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治療オプション：
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：19.03.2022
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レボフォリン酸カルシウムレスキュー。
レボホリン酸カルシウムは、毒性を減らし、細胞毒性療法におけるメトトレキサートなどの葉酸 ⁇ 抗薬の影響を打ち消すために使用されます。. この方法は、レボフォリン酸カルシウムレスキューと呼ばれます。.
5-フルオロウラシル(5-FU)細胞毒性の進行した結腸癌の強化。
レボフォリン酸カルシウムは5-FUのチミン分解効果を高め、細胞毒性活性を増加させます。. 5-フルオロウラシルとレボフォリネートの組み合わせスキームは、5-FU単独と比較して効果が高くなります。.
投与量。
レボフォリン酸カルシウムレスキュー。
大人、子供、高齢者:。
レボフォリン酸カルシウムレスキュー療法は、メトトレキサート注入の開始から24時間後に開始する必要があります。. 投与計画は、投与されたメトトレキサートの用量によって異なります。. 一般に、レボフォリン酸カルシウムは7.5 mg(約5 mg / m)の用量でなければなりません。2)筋肉内注射、静脈内ボーラス注射、または静脈内注入により、6時間ごとに10回投与されます(以下のセクション、注入液によるレボフォリン酸カルシウムの使用に関する情報を参照)。. レボフォリン酸カルシウム髄腔内投与しないでください。.
メトトレキサートが過剰摂取の疑いがある場合、レボフォリン酸カルシウムの用量は、メトトレキサートの攻撃用量の少なくとも50%であり、最初の1時間で投与する必要があります。. 静脈内投与する場合、溶液のカルシウム含有量により、1分あたり160 mg以下のレボフォリン酸カルシウムを注射する必要があります。.
レボフォリン酸カルシウムの投与に加えて、レボフォリン酸カルシウムレスキュー療法のコンテキストでメトトレキサートの即時排 ⁇ を確実にするための対策が重要です。. これらの対策は次のとおりです。
A.メトトレキサチン融合前の尿中のpHが7.0を超えるように尿をアルカリ化(メトトレキサートとその代謝産物の溶解度を高めるため)。.
B. 1800-2000 cc / mからの尿排 ⁇ の維持。2 /メトトレキサート療法後の2、3、4日目の経口または静脈内液の増加による24時間。.
C.プラスマメトトレキサート濃度、BR ⁇ TCHENおよびクレアチニンは、2、3、および4日目に測定する必要があります。.
これらの対策は、血漿メトトレキサートレベルが10未満になるまで継続する必要があります。-7 モーラー(0.1 ⁇ 1 ⁇ 4M)。.
一部の患者では、メトトレキサートの排 ⁇ が遅延することがあります。. これは、3番目の部屋の蓄積によって引き起こされる可能性があります(例:. 腹水または胸水)、腎不全または不十分な水分補給。. このような状況では、レボフォリン酸カルシウムの高用量または長期投与が示される場合があります。. これらの患者の用量と投与ガイドラインを表1に示します。. 早期メトトレキサート排 ⁇ の出現が遅れている患者は、可逆的な腎不全を発症する可能性があります。.
表1:。
レボフォリン酸カルシウムレスキューの投与量と管理ガイドライン。
| 臨床状況。 | 調査結果。 | レボフォリン酸塩の投与量と期間。 |
| 通常のメトトレキサート除去。 | エトトレキサート血清は、投与後24時間で約10 ⁇ 4M、48時間で1 ⁇ 1 ⁇ 4M、72時間で0.2 ⁇ 1 ⁇ 4M未満のレベルです。. | 6時間ごとに60時間7.5 mg IMまたはIV(メトトレキサート注入開始後24時間から10回投与)。. |
| メトトレキサートの遅延除去。 | 血清エトトレキサートレベルは、72時間後に0.2 ⁇ 1 ⁇ 4Mを超え、96時間後に0.05 ⁇ 1 ⁇ 4Mを超えています。 | メトトレキサートレベルが0.05 ⁇ 1 ⁇ 4M未満になるまで、6時間ごとに7.5 mg IMまたはIVフォートを続けます。 |
| メトトレキサートの早期排 ⁇ の遅延および/または急性腎障害の兆候。 | 血清エトトレキサートレベルは24時間後に50 ⁇ 1 ⁇ 4M以上、または投与後48時間後に5 ⁇ 1 ⁇ 4M以上またはまたはメトトレキサート投与後24時間後に血清クレアチニンレベルが100%以上増加。. | メトトレキサートレベルが1 ⁇ 4M未満になるまで、3時間ごとに75 mg IV。その後、メトトレキサートレベルが0.05 ⁇ 1 ⁇ 4M未満になるまで、3時間ごとに7.5 mg IV。 |
結腸癌:5-FU細胞毒性の強化。
大人と高齢者:。
管理:。 注射用の17.5 mlのレボホリン酸カルシウム溶液が入ったバイアルの175 mgは、併用スキームで必要な高用量のレボフォリン酸カルシウムを投与するために使用する必要があります。.
5-FUとの併用スキームで使用する場合、レボフォリン酸カルシウムは静脈内投与のみを行う必要があります。. エージェントを混ぜてはいけません。. 各レボフォリン酸カルシウム175 mgバイアルには、バイアルあたり0.7 mEq(0.35 mmol)のカルシウムが含まれており、溶液を3分以上投与することをお勧めします。.
静脈内注入の場合、注射用17.5 ml溶液175 mgを、使用前に次の注入液体のいずれかで希釈できます。塩化ナトリウム0.9%。グルコース5%;グルコース10%;グルコース10%および塩化ナトリウム0.9%注射;複合ラクタチンナトリウム注射。.
レボフォリン酸カルシウムは、同じ注入で5-FUと混合しないでください。分解のリスクがあるため、与えるセットを光から保護する必要があります。.
投与量:。 利用可能な臨床的証拠に基づいて、以下のレジームは進行した結腸直腸癌に効果的です:
100 mg / mの用量でレボフォリン酸カルシウム。2 ゆっくりとした静脈内注射に続いて、370 mg / mの開始用量で5-FU。2 静脈内注射による。. 溶液のカルシウム含有量により、レボフォリナートを3分以上早く注入しないでください。. この治療は、連続して5日間繰り返されます。. その後のコースは、21〜28日の治療なしの間隔の後に与えることができます。.
上記のレジームでは、患者の状態、臨床反応、および用量制限毒性に応じて、5-FU投与量と治療なし間隔の変更が必要になる場合があります。. レボフォリン酸カルシウムの投与量を減らす必要はありません。. 使用される繰り返しサイクルの数は、医師の裁量によるものです。.
利用可能なデータに基づくと、高齢者に5-FUの組み合わせスキームを使用する場合、特定の投与量の変更は推奨されません。. ただし、高齢者や衰弱した患者を治療する場合は、これらの患者にこの療法で重度の毒性のリスクが高まるため、特別な注意を払う必要があります。.
小児集団。
子供でのこの組み合わせの使用に関するデータはありません。.
投与方法。
使い捨てのみ。.
レボホリン酸カルシウムは、ビタミンBによる悪性貧血やその他の巨赤芽球性貧血の治療に使用してはなりません。12 -欠乏症を適用できます。.
メトトレキサートまたは5-)とレボフォリン酸カルシウムの使用、およびメトトレキサートと5-FUを含む医薬品の製品特性の要約。.
レボフォリン酸カルシウムは髄腔内に投与すべきではありません。. レボフォリン酸が髄腔内に投与された場合、髄腔内メトトレキサートの過剰摂取後に死亡が報告されました。.
一般的な。
レボフォリン酸カルシウムによる治療は、有害な貧血やビタミンBに基づく他の巨赤芽球性貧血を覆い隠すことができます。12 -欠乏。.
レボフォリン酸カルシウムは、がん化学療法薬の経験がある医師の直接の監督下で5-FUまたはメトトレキサートでのみ使用してください。.
多くの細胞毒性薬-直接的または間接的なDNA合成阻害剤-は、マクロサイトーシス(ヒドロキシカルバミド、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン)を引き起こします。. このような大赤血球症は葉酸で治療すべきではありません。.
レボフォリン酸カルシウム/ 5-FU。
レボフォリン酸カルシウムは、特に高齢者や衰弱した患者では、5-FUの毒性プロファイルを改善できます。. 最も一般的な症状は、白血球減少症、粘膜炎、口内炎および/または下 ⁇ であり、これは用量制限となる可能性があります。.
これらの症状がすべて完全に消えるまで、重症度に関係なくGI毒性症状のある患者では、5-FU /レボフォリン酸カルシウムの併用治療を開始または維持しないでください。.
急速な臨床的悪化が死に至る可能性があるため、症状が完全になくなるまで下 ⁇ 患者は注意深く監視する必要があります。. 下 ⁇ や口内炎が発生した場合は、5-FUの用量を減らすことをお勧めします。高齢者や病気による身体能力の低い患者は、これらの毒性に特に敏感です。. したがって、これらの患者を治療するときは特別な注意を払う必要があります。.
高齢の患者と予備的な放射線療法を受けた患者では、5-FUの減量から始めることをお勧めします。
レボフォリン酸カルシウムは、同じIV注射または注入で5-FUと混合してはなりません。.
レボフォリン酸カルシウム/メトトレキサート。
メトトレキサートなどの葉酸アゴニストによる偶発的な過剰摂取は、緊急医療として迅速に治療する必要があります。. メトトレキサート投与とレボフォリン酸カルシウム投与の時間間隔が長くなるにつれて、毒性との闘いにおけるレボフォリン酸カルシウムの有効性が低下します。.
レボフォリン酸カルシウムは、腎内のメトトレキサートおよび/または代謝産物の沈殿に起因する腎毒性などのメトトレキサートの非血液毒性に影響を与えません。. 早期メトトレキサート排 ⁇ の出現が遅れている患者は、可逆的な腎不全とメトトレキサートに関連するすべての毒性を発症する可能性があります。. 既存のまたはメトトレキサート誘発の腎不全の存在は、メトトレキサートの排 ⁇ の遅延に関連している可能性があり、より高い用量またはレボフォリン酸カルシウムの長期使用の必要性を高める可能性があります。.
患者がメトトレキサートと相互作用する他の薬を服用する可能性(例:. 実験室の異常または臨床毒性が観察された場合、メトトレキサートの除去または血清アルブミンへの結合に影響を与える可能性のある薬物療法は常に考慮されるべきです。.
これはメトトレキサートの抗腫瘍活性に影響を与える可能性があるため、過剰なレボフォリン酸カルシウムの投与は避けなければなりません。特に、コースを繰り返した後にレボフォリン酸カルシウムが蓄積するCNS腫瘍ではそうです。.
両方の薬物が同じ輸送システムを持っているため、膜輸送の減少によるメトトレキサートへの耐性もフォリン酸への耐性を意味します。.
レボフォリン酸カルシウムが機械の運転または使用能力に影響を与えるという証拠はありません。.
臓器系クラス内では、副作用は次のカテゴリを使用して見出し頻度(反応が予想される患者の数)の下にリストされます。非常に一般的(> 1/10)。共通(> 1/100、<1/10);珍しい(> 1/1000、<1/100);まれ(> 1 / 10,000、<1)。. 000);不明(利用可能なデータから頻度を推定することはできません)。.
免疫系障害:。
| 非常にまれ:。 | アナフィラキシー/アナフィラキシー反応(ショックを含む)。 |
| 知られていない:。 | アレルギー反応、じんま疹。 |
神経系障害:。
| まれに:。 | 発作と失神。 |
一般的な障害と投与ウェブサイトの状態:。
| 知られていない:。 | 発熱。 |
スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死症(TEN)の症例が報告されており、その一部は致命的であり、これらの疾患に関連することが知られている他の活性物質と組み合わせてレボフォリン酸カルシウムを投与された患者で報告されています。. これらの場合のレボフォリン酸カルシウムの寄与する役割は除外できません。.
使用する治療法に応じて、レボフォリン酸カルシウムは5-FU誘発毒性を増加させる可能性があります。. 5-FUと組み合わせた追加の副作用:。
胃腸障害:。
| 非常に一般的:。 | 吐き気、 ⁇ 吐、下 ⁇ 。 |
代謝と栄養障害:。
| 知られていない:。 | 高アンモニア血症。 |
血液およびリンパ系障害:。
| 非常に一般的:。 | 致命的な症例を含む骨髄不全。 |
一般的な障害と投与ウェブサイトの状態:。
| 非常に一般的:。 | 口内炎およびケリ炎を含む粘膜炎。. 粘膜炎の結果として死亡しました。. |
皮膚および皮下組織障害:。
| 一緒:。 | パーマープランターエリスロディセシア。 |
死亡は、消化管毒性(主に粘膜炎と下 ⁇ )と骨髄抑制の結果として発生しました。.
疑わしい副作用の通知。
薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、www.mhra.gov.uk / yellowcardのイエローカードシステムを通じて、疑わしい副作用を報告するよう求められています。.
推奨用量よりもレボフォリン酸カルシウムを大幅に多く投与された患者では、結果は報告されていません。. しかしながら、過剰な量のレボフォリン酸カルシウムは、葉酸 ⁇ 抗薬の化学療法効果を打ち消すことができます。.
5-FUとレボフォリン酸カルシウムの組み合わせの過剰摂取がある場合、5-FUの過剰摂取の指示に従う必要があります。.
薬物療法グループ:抗腫瘍治療用の解毒剤。ATCコード:V03AF04。
レボフォリナートは、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸の薬理活性異性体です。. レボフォリナートは、葉酸が「炭素」モイの供給源として使用される反応に参加するために、酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼによる還元を必要としません。. レボフォリネートは、細胞膜を介して積極的かつ受動的に輸送されます。.
レボフォリネートの投与は、正常な細胞を「保存」し、それにより、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することにより作用するメトトレキサートなどの葉酸 ⁇ 抗薬の毒性を防ぐことができます。. レボフォリナートは、5-フルオロウラシルなどの癌治療に使用されるフルオロピリミジンの治療効果と毒性効果を高める可能性があります。. 5-フルオロウラシルは5-フルオロ-2'-デオキシウリジン-5'-モノホスフェート(FDUMP)に代謝され、チミジル酸シンターゼに結合して阻害します。. レボフォリナートは、別の還元葉酸5,10-メチルエンテテトラヒドロ葉酸に簡単に変換され、FDUMPのチミジレートシンターゼへの結合を安定させ、それによってこの酵素の阻害を高めます。.
レボフォリナートは、葉酸不足による巨赤芽球性貧血の治療にも効果的です。.
レボフォリン酸塩が静脈内注射される場合、それは100%生物学的に利用可能です。.
15 mg用量の静脈内投与後のレボフォリンの薬物動態は、健康な男性ボランティアで研究されています。. 迅速な静脈内投与後、総テトラヒドロ葉酸血清濃度(総THF)は平均ピーク1722 ng / mlに達しました。. 血清レボ-5-メチル-THF濃度は平均275 ng / mlのピークに達し、詐欺のピークまでの平均時間は0.9時間でした。. THFとlevo-5-メチル-THF詐欺の合計5.1の平均半減期。.
筋肉内投与後のレボフォリネートの分布と血漿レベルは確立されていません。.
組織および体液の分布とタンパク質結合は決定されていません。.
in vivo。 レボフォリナートは、活性還元葉酸の主要な循環形態であるレボ-5-メチルテトラヒドロ葉酸(レボ-5-メチル-THF)に変換されます。. レボフォリネートとレボ-5-メチル-THFは、酵素フォリルポリグルタミン酸シンテターゼによって細胞内でポリグルタミン化されています。. ホリルポリグルタミン酸は活性であり、葉酸の還元を必要とする部分のため、生化学に参加しています。.
レボフォリネートとレボ-5-メチル-THFは腎臓から排 ⁇ されます。.
レボフォリン毒性の固有の欠如のために、レボフォリン酸塩の処分に対する腎機能または肝機能障害の影響は調査されていません。.
前臨床データは、指定された臨床応用について懸念を引き起こしません。.
レボフォリン酸カルシウムは、同じ静脈内注射または注入で5-FUと混合しないでください。.
5-FUに加えて、注射可能な形態のレボフォリン酸カルシウムと注射可能な形態のドロペリドール、フォスカルネット、メトトレキサートの間の非互換性も報告されています。.
静脈内注入の場合、注射用17.5 ml溶液175 mgを、使用前に次の注入液体のいずれかで希釈できます。塩化ナトリウム0.9%。グルコース5%;グルコース10%;グルコース10%および塩化ナトリウム0.9%注射;複合ラクタチンナトリウム注射。.
レボフォリン酸メダックの注射用溶液が推奨される輸液液で希釈されている場合、結果として得られる溶液は即時使用を目的としていますが、冷蔵条件(2〜8°C)で最大24時間保管できます。. 分解のリスクがあるため、必要に応じて、使用前に再構成した溶液を光から保護する必要があります。.
投与前に、レボフォリン酸カルシウムを目視検査する必要があります。. 注射または注入用の溶液は、透明で黄色がかった溶液でなければなりません。. 外観が ⁇ っている場合、または粒子が観察されている場合は、溶液を廃棄する必要があります。. レボフォリン酸カルシウム注射または輸液は、使い捨てです。.
未使用の製品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.
