Blenoxane

BLENOXANE® (sulfato de bleomicina para injeção, USP) está disponível da seguinte forma:

NDC 0015-3010-20, 15 unidades por frasco para injetáveis como sulfato de bleomicina para injeção, USP .
NDC 0015-3063-01, 30 unidades por frasco para injetáveis como sulfato de bleomicina para injeção, USP .

Estabilidade

O pó estéril é estável sob refrigeração de 2 ° C (36 ° F) a 8 ° C (46 ° F) e não deve ser utilizado após a data de vencimento.

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) não deve ser reconstituído ou diluído com D5W ou outra dextrose contendo diluentes. Quando reconstituído em D5W e analisado por HPLC, BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) demonstra uma perda de potência A2 e B2 que não ocorre quando BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é reconstituído em cloreto de sódio para injeção, 0,9%, USP

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é estável por 24 horas em temperatura ambiente no cloreto de sódio.

REFERÊNCIAS

1. Alerta NIOSH: Prevenção de exposições ocupacionais a antineoplásicos e outros medicamentos perigosos em ambientes de assistência médica. 2004. Departamento de Saúde dos EUA e Serviços Humanos, Serviço de Saúde Pública, Centros de Controle e Prevenção de Doenças Publicação do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional, DHHS (NIOSH) Não. 2004 165.

2). Manual Técnico da OSHA, TED 1-0.15A, Seção VI: Capítulo 2. Controlando a exposição ocupacional a medicamentos perigosos. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

3). Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde. Diretrizes ASHP no manuseio de drogas perigosas. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.

4). Polovich M, White JM, Kelleher LO, orgs. 2005. Quimioterapia e diretrizes de bioterapia e recomendações para a prática. 2a ed. Pittsburgh, PA: Sociedade de Enfermagem Oncológica.

Fabricado por: Nippon Kayaku Co., Ltd. Tóquio, Japão. Distribuído por: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543 EUA. Rev abril de 2010

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) deve ser considerado um tratamento paliativo. Foi demonstrado ser útil no gerenciamento das seguintes neoplasias como um único agente ou em combinações comprovadas com outros quimioterápicos aprovados :

Carcinoma de Célula Escamosa

Cabeça e pescoço (incluindo boca, língua, amígdalas, nasofaringe, orofaringe, seio, paladar, lábio, mucosa bucal, gengivas, epiglottis, pele, laringe), pênis, colo do útero e vulva. A resposta ao BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é mais pobre em pacientes com irradiação prévia câncer de cabeça e pescoço.

Linfomas

Doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin.

Carcinoma testicular

Célula embrionária, coriocarcinoma e teratocarcinoma.

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) também demonstrou ser útil no tratamento de :

Effusion pleural maligno

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é eficaz como agente esclerosante no tratamento de derrame pleural maligno e na prevenção de derrames pleurais recorrentes.

Devido à possibilidade de uma reação anafilactóide, pacientes com linfoma deve ser tratado com 2 unidades ou menos nas 2 primeiras doses. Se não houver reação aguda ocorre, então o esquema posológico regular pode ser seguido.

Recomenda-se o seguinte esquema de doses:

Carcinoma espinocelular, linfoma não-Hodgkin, carcinoma testicular - 0,25 a 0,50 unidades / kg (10 a 20 unidades / m²) administradas por via intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente semanalmente ou duas vezes por semana.

Doença de Hodgkin - 0,25 a 0,50 unidades / kg (10 a 20 unidades / m²) fornecidas por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea semanalmente ou duas vezes por semana. Depois de uma resposta de 50%, uma dose de manutenção de 1 unidade por dia ou 5 unidades por via intravenosa semanal ou intramuscular deve ser administrado.

A toxicidade pulmonar do BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) parece estar relacionada à dose com um golpe aumentar quando a dose total for superior a 400 unidades. Doses totais acima de 400 unidades devem seja dado com muita cautela.

Nota: Quando BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é usado em combinação com outros agentes antineoplásicos, toxicidades pulmonares podem ocorrer em doses mais baixas.

A melhora da doença de Hodgkin e dos tumores testiculares é rápida e observada dentro de 2 semanas. Se nenhuma melhoria for vista até o momento, é improvável. Os cânceres de células escamosas respondem mais lentamente, às vezes exigindo até 3 semanas antes de qualquer melhoria ser observada.

Effusion pleural maligno - 60 unidades administradas em bolus de dose única injeção intrapleural (ver Administração: Intrapleural).

Uso em pacientes com insuficiência renal

As seguintes reduções de dosagem são propostas para pacientes com depuração da creatinina Valores (CrCL) inferiores a 50 mL / min :

O CrCL pode ser estimado a partir da creatinina sérica medida pelo paciente Valores (Scr) usando a fórmula Cockcroft e Gault :

Homens CrCL = [peso Ã- (140 - idade)] / (72 Ã-Scr)

CrCL de fêmeas = 0,85 à - [peso à - (140 - idade)] / (72 Ã-scr)

Onde CrCL em mL / min / 1,73m², peso em kg, idade em anos e Scr em mg / dL .

Administração

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) pode ser administrado por via intramuscular, intravenosa, subcutânea ou rotas intrapleurais.

Precauções de administração

Deve-se ter cuidado ao manusear BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) para injeção. Procedimentos para manuseio e descarte adequados de medicamentos anticâncer deve ser utilizado. Vários diretrizes sobre esse assunto foram publicadas.^1-4 Para minimizar o risco de exposição cutânea, sempre use luvas impermeáveis ao manusear frascos contendo BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) para injeção. Se BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) para injeção entrar em contato com a pele, imediatamente lave bem a pele com água e sabão. Se entrar em contato com mucosas ocorre, as membranas devem ser lavadas imediatamente e completamente com água. Mais informações estão disponíveis nas referências listadas abaixo.

Intramuscular ou subcutâneo

O frasco para injetáveis de 15 unidades BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) deve ser reconstituído com 1 a 5 mL de estéril Água para injeção, USP, cloreto de sódio para injeção, 0,9%, USP ou água bacteriostática estéril para injeção, USP. O frasco para injetáveis BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) deve ser de 30 unidades ser reconstituído com 2 a 10 mL dos diluentes acima.

Intravenoso

O conteúdo do frasco para injetáveis de 15 unidades ou 30 unidades deve ser dissolvido em 5 mL ou 10 mL, respectivamente, de cloreto de sódio para injeção, 0,9%, USP e administrado lentamente durante um período de 10 minutos.

Intrapleural

Sessenta unidades de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) são dissolvidas em cloreto de sódio de 50 a 100 mL para Injeção, 0,9%, USP e administrada através de um tubo de toracostomia a seguir drenagem do excesso de líquido pleural e confirmação da expansão pulmonar completa. A literatura sugere que a pleurodese bem-sucedida depende, em parte drenagem completa do fluido pleural e restabelecimento do intrapleural negativo pressão antes da instilação de um agente esclerosante. Portanto, a quantidade a drenagem do tubo torácico deve ser o mínimo possível antes da instilação de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina). Embora não haja evidências conclusivas para apoiar essa afirmação, é geralmente aceito que a drenagem do tubo torácico deve ser inferior a 100 mL em um período de 24 horas antes da esclerose. No entanto, a instilação de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) pode ser apropriado quando a drenagem estiver entre 100 e 300 mL em condições clínicas que necessitam de terapia com esclerose. O tubo de toracostomia é fixado após BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) instilação. O paciente é movido do supino para o lado esquerdo e direito posiciona várias vezes durante as próximas quatro horas. O grampo é então removido e sucção restabelecida. A quantidade de tempo que o tubo torácico permanece no lugar a esclerose seguinte é ditada pela situação clínica.

A injeção intrapleural de anestésicos tópicos ou analgesia narcótica sistêmica geralmente não é necessário.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) está contra-indicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ou uma reação idiossincrática a ele.

AVISO

Os pacientes que recebem BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) devem ser observados com cuidado e frequência durante e após o tratamento. Deve ser usado com extrema cautela em pacientes com significativa comprometimento da função renal ou função pulmonar comprometida.

Toxicidades pulmonares ocorrem em 10% dos pacientes tratados. Em aproximadamente 1%, a pneumonite inespecífica induzida por BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) progride para fibrose pulmonar e morte. Embora esteja relacionada à idade e à dose, a toxicidade é imprevisível. Roentgenogramas frequentes são recomendados (consulte REAÇÕES ADVERSAS: Pulmonar).

Uma reação idiossincrática grave (semelhante à anafilaxia) que consiste em hipotensão confusão mental, febre, calafrios e chiado no peito foram relatados em aproximadamente 1% dos pacientes com linfoma tratados com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina). Desde essas reações geralmente ocorrer após a primeira ou a segunda dose, é essencial uma monitorização cuidadosa após estas doses (ver REAÇÕES ADVERSAS: Reações Idiossincráticas).

Toxicidade renal ou hepática, começando como uma deterioração da função renal ou hepática testes, foram relatados. Essas toxicidades podem ocorrer a qualquer momento após o início de terapia.

Uso na gravidez

Categoria de gravidez D

BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Tem demonstrou ser teratogênico em ratos. Administração de doses intraperitoneais de 1,5 mg / kg / dia para ratos (cerca de 1,6 vezes a dose humana recomendada em uma unidade / m² base) nos dias 6 a 15 da gestação causou malformações esqueléticas, encurtadas artéria inominada e hidrotador. BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é abortiva, mas não teratogênica em coelhos com doses intravenosas de 1,2 mg / kg / dia (cerca de 2,4 vezes o recomendado dose humana em uma unidade / m²) administrada nos dias 6 a 18 da gestação.

Não houve estudos em mulheres grávidas. Se BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) for usado durante a gravidez, ou se o paciente engravidar enquanto recebe este medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto. Mulheres com potencial para engravidar deve ser aconselhado a evitar engravidar durante o tratamento com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina).

PRECAUÇÕES

Geral

Pacientes com valores de depuração da creatinina inferiores a 50 mL / min devem ser tratados com cautela e sua função renal deve ser cuidadosamente monitorada durante a administração de bleomicina. Podem ser necessárias doses mais baixas de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) nestes doentes do que aqueles com função renal normal (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

O potencial carcinogênico do BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) em humanos é desconhecido. Um estudo no tipo F344 ratos machos demonstraram um aumento da incidência de hiperplasia nodular após indução carcinogênese pulmonar por nitrosaminas, seguida de tratamento com bleomicina. No outro estudo em que o medicamento foi administrado a ratos por injeção subcutânea a 0,35 mg / kg por semana (3,82 unidades / m² por semana ou cerca de 30% no recomendado dose humana), os achados de necropsia incluíram fibrosarcomas no local da injeção relacionados à dose bem como vários tumores renais. A bleomicina demonstrou ser mutagênica in vitro e in vivo. Os efeitos da bleomicina na fertilidade não têm foi estudado.

Gravidez

Categoria de gravidez D

Vejo AVISO.

Mães de enfermagem

Não se sabe se a droga é excretada no leite humano. Porque muitas drogas são excretados no leite humano e devido ao potencial de efeitos adversos graves reações em lactentes, recomenda-se que a enfermagem seja descontinuada por mulheres que recebem terapia com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina).

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Em ensaios clínicos, a toxicidade pulmonar foi mais comum em pacientes com mais de um ano 70 anos do que em pacientes mais jovens (ver AVISO CAIXADO, AVISO E ADVERSO REAÇÕES: Pulmonar). Outra experiência clínica relatada não foi identificada outras diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas maiores a sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Sabe-se que a bleomicina é substancialmente excretada pelo rim e pelo risco reações tóxicas a este medicamento podem ser maiores em pacientes com insuficiência renal função. Porque pacientes idosos têm maior probabilidade de ter função renal diminuída deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a renal função.

Drogas que podem afetar a liberação renal

Como a bleomicina é eliminada predominantemente através da excreção renal, a a administração de medicamentos nefrotóxicos com bleomicina pode afetar sua depuração renal. Especificamente, em um relatório de 2 crianças recebendo cisplatina concomitante com bleomicina, a depuração corporal total da bleomicina diminuiu de 39 para 18 mL / min / m² como a dose cumulativa de cisplatina excedeu 300 mg / m². Meia-vida terminal de bleomicina também aumentou de 4,4 para 6,0 horas. Bleomicina fatal pulmonar toxicidade foi relatada em um paciente com indução de cisplatina não reconhecida insuficiência renal oligúrica.

Categoria de gravidez D

Vejo AVISO.

Pulmonar

Os efeitos colaterais mais graves são reações adversas pulmonares, ocorrendo aproximadamente 10% dos pacientes tratados. A apresentação mais frequente é pneumonite ocasionalmente progredindo para fibrose pulmonar. Aproximadamente 1% dos pacientes tratados morreram de fibrose pulmonar. Toxicidade pulmonar é dose e relacionado à idade, sendo mais comum em pacientes com mais de 70 anos de idade e naqueles recebendo mais de 400 unidades de dose total. Essa toxicidade, no entanto, é imprevisível e foi observado em pacientes jovens recebendo doses baixas. Alguns relatórios publicados sugeriram que o risco de toxicidade pulmonar pode aumentar quando a bleomicina é utilizado em combinação com G-CSF (filgrastim) ou outras citocinas. Contudo, estudos clínicos randomizados concluídos até o momento não demonstraram um aumento risco de complicações pulmonares em pacientes tratados com bleomicina e G-CSF

Devido à falta de especificidade da síndrome clínica, a identificação de pacientes com toxicidade pulmonar devido a BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) tem sido extremamente difícil. O sintoma mais antigo associado à toxicidade pulmonar por BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) é a dispnéia. O sinal mais antigo é bom.

Radiograficamente, a pneumonite induzida por BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) produz patchy inespecífico opacidades, geralmente dos campos pulmonares inferiores. As alterações mais comuns no pulmão testes de função são uma diminuição no volume total do pulmão e uma diminuição na capacidade vital. No entanto, essas alterações não são preditivas para o desenvolvimento de fibrose pulmonar.

As alterações microscópicas do tecido devido à toxicidade do BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) incluem brônquios metaplasia escamosa, macrófagos reativos, células epiteliais alveolares atípicas edema fibrinoso e fibrose intersticial. O estágio agudo pode envolver capilar alterações e exsudação fibrinosa subsequente em alvéolos, produzindo uma alteração semelhante formação de membrana hialina e progressão para uma fibrose intersticial difusa semelhante à síndrome de Hamman-Rich. Esses achados microscópicos são inespecíficos; por exemplo, alterações semelhantes são observadas na pneumonite por radiação e pneumonite pneumocística.

Para monitorar o aparecimento de toxicidade pulmonar, os roentgenogramas do tórax devem ser tomado a cada 1 a 2 semanas (ver AVISO). Se houver alterações pulmonares observado, o tratamento deve ser interrompido até que possa ser determinado se for relacionado a drogas. Estudos recentes sugeriram que a medição seqüencial do capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) durante o tratamento com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) pode ser um indicador de toxicidade pulmonar subclínica. É recomendado que o DLCO seja monitorado mensalmente se for empregado para detectar pulmonar toxicidades e, portanto, o medicamento deve ser descontinuado quando o DLCO cair abaixo 30% a 35% do valor do pré-tratamento.

Devido à sensibilização da bleomicina ao tecido pulmonar, pacientes que receberam a bleomicina corre maior risco de desenvolver toxicidade pulmonar quando o oxigênio é administrado em cirurgia. Enquanto longa exposição a concentrações muito altas de oxigênio é uma causa conhecida de dano pulmonar, após administração de bleomicina, dano pulmonar pode ocorrer em concentrações mais baixas que geralmente são consideradas seguras. Sugerido medidas preventivas são:

1. Manter F_IO2 em concentrações aproximadas às do ar ambiente (25%) durante a cirurgia e o período pós-operatório.
2. Monitore cuidadosamente a substituição de fluidos, concentrando-se mais na administração de colóides ao invés de cristalóide.

Início repentino de uma síndrome aguda da dor no peito sugestiva de pleuropericardite foi relatado durante infusões de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina). Embora cada paciente deva estar avaliados individualmente, outros cursos de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) não parecem ser contra-indicados.

Eventos adversos pulmonares que podem estar relacionados à administração intrapleural de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) foram relatados.

Reações idiossincráticas

Em aproximadamente 1% dos pacientes com linfoma tratados com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina), um idiossincrático reação, semelhante à anafilaxia clinicamente, foi relatada. A reação pode ser imediato ou atrasado por várias horas e geralmente ocorre após o primeira ou segunda dose (ver AVISO). Consiste em hipotensão, mental confusão, febre, calafrios e chiado no peito. O tratamento é sintomático, incluindo volume expansão, agentes prensadores, anti-histamínicos e corticosteróides.

Integumento e membranas mucosas

Essas reações adversas foram relatadas em aproximadamente 50% dos tratados pacientes. Eles consistem em eritema, erupção cutânea, estrias, vesiculação, hiperpigmentação e ternura da pele. Hiperqueratose, alterações nas unhas, alopecia, prurido, e estomatite também foram relatadas. Foi necessário interromper a terapia com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) em 2% dos pacientes tratados devido a essas toxicidades.

Alterações cutâneas semelhantes a esclerodermias foram relatadas.

A toxicidade da pele é uma manifestação relativamente tardia, geralmente se desenvolvendo no segunda e terceira semana de tratamento após 150 a 200 unidades de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) foi administrado e parece estar relacionado à dose cumulativa.

A administração intrapleural de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) tem sido associada à dor local. Foi relatada hipotensão que possivelmente requer tratamento sintomático. Morte foi relatado em associação com a pleurodese BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) em gravemente doente pacientes.

De outros

Toxicidades vasculares coincidentes com o uso de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) em combinação com outros agentes antineoplásicos foram relatados. Os eventos são clinicamente heterogêneos e pode incluir infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombótico microangiopatia (HUS) ou arterite cerebral. Vários mecanismos foram propostos para essas complicações vasculares. Há também relatos do fenômeno de Raynaud ocorrendo em pacientes tratados com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) em combinação com vinblastina com ou sem cisplatina ou, em alguns casos, com BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) como um agente único. Atualmente, não se sabe se a causa do fenômeno de Raynaud nesses casos é a doença, compromisso vascular subjacente, BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina), vinblastina, hipomagnesemia ou uma combinação de qualquer um desses fatores.

Febre, calafrios e vômitos foram relatados. Anorexia e perda de peso têm foi relatado e pode persistir muito depois do término deste medicamento. Dor no local do tumor, foram relatadas flebite e outras reações locais.

Mal-estar foi relatado.

Nenhuma informação fornecida.

Absorção

A bleomicina é rapidamente absorvida após intramuscular, subcutânea administração intraperitoneal ou intrapleural atingindo concentrações plasmáticas máximas em 30 a 60 minutos. A biodisponibilidade sistêmica da bleomicina é 100% e 70% a seguir administrações intramusculares e subcutâneas, respectivamente, e 45% a seguir administrações intraperitoneais e intrapleurais, comparadas às intravenosas e administração bolus.

Após doses intramusculares de 1 a 10 unidades / m², ambas atingem o pico da concentração plasmática e AUC aumentou proporcionalmente ao aumento da dose.

Após administração intravenosa em bolus de 30 unidades de BLENOXANE (injeção de sulfato de bleomicina) a uma paciente com um tumor primário de células germinativas do cérebro, um nível máximo de LCR foi de 40% do nível plasmático obtido simultaneamente e foi atingido em 2 horas depois administração de drogas. A área sob a concentração de CSF de bleomicina x curva de tempo foi de 25% da área da concentração plasmática de bleomicina x curva de tempo.

Distribuição

A bleomicina é amplamente distribuída por todo o corpo com um volume médio de distribuição de 17,5 L / m² em pacientes após um bolus intravenoso de 15 unidades / m² dose. A ligação às proteínas da bleomicina não foi estudada.

Metabolismo

A bleomicina é inativada por uma enzima citosólica da proteinase, a bleomicina hidrolase. A enzima é amplamente distribuída nos tecidos normais, com exceção da pele e pulmões, ambos alvos da toxicidade da bleomicina. Eliminação sistêmica do medicamento por degradação enzimática é provavelmente importante apenas nos pacientes com função renal gravemente comprometida.

Excreção

A principal via de eliminação é através dos rins. Cerca de 65% dos administrados a dose intravenosa é excretada na urina dentro de 24 horas. Em pacientes com normal função renal, as concentrações plasmáticas de bleomicina diminuem biexponencialmente com meia-vida terminal média de 2 horas após a administração intravenosa do bolus. A depuração corporal total e a depuração renal atingiram uma média de 51 mL / min / m² e 23 mL / min / m² respectivamente.

Após administração intrapleural em pacientes com função renal normal, uma porcentagem mais baixa de medicamento (40%) é recuperada na urina, em comparação com isso encontrado na urina após administração intravenosa.