mL de vinho. Esta dose pode ser prejudicial para os alcoólatras e deve ser considerada em mulheres grávidas ou lactantes, crianças e grupos de alto risco, como pacientes com doença hepática ou epilepsia.
As doses de manutenção de 4 mg ou menos contêm pequenas quantidades de etanol (100 mg ou menos) que provavelmente são muito baixas para serem prejudiciais.
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressores, imunossupressores seletivos,
Código ATC: L04AA10.
O sirolimus inibe a ativação das células T induzida pela maioria dos estímulos, bloqueando a transdução do sinal intracelular dependente de cálcio e independente de cálcio. Estudos demonstraram que seus efeitos são mediados por um mecanismo que difere do da ciclosporina, tacrolimus e outros imunossupressores. Evidências experimentais sugerem que o sirolimus se liga à proteína citosólica específica fkpb-12 e que o complexo DER fkpb 12-sirolimus inibe a ativação do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), uma quinase crítica para o ciclo celular, progressão. A inibição do mTOR leva ao bloqueio de vários caminhos específicos de transdução de sinal. O resultado líquido é a inibição da ativação de linfócitos, que leva à imunossupressão.
Nos animais, o sirolimus tem um efeito direto na ativação das células T e B e suprime reações imunomediadas, como a rejeição do aloenxerto.
Estudos clínicos
Pacientes de baixo a médio risco imunológico foram examinados no estudo de manutenção de comprimidos Rapamune de eliminação de ciclosporina da fase 3, que incluiu pacientes que receberam enxerto alogênico renal de uma carcaça ou doador vivo. Os receptores de re-transplante também foram incluídos, cujos enxertos anteriores sobreviveram pelo menos 6 meses após o transplante. A ciclosporina não foi descontinuada em pacientes com episódios agudos de rejeição de grau 3 de Banff que dependiam da diálise, que apresentavam creatinina sérica acima de 400 Î1⁄4mol / L ou que tinham função renal insuficiente para apoiar a retirada da ciclosporina. Pacientes com alto risco imunológico de perda de enxerto não foram examinados adequadamente nos estudos de manutenção comprimidos de eliminação de ciclosporina-Rapamune e não são recomendados para este regime de tratamento.
Após 12, 24 e 36 meses, a sobrevida do enxerto e do paciente foi semelhante para os dois grupos. Após 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida do transplante em favor dos comprimidos de Rapamune pelo grupo de eliminação da ciclosporina em comparação com os comprimidos de Rapamune com o grupo de terapia com ciclosporina (incluindo e sem perda de acompanhamento). Houve uma taxa significativamente mais alta de primeira rejeição comprovada por biópsia no grupo de eliminação da ciclosporina em comparação com o grupo de manutenção da ciclosporina no período após a randomização para 12 meses (9,8% vs. 4,2%, respectivamente.). Depois disso, a diferença entre os dois grupos não foi significativa.
A taxa média calculada de filtração glomerular (TFG) após 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi significativamente maior em pacientes que receberam comprimidos de Rapamune após eliminação da ciclosporina do que em pacientes no grupo de terapia com Rapamune com ciclosporina. Com base na análise de dados de 36 meses ou mais, que mostraram uma diferença crescente na sobrevida do transplante e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de eliminação da ciclosporina, decidiu-se interromper os indivíduos dos comprimidos de Rapamune com ciclosporina grupo. Após 60 meses, a incidência de neoplasias não cutâneas na coorte que continuou a ciclosporina foi significativamente maior do que na coorte em que a ciclosporina foi descontinuada (8,4% vs. 3,8%, respectivamente.). Nos carcinomas da pele, o tempo médio para ocorrer pela primeira vez foi significativamente atrasado.
A segurança e eficácia da conversão de inibidores da calcineurina em comprimidos de Rapamune em pacientes transplantados de manutenção (6-120 meses após o transplante) foram examinadas em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado que foi estratificado pela TFG calculada no início do estudo (20 -40 mL / min vs. mais de 40 mL / min). Os imunossupressores acompanhantes incluíram micofenolato de mofetil, azatioprina e corticosteróides. A admissão no turno do paciente com uma base GFR calculada abaixo de 40 mL / min foi cancelada devido a um desequilíbrio nos eventos de segurança.
No turno do paciente com uma TFG calculada subjacente superior a 40 mL / min, a função renal geral não foi aprimorada. As taxas de rejeição aguda, perda de enxerto e morte foram semelhantes após 1 e 2 anos. O tratamento de eventos adversos emergentes ocorreu com mais frequência durante os primeiros 6 meses após a conversão do comprimido Rapamune. Na camada com uma TFG calculada no início do estudo, mais de 40 mL / min, a média e a razão média de proteína para creatinina na urina no grupo de conversão de comprimidos de rapamune foram significativamente maiores do que no grupo de continuação do inibidor de calcineurina após 24 meses. Nova nefrose (síndrome nefrótica) também foi relatada.
Após 2 anos, a taxa de neoplasias cutâneas não melanoma no grupo de conversão de comprimidos de rapamune foi significativamente menor do que no grupo de continuação de inibidores de calcineurina (1, 8% e 6, 9%). Em um subconjunto de pacientes em estudo com uma TFG basal acima de 40 mL / min e excreção normal de proteínas na urina, a TFG calculada foi superior após 1 e 2 anos em pacientes que foram convertidos em comprimidos de Rapamune do que no subconjunto correspondente de pacientes inibidores da calcineurina. A rejeição aguda, a perda de enxerto e as taxas de mortalidade foram semelhantes, mas a excreção de proteínas na urina aumentou no braço do comprimido Rapamune desse subconjunto.
Em um estudo multicêntrico aberto, randomizado e comparativo, no qual pacientes transplantados renais foram convertidos em sirolimus 3 a 5 meses após o transplante de tacrolimus ou permaneceram em tacrolimus, não houve diferença significativa na função renal após 2 anos. Houve mais eventos adversos (99,2% vs. 91,1%, p = 0, 0,002 *) e mais interrupções do tratamento devido a eventos adversos (26,7% vs. 4,1%, p <0,001 *) no grupo convertido em sirolimus em comparação com o grupo tacrolimus. A incidência de biópsia confirmada rejeição aguda foi maior (p = 0,020 *) para pacientes do grupo sirolimus (11, 8,4%) em comparação com o grupo tacrolimus (2, 1,6%) a 2 anos; a maioria das rejeições foi leve (8 em 9 [89%] células T BCAR, 2. Pacientes que tiveram rejeição mediada por anticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram contados uma vez para cada categoria. Mais pacientes, que foram convertidos em sirolimus, desenvolveu um novo diabetes mellitus, definido como 30 dias ou mais contínuo ou pelo menos 25 dias sem parar (sem espaço) Uso de um tratamento diabético após randomização, glicemia de jejum> 126 mg / dL ou glicose não rápida> 200 mg / dL após a randomização (18,3% vs. 5,6%, p = 0, 0,025 *). Foi observada uma menor incidência de carcinoma espinocelular da pele no grupo sirolimus (0% vs. 4,9%). * Nota: valores p não controlados para vários testes.
Em dois estudos clínicos multicêntricos de novo pacientes transplantados renais tratados com sirolimus, micofenolato de mofetil (MMF), corticosteróides e um antagonista do receptor IL-2, taxas de rejeição aguda significativamente mais altas e taxas de mortalidade numericamente mais altas do que pacientes tratados com um inibidor de calcineurina, FMM, corticosteróides e um receptor de IL-2 . A função renal estava em baixo tratamento com de novo sirolimus sem inibidor da calcineurina não é melhor. Um esquema de dosagem de daclizumabe reduzido foi usado em um dos estudos.
Em um randomizado, avaliação comparativa do ramipril em comparação com o placebo para a prevenção de proteinúria em pacientes transplantados renais que foram convertidos em sirolimus por inibidores da calcineurina, uma diferença no número de pacientes com BCAR foi observada ao longo de 52 semanas [13) (9, 5%) versus 5 (3), = 2%) p. Os pacientes iniciados com ramipril 10 mg apresentaram uma taxa BCAR mais alta (15%) do que os pacientes começaram com ramipril 5 mg (5%). A maioria das rejeições ocorreu nos primeiros seis meses após a conversão e foi leve nos graves; nenhuma perda de enxerto foi relatada durante o estudo.
População pediátrica
Os comprimidos de Rapamune foram estudados em um ensaio clínico controlado de 36 meses que examinou pacientes com transplante renal com menos de 18 anos de idade com alto risco imunológico, definido como um histórico de um ou mais episódios agudos de rejeição de aloenxertos e / ou a presença de nefropatia crônica de aloenxerto em uma biópsia renal. Os indivíduos receberam comprimidos de Rapamune (concentrações alvo de sirolimus de 5 a 15 ng / mL) em combinação com um inibidor de calcineurina e corticosteróides ou uma imunossupressão baseada no inibidor de calcineurina sem comprimidos de Rapamune. O grupo de comprimidos de Rapamune não conseguiu demonstrar superioridade sobre o grupo controle em termos da primeira ocorrência de uma biópsia que confirmou rejeição aguda, perda de enxerto ou morte. Uma morte ocorreu em cada grupo. O uso de comprimidos Rapamune em combinação com inibidores da calcineurina e corticosteróides foi associado a um risco aumentado de agravamento da função renal, anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outras, aumento de triglicerídeos séricos e colesterol total) e infecções do trato urinário.
Uma frequência inaceitavelmente alta de PTLD foi observada em um estudo de transplante clínico pediátrico quando crianças e adolescentes receberam comprimidos de Rapamune, além de inibidores de calcineurina totalmente dosados com basiliximabe e corticosteróides.
Em uma revisão retrospectiva da doença veno-oclusiva do fígado (DVO) em pacientes submetidos a transplante de células-tronco mieloablativas usando ciclofosfofamida e radiação do corpo inteiro, foi observada uma incidência aumentada de DV do fígado em pacientes tratados com Rapamune comprimidos, especialmente quando o metotrexato é usado ao mesmo tempo. Tempo.
Grande parte da informação farmacocinética geral foi obtida com a solução de comprimidos Rapamune, que é resumida primeiro. As informações diretamente relacionadas à formulação do comprimido são resumidas especificamente na seção Tablets orais.
Solução oral
Após a administração da solução para tomar Rapamune, o sirolimus é rapidamente absorvido, com um tempo até uma concentração máxima de 1 hora em voluntários saudáveis que recebem doses únicas e 2 horas em pacientes com aloenxertos renais estáveis que recebem doses múltiplas. A disponibilidade sistêmica de sirolimus em combinação com ciclosporina (sandimune) administrada ao mesmo tempo é de aprox.%. Com administração repetida, a concentração média de sirolimus no sangue é aumentada 3 vezes. A meia-vida terminal em pacientes transplantados renais estáveis após várias doses orais foi de 62 ± 16 horas. No entanto, a meia-vida efetiva é mais curta e as concentrações médias no estado estacionário foram atingidas após 5 a 7 dias. A razão plasmática do sangue (B / P) de 36 indica que o sirolimus é amplamente dividido em elementos sanguíneos formados.
O sirolimus é um substrato para o citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) e glicoproteína P. O sirolimus é amplamente metabolizado por O-desmetilação e / ou hidroxilação. Sete metabolitos principais, incluindo hidroxil, demetil e hidroxidemetil, podem ser identificados no sangue total. O sirolimus é o principal componente do sangue humano inteiro e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora. Após uma dose única de [14C] sirolimus em voluntários saudáveis, a maioria (91,1%) da radioatividade foi obtida nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina.
Os ensaios clínicos com comprimidos de Rapamune não incluíram um número suficiente de pacientes com mais de 65 anos para determinar se você responde de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Os dados de concentração mínima de sirolimus em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos de idade foram semelhantes aos da população adulta (n = 822) entre as idades de 18 e 65.
Em pacientes em diálise (Redução de 30% a 50% na taxa de filtragem glomerular) entre 5 e 11 anos e 12 a 18 anos, o CL / F padronizado por peso médio foi maior em pacientes pediátricos mais jovens (580 mL / h / kg) do que em pacientes pediátricos mais velhos (450 mL / h / kg) comparado a adultos. Houve grande variabilidade para indivíduos dentro das faixas etárias.
As concentrações de sirolimus foram medidas em estudos controlados por concentração em pacientes com transplante renal pediátrico que também receberam ciclosporina e corticosteróides. O objetivo para concentrações mínimas foi de 10 a 20 ng / mL. No estado estacionário, 8 crianças de 6 a 11 anos receberam doses médias ± DP de 1,75 ± 0,71 mg / dia (0,064 ± 0,018 mg / kg, 1,65 ± 0,43 mg / m2), durante 14 adolescentes de 12 a 18 anos, receberam doses médias ± DP de 2,79 ± 1,25 mg / dia (0,053 ± 0,0150 mg / kg, 1,86 ± 0,61 mg / m2). As crianças mais novas tinham um peso maior de CL / F normalizado (214 mL / h / kg) em comparação com os adolescentes (136 mL / h / kg). Esses dados mostram que crianças mais novas podem precisar de doses mais altas adaptadas ao peso corporal do que adolescentes e adultos para atingir concentrações-alvo semelhantes. No entanto, o desenvolvimento de tais recomendações especiais de dosagem para crianças exige que mais dados sejam definitivamente confirmados.
Em pacientes com disfunção hepática leve e moderada (classificação A ou B de Child-Pugh), os valores médios para a AUC do sirolimus e t foram1/2 em 61% ou. Em doentes graves com compromisso hepático (classificação C de Child-Pugh), os valores médios para a AUC do sirolimus e t foram1/2 em 210% ou. As meias-vidas mais longas observadas em pacientes com insuficiência hepática atrasam a obtenção de um estado estacionário.
Relação farmacocinética / farmacodinâmica
A farmacocinética do sirolimus foi semelhante em diferentes populações, com função renal variando de normal a ausente (pacientes em diálise).
Comprimido oral
O comprimido de 0,5 mg não é totalmente bioequivalente aos comprimidos de 1 mg, 2 mg e 5 mg ao comparar CMáx Um múltiplo dos comprimidos de 0,5 mg não deve, portanto, ser usado como substituto de outras forças do comprimido.
Em voluntários saudáveis, o nível médio de biodisponibilidade do sirolimus após a administração única da formulação do comprimido é cerca de 27% superior à solução a ser tomada. O C médioMáx foi aumentado em 35% e a média tMáx reduzido em 82 %%. A diferença na biodisponibilidade foi menos pronunciada quando administrada em pacientes internados a receptores de transplante renal, e a equivalência terapêutica foi demonstrada em um estudo randomizado em 477 pacientes. Ao alterar pacientes entre a solução oral e as formulações para comprimidos, recomenda-se administrar a mesma dose e verificar a concentração mínima de sirolimus 1 a 2 semanas depois para garantir que você permaneça nas áreas-alvo recomendadas. Uma verificação das concentrações mínimas também é recomendada ao alternar entre diferentes espessuras de comprimidos.
Em 24 voluntários saudáveis que receberam comprimidos Rapamune com uma refeição rica em gordura, CMáxtMáx e AUC um aumento de 65%, 32% e. Para minimizar a variabilidade, os comprimidos Rapamune devem ser tomados de forma consistente com ou sem alimentos. O suco de toranja influencia o metabolismo mediado pelo CYP3A4 e, portanto, deve ser evitado.
Concentrações de sirolimus, após administração de comprimidos de Rapamune (5 mg) a voluntários saudáveis em doses únicas, a dose é proporcional entre 5 e 40 mg.
Os ensaios clínicos com comprimidos de Rapamune não incluíram um número suficiente de pacientes com mais de 65 anos para determinar se você responde de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Rapamune comprimidos Os comprimidos administrados a 12 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos deram resultados semelhantes aos pacientes adultos (n = 167) com idades entre 18 e 65 anos.
Primeira terapia (2 a 3 meses após o transplante): Na maioria dos pacientes que receberam comprimidos de Rapamune com uma dose de carga de 6 mg, seguida de uma dose inicial de manutenção de 2 mg, as concentrações mínimas de sirolimus no sangue atingiram rapidamente concentrações no estado estacionário dentro da faixa alvo recomendada (4 a 12 ng / mL , ensaio cromatográfico).). Parâmetros farmacocinéticos do sirolimus após doses diárias de 2 mg de comprimidos de Rapamune, que foram administrados em combinação com microemulsão de ciclosporina (4 horas antes dos comprimidos de Rapamune) e corticosteróides em 13 pacientes transplantados renais, com base nos dados dos meses 1 e 3 após o transplante. coletadosmin, ss 7,39 ± 2,18 ng / mL; Cmax, ss 15,0 ± 4,9 ng / mL; tmax, ss 3,46 ± 2,40 horas; AUCss 230 ± 67 ng.h / mL; CL / F / WT, 139 ± 63 mL / h / kg (parâmetros calculados a partir dos resultados do ensaio LC-MS / MS). Os resultados correspondentes para a solução a ser realizada no mesmo estudo clínico foram o Cmin, ss 5,40 ± 2,50 ng / mL, Cmax, ss 14,4 ± 5,3 ng / mL, tmax, ss 2,12 ± 0,84 horas, a AUCss 194 ± 78 ng.h / mL, CL / F / W 173 ± 50 mL / h / kg. As concentrações de sirolimus no sangue total, medidas por meio de LC / MS / MS, foram significativamente correlacionadas (r2= 0,85) com AUCss.
Com base no monitoramento em todos os pacientes durante a terapia simultânea com ciclosporina, a média (10oth90th Percentis) vales (expressos como valores de ensaios cromatográficos) e doses diárias de 8,6 ± 3,0 ng / mL (5,0 a 13 ng / mL) ou.
Terapia de manutenção: do mês 3 ao mês 12, após a descontinuação da ciclosporina, no meio (10oth90th Percentis) vales (expressos como valores de ensaios cromatográficos) e doses diárias foram de 19 ± 4,1 ng / mL (14 a 24 ng / mL) e 8,2 ± 4,2 mg (3,6 a 13,6 mg). Portanto, a dose de sirolimus foi aproximadamente 4 vezes maior para explicar a falta de interação farmacocinética com ciclosporina (aumento duplo) e o aumento da necessidade imunossupressora na ausência de ciclosporina (aumento duplo).
Rapamune comprimidos comprimidos revestidos de 0,5 mg, Rapamune comprimidos revestidos de 1 mg, Rapamune comprimidos comprimidos revestidos de 2 mg
Não aplicável
Solução oral
Os comprimidos de Rapamune não devem ser diluídos em suco de toranja ou em um líquido que não seja água ou suco de laranja.
A solução para tomar Rapamune comprimidos contém polissorbato-80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de di- (2-etil-hexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). É importante seguir as instruções para beber os comprimidos Rapamune para tomar ao mesmo tempo ao usar um recipiente de plástico para diluição e / ou administração.
However, we will provide data for each active ingredient