Xeloda

Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includono nausea, vomito, diarrea, gastrointestinale irritazione e sanguinamento e depressione del midollo osseo. La gestione medica del sovradosaggio dovrebbe includere consueti interventi medici di supporto volti a correggere le manifestazioni cliniche di presentazione. Sebbene non sia stata esperienza clinica nell'uso della dialisi come trattamento per il sovradosaggio di XELODA riportato, la dialisi può essere utile nel ridurre le concentrazioni circolanti di 5'-DFUR, un basso– metabolita del peso molecolare del composto genitore.

Dosi singole di XELODA non erano letali per topi, ratti e scimmie a dosi fino a 2000 mg / kg (2,4 , 4,8 e 9,6 volte la dose giornaliera umana raccomandata su un mg / m² base).

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 1255 mg / m² BID per i malati di cancro, la capecitabina ha raggiunto il picco del sangue livelli in circa 1,5 ore (Tmax) con livelli di picco 5-FU che si verificano leggermente più tardi, a 2 ore. Cibo ridotto sia la velocità che l'entità dell'assorbimento della capecitabina con la media C e AUC sono diminuite del 60% e del 35%, rispettivamente. Anche la Cmax e l'AUC0-8 della 5-FU sono state ridotte dal cibo del 43% e 21%, rispettivamente. Il cibo ha ritardato la Tmax sia del genitore che della 5-FU di 1,5 ore.

La farmacocinetica di XELODA e dei suoi metaboliti è stata valutata in circa 200 pazienti oncologici in un intervallo di dosaggio da 500 a 3500 mg / m² / giorno. Su questo intervallo, la farmacocinetica di XELODA e il suo metabolita, 5'-DFCR era proporzionale alla dose e non è cambiato nel tempo. Gli aumenti nel Le AUC di 5'-DFUR e 5-FU, tuttavia, erano maggiori che proporzionali all'aumento della dose e al L'AUC della 5-FU era superiore del 34% il giorno 14 rispetto al giorno 1. La variabilità interpaziente nella Cmax e nell'AUC di 5-FU era superiore all'85%.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche della capecitabina e dei suoi metaboliti è inferiore al 60% e non dipende dalla concentrazione. Capecitabine era principalmente legata all'albumina umana (circa il 35%). XELODA ha un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche correlate al legame con le proteine plasmatiche.

Bioattivazione e metabolismo

La capecitabina viene ampiamente metabolizzata enzimaticamente in 5-FU. Nel fegato, una carbossilesterasi da 60 kDa idrolizza gran parte del composto in 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Citidina deaminasi, an enzima presente nella maggior parte dei tessuti, compresi i tumori, converte successivamente da 5'-DFCR a 5'-DFUR. Il enzima, timidina fosforilasi (dThdPase), quindi idrolizza 5'-DFUR nel farmaco attivo 5-FU. Molti i tessuti di tutto il corpo esprimono timidina fosforilasi. Alcuni carcinomi umani lo esprimono enzima in concentrazioni più elevate rispetto ai tessuti normali circostanti. Dopo somministrazione orale di XELODA 7 giorni prima dell'intervento chirurgico in pazienti con carcinoma del colon-retto, il rapporto mediano di 5-FU la concentrazione nei tumori del colon-retto nei tessuti adiacenti era 2,9 (intervallo da 0,9 a 8,0). Questi rapporti hanno non è stato valutato in pazienti con carcinoma mammario o confrontato con infusione di 5-FU.

Percorso metabolico della capecitabina a 5-FU

L'enzima diidropirimidina deidrogenasi idrogenati 5-FU, il prodotto della capecitabina metabolismo, al 5-fluoro-5, 6-diidro-fluorouracile molto meno tossico (FUH₂). Diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureido-propionico (FUPA). Infine, β-ureidopropionasi scinde FUPA in a-fluoro-β-alanina (FBAL) che viene eliminato nelle urine.

In vitro studi enzimatici con microsomi epatici umani hanno indicato che la capecitabina e i suoi metaboliti (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU e FBAL) non hanno inibito il metabolismo dei substrati di prova da parte del citocromo Isoenzimi P450 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 e 2E1.

Escrezione

La capecitabina e i suoi metaboliti vengono escreti prevalentemente nelle urine; 95,5% di somministrato la dose di capecitabina viene recuperata nelle urine. L'escrezione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% del la dose somministrata viene escreta nelle urine come farmaco immodificato. L'emivita di eliminazione di entrambi i genitori capecitabina e 5-FU erano circa 0,75 ore.

Effetto dell'età, del genere e della razza sulla farmacocinetica della capecitabina

Un'analisi della popolazione di dati aggregati dei due grandi studi controllati su pazienti con metastatico carcinoma del colon-retto (n = 505) a cui è stato somministrato XELODA a 1250 mg / m² due volte al giorno lo indicava genere (202 femmine e 303 maschi) e razza (455 pazienti bianchi / caucasici, 22 pazienti neri e 28 pazienti di altra razza) non hanno alcuna influenza sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. Età non ha alcuna influenza significativa sulla farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU nell'intervallo da 27 a 86 anni. Un aumento del 20% dell'età comporta un aumento del 15% dell'AUC di FBAL

Dopo somministrazione orale di 825 mg / m² capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, pazienti giapponesi (n = 18) aveva una Cmax inferiore di circa il 36% e un'AUC inferiore del 24% per capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (N = 22). I pazienti giapponesi avevano anche una Cmax inferiore di circa il 25% e un'AUC inferiore del 34% per FBAL rispetto al Pazienti caucasici. Il significato clinico di queste differenze non è noto. Nessun significativo si sono verificate differenze nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).

Effetto dell'insufficienza epatica

XELODA è stato valutato in 13 pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata a causa del fegato metastasi definite da un punteggio composito comprendente bilirubina, AST / ALT e fosfatasi alcalina dopo un singolo 1255 mg / m² dose di XELODA. Sia l'AUC0-8 che la Cmax della capecitabina sono aumentate di 60% nei pazienti con disfunzione epatica rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica (n = 14). Il AUC0-8 e Cmax di 5-FU non sono stati interessati. In pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta alle metastasi epatiche, si deve usare cautela quando viene somministrato XELODA. L'effetto di grave la disfunzione epatica su XELODA non è nota.

Effetto dell'insufficienza renale

Dopo somministrazione orale di 1250 mg / m² capecitabina due volte al giorno per i malati di cancro con vari gradi di insufficienza renale, pazienti con moderata (clearance della creatinina = da 30 a 50 ml / min) e gravi (clearance della creatinina <30 ml / min) l'insufficienza renale ha mostrato un'esposizione sistemica superiore dell'85% e del 258% FBAL il giorno 1 rispetto ai normali pazienti con funzionalità renale (clearance della creatinina> 80 ml / min). Sistemico l'esposizione a 5'-DFUR è stata del 42% e del 71% maggiore nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave rispettivamente, rispetto ai pazienti normali. L'esposizione sistemica alla capecitabina è stata di circa il 25% maggiore in entrambi pazienti con insufficienza renale moderata e grave.

Effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di Warfarin

In quattro pazienti con cancro, somministrazione cronica di capecitabina (1250 mg / m² offerta) con un singolo 20 mg dose di warfarin ha aumentato l'AUC media di S-warfarin del 57% e ne ha ridotto la clearance 37%. L'AUC corretta di base dell'INR in questi 4 pazienti è aumentata di 2,8 volte e il massimo il valore INR medio osservato è stato aumentato del 91%.

Effetto degli antiacidi sulla farmacocinetica della capecitabina

Quando Maalox® (20 ml), un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio, lo era somministrato immediatamente dopo XELODA (1250 mg / m² , n = 12 pazienti oncologici), AUC e Cmax aumentate del 16% e del 35%, rispettivamente, per capecitabina e del 18% e 22%, rispettivamente, per 5'-DFCR. No è stato osservato l'effetto sugli altri tre principali metaboliti (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) di XELODA

Effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e vice versa

Uno studio di fase 1 ha valutato l'effetto di XELODA sulla farmacocinetica di docetaxel (Taxotere®) e l'effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di XELODA è stato condotto su 26 pazienti con tumori solidi. È stato scoperto che XELODA non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e docetaxel non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica della capecitabina e del precursore 5-FU 5 '- DFUR .