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Oliinyk Elizabeth Ivanovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:15.03.2022
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WHO、成人および3歳以上の子供の分類に従って、II – IV FCの患者の運動および臨床症状に対する耐性を改善するための肺動脈高血圧症の治療。
-一次(特発性および遺伝性)肺動脈高血圧症;。
- ⁇ 間肺の重大な損傷がない場合の強皮症を背景にした二次肺動脈高血圧症;。
-先天性心不全、特にアイゼンマンガー症候群の種類による血行動態障害に関連する肺動脈高血圧症;
全身性強皮症および四肢の進行性 ⁇ 瘍性病変を有する成人の新しいデジタル ⁇ 瘍の数の減少。.
内部、。 朝と夕方、食事の時間に関係なく、噛んだり水を飲んだりしません。.
WHO分類に従ってII – IV FCの患者の運動と臨床症状に対する耐性を改善するためのLASの治療。
大人。
薬物の最初の投与量はボゼネクスです。® 62.5 mgを1日2回4週間、その後、用量を1日2回、支持体に増加させます-125 mgを1日2回。.
LASの臨床的悪化の場合の療法。 使用にもかかわらず、臨床的悪化の場合に代替治療方法を使用することを検討する必要があります(たとえば、6分の歩行でテスト結果からの距離が、最初の指標と比較して少なくとも10%減少した場合)。ボセネックス薬。® 少なくとも8週間(うち推奨用量で少なくとも4週間)。. しかし、ボゼネク薬の非効率性を持つ一部の患者では。®8週間の使用後、さらに4〜8週間の治療後にプラスの効果が見られます。. Bosenex薬による治療の数ヶ月後に臨床的悪化が発症した。® さらなる適用の適切性を再評価する必要があります。. 薬物ボゼネクスの用量の増加。® 一部の患者では1日2回250 mgまで、1日2回125 mgの用量効率が不十分であるため、運動に対する耐性の増加に寄与する可能性があります。.
薬Bosenexの肝毒性効果の依存性を考慮して、薬の用量を増やすことを決定するために、利益/リスク比を注意深く検討する必要があります。® 彼の線量から。.
治療の終了。. ベオセネックス薬による治療の突然の中止後の患者の観察に関する経験は限られています。® 薬物の急激な廃止の結果としてのLASコースの臨床的に重大な悪化についての情報はありません。. それにもかかわらず、患者の臨床的悪化のリスクを減らし、離脱症候群を防ぐために、代替療法を同時に開始しながら、薬物の用量を徐々に減らし(3〜7日以内に半分に減らす)ことをお勧めします。.
全身性強皮症の成人の新しいデジタル ⁇ 瘍の数を減らします。
治療の予約とモニタリングは、全身性硬化症の治療経験のある医師のみが実施する必要があります。. 成人患者では、薬物の初期用量はボゼネクスです。® 62.5 mgを1日2回4週間、その後、用量を1日2回、支持体に増加させます-125 mgを1日2回。. ベオセネックス薬の使用を再開するときは、これらの推奨事項に従う必要があります。® 治療の中断後。. この適応症でボセンタン製剤を使用した臨床経験は6か月を超えません。. 治療の有効性とそれを継続する必要性を定期的に評価する必要があります。. ボンネタンの肝毒性を考慮して、治療の利点と副作用の潜在的なリスクとの関係を適切に分析する必要があります。.
子供達。. 18歳未満の患者におけるこの適応症に対する骨なし薬の使用の有効性と安全性に関するデータは入手できません。.
特別な患者グループ。
肝機能違反。. 軽度の肝機能障害(Child-Pew分類によるクラスA)の患者では、薬物の用量修正は必要ありません。. 薬物Bozeneksのアプリケーション。® 中等度および重度の肝不全の患者では避ける必要があります(Child-Pew分類によるクラスBおよびC)。.
腎臓の機能違反。. 腎機能障害のある患者では、用量修正は必要ありません。. 血液透析中の患者では、薬物の用量修正は必要ありません。.
高齢。 65歳以上の患者は、用量修正を必要としません。.
ラグ。
3歳以上の子供と低体重の患者。
LASの3歳以上の子供、および低体重(40 kg未満)の患者は、Bosenex薬を使用する必要があります。® 子供/患者の体重の計算に基づく用量。.
マッカボディ、kg。 | 初期用量(4週間。.)。 | 支持線量。 |
10から20まで。 | 1日1回31.25 mg(1/2表。. 各62.5 mg)。 | 1日2回31.25 mg(1/2表。. 各62.5 mg)。 |
20から40まで。 | 1日2回31.25 mg(1/2表。. 各62.5 mg)。 | 1日2回62.5 mg。 |
40以上。 | 1日2回62.5 mg。 | 1日2回125 mg。 |
体重が40 kgまでの患者における薬物の使用に関するデータは限られています。. そのような患者の線量を選択するには、LASの子供の線量を選択するために表に指定された情報を使用します。
骨なしまたは薬物の成分のいずれかに対する過敏症;。
中等度および重度の重症度の肝機能障害(Child-Pew分類によるクラスBおよびC);。
肝トランスアミナーゼの初期増加:ACTおよび/またはALTがVGNから3回以上;。
シクロスポリンAとの同時使用;。
重い動脈低血圧(CAD <85 mm RT。Art。. 成人またはcADで、子供の年齢と性別に対応するNGNの80%未満);。
信頼できる避妊方法を使用しない生殖能力が保存されている女性での使用;。
グリベンクラミド、フルコナゾール、リファンピシンとの併用、イソフェニウムCYP3A4およびCYP2C9の強力な阻害(参照。. 「相互作用」および「特別な指示」);。
妊娠;。
母乳育児の期間;。
18歳未満の子供に使用して、新しいデジタル ⁇ 瘍の数を減らします(臨床データがないため)。
3歳までの子供時代。.
注意して :。 動脈低血圧;肺の慢性閉塞性肺疾患;軽度の肝機能障害(Child-Pew分類によるクラスA);肺動脈低血圧I FC(使用の有効性と安全性に関する十分な臨床データがない);付随する左利きの欠乏症。.
さまざまな適応症に従って実施された20のプラセボ対照試験では、2486人の患者が100〜2000 mgの用量でボセンタンを投与され、1838人の患者がプラセボを投与されました。. 治療期間は平均45週間でした。.
ほとんどの場合(ボセンタンの投与1%以上、プラセボの投与0.5%)-頭痛(11.5対9.8%)、下肢の腫れおよび/または体液遅延(13.2対10.9%)、肝トランスアミナーゼの活動の増加ACTおよび/またはALT(10.9%。.
骨のない人々の使用は、肝トランスアミナーゼの活動の用量依存的な増加とHbの減少と関連していた。.
発生頻度に応じて、20のプラセボ対照ボセンタン研究における副作用は、次のようにグループ化されました。頻繁に(≥1/ 100、<1/10);まれに(≥1/ 1000、<1/100);まれに(≥1/1000、<1/100);まれに(≥1/ 1000、<1 /。.
頻度カテゴリでは、骨なし、既往症データ、および初期の臨床データの使用期間などの要素は考慮されません。. 各グループでは、重症度を軽減するために副作用が示されています。. 共通のデータベースに示され、記録された測定値について別々に示された副作用の臨床的違いは認められませんでした。.
血液およびリンパ系から:。 多くの場合-貧血、Hbの減少;まれに-血小板減少症。1、好中球減少症。1、白血球減少症。1;頻度不明-血液輸血が必要な場合の貧血またはHbの減少。1.
免疫系の側から:。 多くの場合-過敏反応(皮膚炎、皮膚のかゆみ、皮膚の発疹を含む)。2;まれに-アナフィラキシー反応および/または血管神経性浮腫。1.
神経系の側から:。 非常に頻繁に-頭痛。3;しばしば-失神。4.
MSSの側から:。 多くの場合- ⁇ 動の感覚。1、4。、顔の皮膚に血が流れ、血圧が下がる。1、4。.
LCDの側面から:。 多くの場合-胃食道逆流症、下 ⁇ 。.
肝臓と胆道の側:。 非常に頻繁に-肝機能指標の変化;まれに-肝炎(既存の肝炎の悪化の可能性を含む)および/または黄 ⁇ による肝トランスアミナーゼ(ACT、ALT)の活性の増加。1;まれ-肝硬変。1肝不全。1.
皮膚および皮下組織から:。 しばしば-紅斑。.
呼吸器系、胸部臓器、縦隔から:。 多くの場合-鼻粘膜の腫れ。.
投与場所での一般的な障害と障害:。 非常に頻繁に-末 ⁇ 浮腫、体液遅延。5.
市販後の期間には、多数の薬物を同時に使用する重度の併用疾患の患者にボセンタンを長期間使用することにより、不明確な病因の肝硬変のまれなケースの報告があります。. 肝機能欠乏症のまれなケースも指摘された。. これらのケースは、Bozenexによる治療期間全体を通じて、肝機能の毎月の制御を厳密に遵守することの重要性を高めます。®.
LAS(AC-052-356。 (BREATH-3。)
子供の保因者の安全プロファイル(。BREATH-3:。 n = 19、ボセンタン2 mg / kg 1日2回12週間)は、参照研究でLASの成人患者の対応する安全性プロファイルと差はありませんでした。. ほとんどの場合、子供たちは顔の皮膚への血統(21%)、頭痛、肝トランスアミナーゼの活動の増加(各副作用で16%)に気づきました。.
実験室指標の変化。
肝トランスアミナーゼの変化。. 臨床プログラムでは、26週間の治療中に肝トランスアミナーゼの活動の共依存性の増加が観察され、原則として無症候性で徐々に発達しました。. 市販後の期間、肝硬変と肝機能不全の患者のまれな発症例の報告を受けました。. 上記の反応の発生メカニズムは不明です。. 肝トランスアミナーゼの活性は、ボゼネクス薬の用量を変更せずに治療を続けると自然に低下する可能性があります。® またはその減少後;ただし、治療の終了または治療の短い休憩が依然として必要になる場合があります。.
20件の研究では、ボセンタンを投与された患者の11.2%、およびプラセボを投与された患者の2.4%で、肝トランスアミナーゼの活性の増加が3倍以上認められました。. ボセンタンを投与された患者の3.6%、およびプラセボを投与された患者の0.4%で、VGNより8倍以上の増加が観察されました。. 肝トランスアミナーゼの活性の増加は、血漿中のビリルビン濃度の増加と関連していることが指摘された。 (VGNの2倍以上。) 0.2%の症例で胆 ⁇ を誘発する閉塞がない患者。 (5人の患者。) ボセンタンを受け取ります。, 0.3%のケースで。 (6人の患者。) プラセボを受けた人。.
Hb。. 初期値から1 g / l未満のHbの減少は、ボセンタンを投与された患者の8%とプラセボを投与された患者の3.9%で認められました。.
1 薬物使用の市販後の段階で報告された副作用。20のプラセボ対照試験中に示された発生頻度に含まれています。.
2 感度反応は、ボセンタンを受けた患者の9.9%、プラセボを受けた患者の9.1%で観察されました。.
3 頭痛は、ボセンタンを受けた患者の11.5%、プラセボを受けた患者の9.8%で認められました。.
4 これらの反応は、基礎疾患によって引き起こされる可能性があります。.
5 末 ⁇ 性浮腫と体液遅延の出現は、ボセンタンを受けた患者の13.2%とプラセボを受けた患者の10.9%によって認められました。.
ボゼンタンは、LAS以外の疾患のある患者では、健康なボランティアでは2400 mg、2か月あたり2000 mgの単回投与で使用されました。
症状:。 軽度または中程度の強度の頭痛。.
過剰摂取は血圧の顕著な低下につながる可能性があり、薬物療法が必要になる場合があります。. 骨のない女性の過剰摂取の症例は、10,000 mgを服用した後の10代の少年に記録され、吐き気、 ⁇ 吐、血圧の顕著な低下、めまい、発汗の増加、視覚障害を引き起こしました。. 状態は24時間以内に完全に正常化し、血圧の顕著な低下は修正されました。. ボゼンタンは血液透析中に除去されません。.
ボゼンタンはETエンドセリン受容体の選択的 ⁇ 抗薬です。A とET。B ボゼンタンは肺と全身の両方の血管抵抗を減らし、心拍数を上げることなく心臓の排出を増やします。.
Neurogormon endotherin-1(ET-1)は、現在知られている血管収縮薬の中で最も強力なものの1つであり、線維症、細胞増殖、肥大およびリモデリングを刺激する能力もあり、抗炎症作用も示します。. これらの影響は、ET-1をET受容体にリンクすることによって誘発されます。A とET。B血管平滑筋の内皮と細胞にあります。. 組織および血漿中のET-1の濃度は、いくつかの心血管疾患および結合組織疾患(h。. 肺動脈高血圧症(LAS)、強皮症、急性および慢性心不全、心筋虚血、全身性高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の場合、これらの疾患の病因にET-1が参加することを意味します。. LASと心不全では、ET-1濃度の上昇はこれらの疾患の重症度と予後と厳密に相関しています。.
Bozentanは、ET-1および他のETペプチドと競合してETとリンクします。A とET。B、ET受容体に対する親和性がわずかに高い。A (Ki= 4.1〜43 nmol)ET受容体と比較。B (Ki = 38–730 nmol)。.
ボゼンタンはET受容体を特異的に遮断し、他の受容体と通信しません。.
動物モデルでLASを研究する場合、ボセンタンの内向きの長期導入は肺血管抵抗(LSS)を低下させ、肺の血管と右心室の肥大の逆発達に寄与することが示されています。. 肺線維症では、ボセンタンは肺へのコラーゲンの蓄積を減少させることが示されています。. 血行動態の侵襲的研究の結果は、骨なしによる治療が心臓指数(SI)の大幅な増加、ならびに肺動脈(DLA)、LSSおよび右心房の平均圧力の大幅な低下につながることを示しています。.
長いです。 (12週目と16週目。) LASによる成人患者の治療。 (一次および二次。, 主に強皮症に関連しています。) III – IV機能クラス。 (FC。) 抗凝固剤と組み合わせたボセンタンのWHO分類による。, 血管拡張剤。 (BKK。) 利尿薬。, 酸素とジゴキシン。, エポプロステノールではありません。, LAS症状の重症度の低下と、運動に対する耐性の大幅な増加を伴っていました。 (6分の歩行でのテスト結果によると。). これらの影響は4週間後に認められ、8週間を通じて明らかに現れ、活発な治療を受けた患者のサブグループで28週間まで持続しました。.
LAS II FC患者の研究では、臨床的悪化が始まる前の時間の大幅な増加が示されています(疾患の症状の進行、LASによる入院、死亡を含む複合点)。.
LAS III FCと心臓欠陥のある患者では、アイゼンマンガー型による血行力学的障害と相まって、酸素による血液飽和の平均値の増加は、ボセンタンが低酸素血症を悪化させず、ボンゼンタングループで平均LSS値が有意に低下したことを示しました。.
LAS III FCとHIV感染を組み合わせた患者でボセンタンを研究する場合、身体活動に対する耐性の増加が初期データと比較して示されています。.
2つの主要なプラセボ対照試験とそのオープンエクステンションでは、ボセンタンを投与されているすべての患者が重要な指標によって長い間評価されています。. 骨なしの入院の平均期間は(1.9±0.7)年(0.1〜3.3年)で、患者の臨床状態は(0.2±0.6)年の間に平均で制御されました。. ほとんどの患者では、一次LAS(72%)の診断が確認され、III FC(84%)はWHO分類に従って決定されました。. ボセンタンによる1年間の治療後のグループ全体の生存率(カプランマイヤー法による)は93%、2年後は84%でした。. 全身性強皮症の患者では、カプラン・マイヤー法を使用したパフォーマンス指標はより低かった。.
LASの子供たちの学習効率。 ボセンタンの薬物動態のパラメーターの研究は、LAS II – III FCの3歳から15歳までの子供を対象に、薬物による12週間の治療で行われました。. 血行力学的指標の分析は、SIが0.5 l / min / m増加したことを示しています。2、および平均自民党が8 mm Hgに緩やかに減少。. アート。. およびLSS-最大389 ding・s / cm。5.
⁇ 瘍性四肢病変を伴う全身性強皮症。. 全身性強皮症と ⁇ 瘍性四肢病変の成人患者を対象とした2つの臨床試験の結果。 (悪化の段階、または昨年 ⁇ 瘍性病変が認められた場合。) ボンネタンの使用期間全体を通して、プラセボと比較して手足の新しい ⁇ 瘍性病変の数が確実に減少することを示しました。.
ボセンタンまたはプラセボを16週間投与された患者では、それぞれ平均1.4および2.7症例の新しい ⁇ 瘍性病変が認められました(p = 0.0042)。.
24週間の研究では、患者の手足の新しい ⁇ 瘍性病変の数は、それぞれ平均1.9と2.7でした(p = 0.0351)。.
⁇ 瘍性病変の治癒率に対する骨のない効果は確立されていません。.
ボゼンタンの医薬品は、健康なボランティアを対象とした研究で詳細に研究されました。. LASの限られた数の患者を対象とした薬物動態研究では、ボセンタンの全身効果は健康なボランティアの2倍であることを示しています。.
健康なボランティアの薬物動態パラメータは、薬を服用する時間と時間に依存します。. 骨のないVの導入後。d クリアランスは用量の増加とともに減少し、時間とともに増加します。. 中に入れた後、骨なしのシステム曝露は最大500 mgの用量に比例します。. より高い用量のボンゼンタンを摂取すると、Cが増加します。マックス。 血漿中およびAUCでは、許容用量との関係は不均衡であり、低速で達成されます。.
吸引。. 内向きに摂取した後の健康なボランティアの骨なしの絶対的なバイオアベイラビリティは約50%であり、食事はバイオアベイラビリティに影響を与えません。. Cマックス。 血漿中では、薬物を内部に服用してから3〜5時間後に達成されます。.
分布。. 高度のボセンタン(98%以上)は、主にアルブミンと血漿タンパク質に結合します。. ボゼンタンは赤血球を貫通しません。. 250 mg Vを1回に/ 1回導入した後。d 18 lです。.
代謝と繁殖。. 250 mgのクリアランスを1回/ 8.2 l / hで1回導入した後。. T1/2。 -5.4時間。. 繰り返し使用すると、血漿中のボセンタンの濃度は徐々に減少し、単回使用で濃度の50〜65%になります。. おそらく、ボセンタンの濃度の低下は、肝酵素の自己誘導によるものです。. 3〜5日以内に同等の条件が達成されます。. ボゼンタンは、チトクロームP450 CYP2C9およびCYP3A4の等散布を伴って、肝臓での代謝が完了した後、胆 ⁇ を含む腸から排 ⁇ されます。. 内側に服用した用量の3%未満が腎臓から排 ⁇ されます。. ボセンタン代謝の過程で、3つの代謝産物が形成されますが、薬理活性を持っているのはそのうちの1つだけです。. 薬理学的に活性な代謝物は主に胆 ⁇ です。. 成人患者では、血漿中の活性代謝物の濃度は健康なボランティアよりも高くなっています。. 胆 ⁇ うっ滞の兆候がある患者では、この代謝産物の全身効果が増加する可能性があります。. ボゼンタンは、CYP2C9およびCYP3A4同族体、およびおそらくCYP2C19およびR-gp同位体無数形の誘導物質です。. In vitro。 ボセンタンは活動を抑制します。 BSEP。 (胆 ⁇ 塩輸出ポンプ。、胆 ⁇ 酸塩ポンプ)肝細胞培養。. 研究中。 in vitro。 ボセンタンは多くのイソフェア(CYP1A2、CYP2A6、CYP2)に有意な阻害効果がないことが示されています。B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)。. したがって、ボセンタンは薬物の血漿中濃度を増加させず、その代謝はこれらのアイソポレーションによって媒介されます。.
特別な患者グループ。
すべてのパラメーターの研究に基づいて、性別、体重、人種、または患者の年齢などの要因は、成人のボセンタンの薬物動態に大きな影響を与えないと想定できます。.
2歳以上の子供。. フィルムシェルでコーティングされた錠剤の形での骨のない女性の単回および複数回の使用のための薬物動態パラメーターがLASの子供で研究され、患者の体重に基づいて薬物の用量が選択されました(AS-052-356。 (BREATHE-3)。 骨なしの影響は、骨なしの自己誘導能力により、骨なしの曲線の特徴により、時間とともに減少しました。. 31.25の用量で1日2回ボセンタンを投与された子供のAUCの平均値(CV%)。 62.5および125 mgは、それぞれ3.496(49%)、5.428(79%)および6.124(27%)ng・h / mlであり、患者の値よりも低かった。. 平衡状態では、体重が10〜20、20〜40、40 kgを超える子供のシステム曝露は、成人の対応する指標の43、67、75%でした。.
肝機能違反。. 軽度の肝機能障害(Child-Pew分類によるクラスA)の患者では、ボセンタンの薬物動態に有意な変化はありませんでした。. 軽度の肝機能障害のある患者の健康なボランティアと比較して、平衡状態のAUCボセンタンは9%高く、活性Ro 48-5033代謝物は33%高くなっています。. 中等度の肝機能障害のある患者。 (チャイルドピュー分類によるクラスB。) 門脈圧 ⁇ 進症に関連するLAS。, 平衡状態のボセンタンのAUCは4.7倍高かった。, 活性代謝物Ro 48-5033は、腎機能が保存されたLAS患者の12.4倍でした。.
重度の肝機能障害(Child-Pew分類によるクラスC)の患者のボゼンタン医薬品は研究されていません。. 薬物ボゼネクスの使用を避けることをお勧めします。® 中等度および重度の肝機能障害のある患者(Child-Pew分類によるクラスBおよびC)。.
腎臓の機能違反。. 重度の腎機能障害(クレアチニン15〜30 ml /分)の患者では、骨なしの血漿中の濃度が約10%減少します。. 血漿中のボセンタン代謝産物の濃度は、腎機能が保存されている患者と比較して約2倍に増加します。. 腎機能障害のある患者は、用量修正を必要としません。. 血液透析を受けている患者における骨のない人々の使用は研究されていません。. 骨のない男性の物理化学的特性と血漿タンパク質との彼の高度な結合を考えると、血液透析中に血管床から骨のないものを大幅に除去することは期待されていません。.
- 血管拡張剤[エンドセリン受容体のブロッカー]。
ボゼンタンは、アイソペリクスCYP2C9およびCYP3A4の参加により代謝を受けます。. CYP3A4アイソフェンメントの阻害は、血漿中のボセンタン血中濃度を増加させます(参照。. ケトコナゾール。).
血漿中のボンゼンタンの濃度に対するCYP2C9アイソファーメントの阻害の影響は研究されていません。. 組み合わせるときは注意が必要です。. フルコナゾールとの同時使用は、主にCYP2C9イソプルミウムに阻害効果があり、重要でない-CYP3A4イソプルミアでは、血漿中のボンゼンタンの濃度の増加を伴う可能性があります。. この組み合わせはお勧めしません。. 同じ理由で、骨のない強力なCYP3A4イソフェニウム阻害剤(ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビルなど)とCYP2C9イソフェニウム阻害剤(例:.、バリコナゾール)は推奨されません。.
ボゼンタンは、CYP2C9およびCYP3A4アイソファームの誘導剤です。. 研究によると。 in vitro。CYP2C19アイソデラム誘導体の役割も想定されています。. したがって、ボゼネクス薬の同時使用で。® そして、代謝がこれらのアイソポーメントによって媒介される薬物は、血漿中のそれらの濃度が低下します。. 同じ異教徒の参加を得て代謝が行われる薬物の有効性を低下させる可能性を念頭に置いてください。. Bosenex薬を服用した後、同時に使用される薬物の用量を修正する必要があるかもしれません。®、彼の線量またはキャンセルの変更。.
シクロスポリン:。 薬物Bozeneksの同時使用。® シクロスポリナ(カルシニューリン阻害剤)は禁 ⁇ です。. この薬の組み合わせにより、最初のC最小 血漿中の骨なしは、単剤療法での骨なしの使用と比較して30倍に上昇します。. Css 血漿中の骨なしは、単剤療法における骨なし濃度と比較して3〜4倍に増加します。. この相互作用の可能なメカニズムは、シクロスポリンによる肝細胞へのボセンタンの供給に関与する輸送タンパク質を阻害することです。. 血漿中のシクロスポリンの濃度は、ほぼ50%減少します。.
トラリムス、シロリムス:。 臨床試験でのボセンタンとの同時使用は研究されていませんが、血漿中のボセンタンの濃度はシクロスポリンと同様に増加する可能性があると想定されています。. 骨なしと一緒に使用すると、タロリムスとシロリムスの血漿中の濃度が低下する可能性があります。. この点で、薬物はボゼネクスです。® タロリムスまたはシロリムスと同時に使用しないでください。. この組み合わせを使用する必要がある場合は、患者の状態と血漿中のタキシムスとシロリムスの濃度を制御する必要があります。.
グリベンクラミド:。 1日2回125 mgの用量で骨のない人々を同時に使用すると、血漿中のグリベイクラミド(CYP3A4アイソパーメントの基質)の濃度が5日以内に40%減少し、これによりグリベンクラミドの血糖降下作用。. 血漿中の骨のない人々の濃度も29%減少します。. さらに、併用治療を受けている患者は、肝トランスアミナーゼの増加のリスクが高くなります。. グリベンクラミドとボセンタンの両方の活性物質は、胆 ⁇ 酸塩の輸送のポンプに阻害効果をもたらし、肝トランスアミナーゼの活性の増加を説明することができます。. 上記に関連して、Bozeneks。® グリベンクラミドと同時に使用しないでください。. スルホニル尿素の他の誘導体との薬物相互作用の可能性に関するデータはありません。.
ホルモン避妊薬:。 1日2回125 mgの用量でボセンタンを同時に使用し、単回使用で経口避妊薬-1 mgのノレチステロと35μgのエチニルエストラジオールを含む併用薬-成分のAUCが14および31%減少した指摘された。, それぞれ。. 一部の患者では、ノレチステロとエチニルエストラジオールの曝露の減少は、それぞれ56%と66%に達しました。. したがって、ホルモン避妊は、ボゼネクス薬の準備中の薬物の投与経路(追加、注射、経皮、またはインプラントの形態)に関係なく、十分に効果的であると見なすことはできません。®.
ワルファリン:。 骨のない人と500 mgを1日2回6日間投与すると、健康なボランティアは血漿中のS-バルファリン(アイソパーメントCYP2C9の基質)とR-ワルファリン(アイソパーメントCYP3A4の基質)の濃度を29およびそれぞれ38%。. LAS患者におけるボセンタンとワルファリンの同時使用の経験は、MNOとワルファリンの用量の臨床的に有意な変化を伴いませんでした(研究の終わりに初期値と比較)。. さらに、INRまたは副作用の変化による研究中のワルファリンの用量の修正の頻度は、ボセンタンまたはプラセボを投与された患者で差はありませんでした。. ボセネックス薬による治療の開始時にワルファリンまたは他の経口抗凝固剤の用量の修正は必要ありません。® ただし、特にベオセネックス薬の使用開始時には、INRの強制監視が推奨されます。.® そして線量増加段階で。.
シンバスタチン:。 1日2回125 mgの用量で5日間骨なし肥料を同時に使用すると、血漿中のシンバスタチン(CYP3A4イソフェニウムの基質)とその活性形態のβ-ヒドロキシロトの濃度が34および46%減少します。 、それぞれ。. シンバスタチンの同時使用は、血漿中の骨のない濃度に影響を与えません。. 一緒に使用すると、シンバスタチンとボゼネクス薬。® シンバスタチンの用量をその後修正して、血漿中のXsの濃度を制御することをお勧めします。.
ケトコナゾール:。 62.5 mgの用量で1日2回ボセンタンを同時に使用し、CYP3A4アイソパーメントの強力な阻害剤であるケトコナゾールを併用すると、血漿中のボセンタンの濃度が2倍に増加します。. ボセネックス薬物用量修正。® 開催されていません。. 研究での確認の欠如にもかかわらず、血漿中のボセンタンの濃度の増加は、イトラコナゾールとリトナビルの同時使用によっても期待されます。 in vivo。 ただし、CYP3A4阻害剤を併用した骨のない男性と組み合わせると、CYP2C9アイソパーメントの代謝が低下した患者は、ボンゼンタンの濃度が大幅に増加するリスクがあり、薬物の副作用の頻度と重症度が増加する可能性があります。.
リファンピシン:。 1日2回125 mgの用量で7日間のボセンタンと、イソパームCYP2C9およびCYP3A4の誘導剤であるリファンピシンに健康なボランティアを使用している間、血漿中のボセンタンの濃度は58%減少し、個々の患者-90%。. その結果、Bosenex薬の効果が大幅に低下する可能性があります。® リファンピシンと一緒に使用した場合。. 他のCYP3A4アイソダーメントインデューサーとの共同使用に関するデータ。, カルバマゼピンなど。, フェノバルビタール。, フェニトイン。, 穴のあいた悪意を含む薬と同様に。, 十分ではありません。, しかしながら。, 確率が高い。, 一緒に使用した場合。, ボセネックス薬による治療の有効性の大幅な低下は否定できません。®.
エポプロステノール:。 限られた研究結果(AC-052-356。 (BREATH-3)。その間、10人の子供がエポプロステノールと組み合わせてボセンタンを受け取った、これらの薬物の1回および複数回の摂取後にC。マックス。 血漿骨なしとAUCは、エポプロステノール注入を受けた患者と受けなかった患者でほぼ同じでした。.
シルデナフィル:。 125 mgを1日2回(平衡状態)、シルデナフィルを80 mgを1日3回6日間使用しているときに、健康なボランティアはAUCシルデナフィルを63%減少させ、AUCを増加させましたボセンタンの50%。. 血漿中の物質の濃度の変化は臨床的に重要ではなく、薬物の用量の修正は必要ありません。.
ジゴキシン、ニモジピン、ロラルタン:。 500 mgの用量で骨のない男性を1日2回7日間同時に使用すると、血漿中のジゴキシンの濃度が低下しますAUC、C。マックス。 そして最初のC最小 それぞれ12、9、23%。. この相互作用のメカニズムは、P-gpへの影響に関連している可能性があります。. この相互作用の臨床的意義は重要ではありません。. ニモジピンまたはロザルタンの同時使用は、骨のないものの曝露に影響を与えません。.
ロピナビル/リトナビル(および他の高活性補 ⁇ 阻害剤):。 125 mgの用量で1日2回ボンゼンタンを使用し、ロピナビル+リトナビル400 + 100 mgを1日2回9.5日間、健康なCボランティアと組み合わせて使用 します。最小 骨なしの血漿は、骨なしの1つだけを使用する場合の濃度と比較して約48倍高かった。. Css 9日目の血漿中の骨のない男は、骨のないものだけを服用した場合の5倍でした。. 骨なしを肝細胞に輸送する原因となるCYP3A4イソプルゲウムと輸送タンパク質の起爆装置による阻害は、骨なしのクリアランスを低下させ、おそらくこのように、この相互作用のメカニズムを説明できます。. 同時にBozenexを投与されている患者。® ロピナビル+リトナビルまたは他の高活性プロテアーゼ阻害剤の併用を含む薬物には、ベオセネックス薬物の耐性管理が必要です。® 骨なしと一緒に9.5日間使用すると、ロピナビルとリトナビルの濃度は臨床的に重要でないレベルに減少します(それぞれ約14%と17%)。. HIV療法の有効性を監視する必要があります。. 他の高性能プロテアーゼ阻害剤とリトナビルの併用は同じ効果を持つ可能性があると想定されています。.
その他の高活性プロテアーゼ阻害剤:。 データが不足しているため、このグループの他の薬物との骨なしの使用に関する特定の推奨事項は提供できません。. ネビラピンの肝臓への顕著な毒性作用は、肝臓に対するボセンタンの悪影響を増加させる可能性があるため、この組み合わせの共同使用は推奨されません。.
子供の手の届かないところに保管してください。.
薬の保存期間はボゼネクスです。®2年。.パッケージに記載されている有効期限後は適用されません。.
フィルムシェルでコーティングされた錠剤。 | 1テーブル。. |
活性物質:。 | |
ボセンタン一水和物(ボセンタン62.5 / 125 mgの観点から)。 | 64,541 / 129,082 mg。 |
補助物質:。 デンプンコーン;カルボキシメチルデンプンナトリウム; ⁇ 粉を予熱した;ジベゲン酸グリセリル;従順なK90;ステアリン酸マグネシウム。 | |
フィルムシェル:Opadry。 ピンク(ヒプロメローシス、二酸化チタン(E171)、タルカムパウダー、エチルセルロース、グリアセチン、酸化鉄染料イエロー(E172)、酸化鉄染料レッド(E172)。 |
フィルムシェルでコーティングされた錠剤、62.5 mgおよび125 mg。.
それぞれ14錠。. PVC / PE / PVDHフィルムホワイトとアルミホイルで作られたコンターセルパッケージ。. 段ボールパックに入った4つの輪 ⁇ セルパック。.
前臨床試験により、ボセンタンの生殖毒性(催奇形性および胎児毒性の影響)が確立されました。. 妊娠中の女性への薬物の使用に関する臨床研究は行われなかった。. 妊娠中の骨なしの使用の可能性のあるリスクは研究されていません。. 薬物Bozeneksの使用。® 妊娠中は禁 ⁇ 。.
ベオセネックス薬による治療を始める前。® 生殖能力が保持されている女性では、妊娠の欠如を確認し、医師は妊娠を防ぐための推奨事項を提示する必要があり、患者は信頼できる避妊方法の使用を開始する必要があります。. 治療を処方する患者と医師は、FKVにより、この薬がBozenexであることを認識しておく必要があります。® ホルモン避妊薬の有効性を低下させることができます。. このため、生殖能力が保持されている女性は、ホルモン避妊法(注射の形で内向きに使用される薬物、経皮治療システムまたはインプラント)を唯一の方法として使用することは推奨されません。信頼できる避妊の追加または代替方法を使用する必要があります。. 使用する避妊方法に疑問がある場合は、信頼できる避妊方法を個別に選択するために、患者は婦人科医に相談する必要があります。. ホルモン避妊の有効性の低下と、ベオセネックス薬による治療中のLASの経過に対する妊娠の悪影響の可能性を考えると。® 妊娠検査を毎月実施することをお勧めします。これにより、妊娠の初期段階での診断が可能になります。.
ボセンタンが母乳に放出されるかどうかは確立されていません。. 薬物Bozeneksによる治療中。® 母乳育児は元に戻す必要があります。.
前臨床試験により、精巣への影響が明らかになりました。. 臨床試験の結果、LASの男性患者24人のうち8人で、ボセンタンによる治療の3〜6か月後、精子濃度が初期値の42%以上減少したことが認められました。. 臨床および前臨床データに基づいて、男性の精子に対する骨のない悪影響のリスクを排除することはできません。. 男の子の精子に対する長期ボセンタン治療の悪影響は否定できません。.
レシピによると。.
重度のLAS患者では、骨なし薬の使用の有効性は確立されていません。. 患者の臨床状態が悪化した場合は、疾患の重 ⁇ な段階に推奨される他の手段(たとえば、エポプロステノール)の指定を検討することをお勧めします(参照)。. 「適用方法と用量」)。.
WHO分類によるLAS I FC患者の骨のない人々を使用する利点とリスクの比率は確立されていません。.
薬はボゼネクスです。® cADが85 mm口以上である場合にのみ割り当てることができます。.
既存のデジタル ⁇ 瘍の治癒に影響を与えるボセンタン製剤の能力は確立されていません。.
肝機能。
ACT活動の増加、ボセンタンの受容に関連するALTは運命に依存します。. 肝トランスアミナーゼの活性の変化は通常、治療の最初の26週間に発生しますが、後日発生する可能性があります。. ⁇ まわしい薬を服用している間、肝機能障害のリスクも増加する可能性があります。 BSEP。リファンピシン、グリベンクラミド、シクロスポリンなどですが、これの証拠は限られています。.
ベオセネックス薬による治療を開始する前に、肝トランスアミナーゼ(ACTおよびALT)の活性を制御する必要があります。®、そして治療期間中は月に1回。.
ALT / ASTの活動が増加した場合の推奨事項。
ACT / ALTがVGNの3〜5倍の場合:。 AST / ALTのアクティビティを再定義します。ACTとALTのアクティビティの増加を確認するときは、1日の線量を減らすか、Bozenexの準備をキャンセルする必要があります。®;肝トランスアミナーゼの活性を制御することは2週間ごとに行われます。. 肝トランスアミナーゼの活性が治療開始前に観察された指標に戻った場合、ボセネックス薬の服用を継続または再開する可能性が評価されます。® 以下のモードで。.
AST / ALTがアクティブな場合、VGNの5〜8倍です。 AST / ALTのアクティビティを再定義します。ACTとALTのアクティビティの増加を確認する場合、ボゼネクス薬はキャンセルする必要があります。®;肝トランスアミナーゼの活性を制御することは2週間ごとに行われます。. 肝トランスアミナーゼの活性が治療開始前に観察された指標に戻った場合、ボセネックス薬の服用を再開する可能性が評価されます。® 以下のモードで。.
AST / ALTアクティビティがVGNの8倍以上高い場合:。 治療を中止し、Bosenex薬の服用を再開する必要があります。® 除外。.
肝障害の関連臨床症状とともに。 て。. 吐き気、 ⁇ 吐、体温の上昇、腹痛、黄 ⁇ 、疲労感と無関心の増加、ボゼネクス薬によるインフルエンザ様症状(関節痛、筋肉痛、発熱)の治療。® 薬物Bosenexの服用再開を停止する必要があります。® お勧めしません。.
治療の再開。. Bosenexによる治療を再開します。® 治療の予想される治療効果が不要な現象を発症する潜在的なリスクを超え、肝トランスアミナーゼの活性がBosenex薬による治療開始前に記録された値を超えない場合にのみ可能です。® 肝疾患と胆道を専門とする消化器専門医に相談することをお勧めします。. 治療は、薬物使用説明書に記載されている推奨事項に従って更新する必要があります(参照)。. 「適用方法と用量」)。. 肝トランスアミナーゼの活性は、Bosenex薬による治療の再開から3日後に監視する必要があります。.®次に、医師の推奨に従ってコントロールを繰り返し、その後、通常のコントロールスキームに戻ります。.
Hb
保因性療法は、Hbの用量依存的な減少と関連しています。. プラセボ対照試験では、骨なしの使用に関連するHbの減少は進行性ではなく、Hbは最初の4〜12週間の治療後に安定します。. ベオセネックス薬による治療を開始する前に、この指標を制御することをお勧めします。®1か月と3か月の治療後、その後-3か月に1回。. Hbの臨床的に有意な減少が観察された場合、適切な治療の原因と必要性を確立するために、さらに検査を行う必要があります。.
生殖の可能性が保存されている女性の治療。
薬物ボゼネクスの服用を背景にしたからです。® ホルモン避妊薬の有効性は低下する可能性があり、妊娠はLASコースの悪化に寄与し、動物で検出された催奇形性効果に関するデータを考慮に入れます。
-Bosenex薬。® 信頼できる避妊方法の使用を背景に、治療前の妊娠検査の結果が陰性である場合にのみ、生殖能力が保持されている女性に割り当てることができます。
-ホルモン避妊法は、ベオセネックス薬の治療中の唯一の方法として使用すべきではありません。®;
-妊娠初期を確立するために、月に1回妊娠検査を実施することをお勧めします。.
成人の精子への影響の可能性。
AC-052-402の研究では、62.5 mgを1日2回4週間、その後-1日125 mgを5か月間服用した場合のボセンタン精子への影響を研究しました。. この研究には、当初は精子が変化していないLAS IIIおよびIV FCの成人男性25人が含まれていました。 23人の患者から得られた分析データ、精子変化に関連しない副作用のために2人の患者は除外されました。. ほとんどの患者(n = 22)では、6か月の治療後、精子の総量が正常値内で観察され、形態の変化、精子の運動性、およびホルモン状態の変化は確立されませんでした。. 精子図の1人の患者だけがボセンタンによる治療の3か月後に乏精子症の兆候を示し、精子の総量は次の6週間の間に2回のその後の分析で減少したままでした。. 骨のないものの廃止から2か月後、この患者の精子の総量は、研究前に最初の指標に戻りました。. 特に患者の全精子の個人間のばらつきが高いことを考えると、記載された観察の重要性は定義されていません。. ただし、得られたデータは、ボゼネクス薬を含むET受容体の ⁇ 抗薬の影響の可能性を排除するものではありません。®、男性の精子の場合、長期使用での体系的な影響がないことは、ボセンタンの毒性学的研究の結果と矛盾しません。.
性的に乱雑な病気。
併用静脈 ⁇ 刺疾患の可能性は、薬を服用することを背景にボゼネクスがあるかどうかを検討する必要があります。® LASの患者は肺水腫の兆候を示します。.
LASおよび関連する左利きの欠乏症の患者。
LASおよび関連する左心室の機能不全の患者を対象とした特別な研究は行われませんでした。. しかし、プラセボ対照試験では、1,611人の患者(うち804人がボセンタン、807人がプラセボ)が1.5年間、中央で観察されました。. この研究では、最初の4〜8回の非ボセンタン治療中のKCHに関連する入院数の増加が指摘されました。これは、体内の体液遅延の増加が原因である可能性があります。. 体重の急速な増加、Hbの減少、下肢浮腫の増加は、体内の体液貯留の症状である可能性があります。. 研究の終わりには、ボセンタンまたはプラセボを服用している患者の心不全と死亡率による入院数に違いはありませんでした。. したがって、特に重度の収縮機能障害が付随する場合は、患者のスクリーニングを体液の遅延(体重の増加など)を検出することを目的とする必要があります。. 体液遅延の症状がある場合、患者は利尿薬を処方するか、用量を増やす必要があります。. 患者の体液の遅延に関連して利尿薬を使用する決定は、Bosenex薬による治療の前に行う必要があります。®.
流体の遅延とLASの劣化。
末 ⁇ 浮腫はLASの臨床症状の1つですが、ET受容体の ⁇ 抗薬を使用すると、LASの悪化がしばしば観察されます。. LAS適応症とデジタル ⁇ 瘍の発生に従って実施された20のプラセボ対照研究では、ボセンタン投与患者の13.2%とプラセボ投与を受けた10.9%で、末 ⁇ 浮腫と体液遅延が認められました。. さらに、市販後の期間中、ボンネタンの使用の最初の数週間の患者の体内の体液遅延に関する多数の報告を受けました。. この点で、患者は利尿薬を処方され、体液と利尿薬の消費を制御し、心不全の経過を悪化させて入院が必要です。. 体重の増加を伴うかどうかに関係なく、臨床的に発現した体液の遅延が認められた場合は、体内の体液遅延の原因を明らかにするために調査を実施する必要があります(Bosenex薬の使用)。® または心不全)、ならびにBosenex薬による治療を継続する必要性を評価します。® またはそのキャンセル。.
HIV感染に関連するLAS。
抗レトロウイルス療法を受けているHIV感染患者における骨のない人々の使用に関するデータは限られています。. 健康なボランティアにおける骨なしとロピナビル+リトナビルの共同使用との相互作用を研究した結果、ボセンタンの濃度が増加し、4日以内に最大値に達することがわかりました。. ベオセネックス薬による治療の耐性を制御する必要があります。® ADが減少する可能性があるため、特に治療の開始時に、高活性補 ⁇ 阻害剤と組み合わせてリトナビルを投与されている患者、および肝トランスアミナーゼ活性の変化。. 薬物Bozeneksの長期間の共同使用。® 抗レトロウイルス薬は、肝機能と臨床血液検査指標への悪影響のリスクを高める可能性があります。. チトクロームP450のボセンタンアイソパーメントの誘導に関連する相互作用の可能性があるため、抗レトロウイルス療法の活性が低下する可能性があります。そのような患者では、HIV療法の有効性を注意深く監視する必要があります。.
COPDの結果としてのLAS。
ボンネットの使用の有効性と安全性は、重度のCOPDの結果として二次LASの11人の患者を対象とした検索可能な12週間の研究で研究されました(国際分類によるステージ3)。 ゴールド。 (グローバルCOPDイニシアチブ)。. 研究の結果は、肺の分換気速度の増加と酸素飽和度の低下を示しています。副作用の中で、息切れが最も頻繁に指摘され、ボセンタンがキャンセルされたときにその重症度が低下しました。.
他の薬との同時使用。
グリベンクラミド:。 ベオセネックス薬の同時使用は推奨されません。® 肝トランスアミナーゼの活性を高めるリスクに関連するグリベンクラミド。. Bosenex薬を使用している患者の糖尿病の治療に。®他の血糖降下薬を使用して、インスリンを摂取または注射する必要があります。.
フルコナゾール:。 フルコナゾールとボゼネクス薬の同時使用。® お勧めしません。. 併用治療は研究されていませんが、同時使用により、血漿中のボセンタン濃度が大幅に増加する可能性があります。.
リファンピシン:。 薬物Bozeneksの同時使用。® リンピシンは推奨されません。.
薬物Bosenexの組み合わせのアプリケーション。® と。 イソフェニウムCYP3A4およびCYP2C9の阻害。 避けなければならない。.
車両を運転する能力と移動メカニズムへの影響。
薬の効果はボゼネクスです。® 車を運転し、精神運動反応の注意と速度の向上を必要とする他の潜在的に危険な活動に従事する能力は研究されていませんが、薬物がBozenexであることを考えると。® めまいを引き起こす可能性があります。そのような活動を行う際には注意が必要です。.
- I27その他の形態の肺心不全。
- I27.0原発性肺高血圧症。
- L94.0限局性強皮症[モルフィア]。
- L98.4.2 *栄養性皮膚 ⁇ 瘍。
- Q21.0心室中隔欠損。
- Q24心臓の他の先天性異常[発達]。
However, we will provide data for each active ingredient