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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 27.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Capecitabina Actavis
Capecitabina
Capecitabin Actavis Accord è indicato per il trattamento di:
- per il trattamento adiuvante di pazienti che seguono un intervento chirurgico di cancro del colon allo stadio III (stadio C di Dukes).
- cancro colorettale metastatico.
- trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato in combinazione con un regime a base di platino.
in associazione con docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapica citotossica. La terapia precedente avrebbe dovuto includere un'antraciclina.
come terapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di taxani e di un regime chemioterapico contenente antraciclina o per i quali non è indicata un'ulteriore terapia con antraciclina.
Capecitabin Actavis è indicato per il trattamento di:
- per il trattamento adiuvante di pazienti che seguono un intervento chirurgico di cancro del colon allo stadio III (stadio C di Dukes).
- cancro colorettale metastatico.
- trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato in combinazione con un regime a base di platino.
in associazione con docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapica citotossica. La terapia precedente avrebbe dovuto includere un'antraciclina.
come terapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di taxani e di un regime chemioterapico contenente antraciclina o per i quali non è indicata un'ulteriore terapia con antraciclina.
Cancro Del Colon-Retto
- Capecitabin Actavis è indicato come singolo agente per il trattamento adiuvante in pazienti con carcinoma del colon di Dukes ' C che sono stati sottoposti a risoluzione completa del tumore primario quando è preferibile il trattamento con la sola terapia con fluoropirimidina. Capecitabin Actavis è risultato non inferiore a 5-fluorouracile e leucovorin (5-FU/LV) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS). I medici devono considerare i risultati degli Studi chemioterapici di associazione, che hanno mostrato un miglioramento della DFS e della OS, quando prescrivono Capecitabin Actavis in monoterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon di Dukes C
- Capecitabin Actavis è indicato come trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico quando si preferisce il trattamento con la sola terapia con fluoropirimidina. La chemioterapia di combinazione ha mostrato un beneficio di sopravvivenza rispetto al 5-FU / LV da solo. Non è stato dimostrato un beneficio di sopravvivenza superiore a 5-FU/LV con Capecitabin Actavis in monoterapia. L'uso di Capecitabin Actavis invece di 5-FU / LV in associazione non è stato adeguatamente studiato per garantire la sicurezza o la conservazione del vantaggio di sopravvivenza.
Cancro Al Seno
- Capecitabin Actavis in associazione con docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico dopo fallimento della precedente chemioterapia contenente antraciclina.
- Capecitabin Actavis in monoterapia è indicato anche per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico resistenti sia al paclitaxel che un un regime chemioterapico contenente antracicline o resistenti al paclitaxel e per i quali non è indicata onu'ulteriore terapia con antracicline (ad esempio, pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative di 400 mg / m2 di doxorubicina o equivalenti doxorubicina). La resistenza è definita come malattia progressiva durante il trattamento, con o senza risposta iniziale, o recidiva entro 6 mesi dal completamento del trattamento con un regime adiuvante contenente antraciclina.
Capecitabin Actavis Accord deve essere prescritto solo da un medico qualificato ed esperto nell'utilizzo di medicinali anti-neoplastici. Si raccomanda un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti.
Il trattamento deve essere interrotto se si osserva una malattia progressiva o una tossicità intollerabile. Calcoli della dose Standard e ridotta in base alla superficie corporea per le dosi iniziali di Capecitabin Actavis Accord di 1250 mg / m2 e 1000 mg / m2 sono riportati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.
Posologia
Posologia raccomandata
Monoterapia
Cancro del Colon, del colon-retto e della mammella
Somministrato in monoterapia, la dose iniziale raccomandata di Capecitabin Actavis nel trattamento adiuvante "" del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto o del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico è di 1250 mg / m2 somministrato due volte al giorno (mattina e sera, equivalente a 2500 mg / m2 dose giornaliera totale) per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni. Il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandato per un totale di 6 mesi.
Terapia di associazione
Cancro del Colon, del colon-retto e gastrico
Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di Capecitabin Actavis deve essere ridotta a 800-1000 mg / m2 quando somministrato due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, o a 625 mg / m2 due volte al giorno quando amministrato continuamente. Per l'associazione con irinotecan, la dose iniziale raccomandata è di 800 mg / m2 quando somministrato due volte al giorno per 14 giorni seguito da un periodo di riposo di 7 giorni in combinazione con irinotecan 200 mg / m2 il giorno 1. L'inclusione di bevacizumab in un regime di associazione non ha alcun effetto sulla dose iniziale di Capecitabin Actavis. La premedicazione per mantenere onu'adeguata idratazione e antiemesi secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cisplatino deve essere iniziata prima della somministrazione di cisplatino per i pazienti che ricevono l'associazione Capecitabin Actavis più cisplatino. La premedicazione con antiemetici secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di oxaliplatino è raccomandata per i pazienti che ricevono l'associazione Capecitabin Actavis più oxaliplatino.
Il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandato per una durata di 6 mesi.
Cancro al seno
In associazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata di Capecitabin Actavis nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è di 1250 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, in combinazione con docetaxel a 75 mg / m2 come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. La premedicazione con un corticosteroide orale venire desametasone secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di docetaxel deve essere iniziata prima della somministrazione di docetaxel per i pazienti che ricevono l'associazione Capecitabin Actavis più docetaxel.
Calcolo della dose di Capecitabin Actavis Accord
Tabella 1 calcoli della dose Standard e ridotta in base alla superficie corporea per una dose iniziale di Capecitabin Actavis di 1250 mg / m2.
Tabella 2 calcoli della dose Standard e ridotta in base alla superficie corporea per una dose iniziale di Capecitabin Actavis di 1000 mg / m2
Aggiornamenti posologici durante il trattamento
Generale
La tossicità dovuta alla somministrazione di Capecitabin Actavis può essere gestita mediante trattamento sintetico e / o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta che la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata in un secondo momento. Per quelle tossicità premurose dal medico curato come improbabili che diventino gravi o pericolose per la vita, e.gr. alopecia, alterazione del gusto, alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono Capecitabin Actavis devono essere informati della necessità di interrompere immediatamente il trattamento in caso di tossicità moderata o grave. Le dosi di Capecitabin Actavis omesse per tossicità non vengono sostituite. Le seguenti sono le modifiche della dose raccomandate per la tossicità:
Capecitabin Actavis Accord 150 mg e 500 mg compresse rivestite con film
Tabella 3 schema di riduzione della dose di Capecitabin Actavis (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo).
Capecitabin Actavis Accord 300 mg compresse rivestite con film
Tabella 4 Schema di riduzione della dose di Capecitabin Actavis(ciclo di 3 settimane o trattamento continuo).
* Secondo il National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versione 1) o i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0.
Ematologia
Pazienti con conta basale dei neutrofili <1,5 x 109/ L e / o conta trombocitaria <100 x 109/ L non deve essere trattato con Capecitabin Actavis. Se le valutazioni di laboratorio non programmate durante un ciclo di trattamento mostrano che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/ L o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/ L, il trattamento con Capecitabin Actavis deve essere interrotto.
Modifiche della Dose per tossicità quando Capecitabin Actavis è usato con un ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali
Le modifiche della Dose per tossicità quando Capecitabin Actavis è usato con un ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali devono essere effettuate secondo la precedente tabella 3 per Capecitabin Actavis e secondo il riassunto appropriato delle caratteristiche del prodotto per gli altri medicinali.
All ' inizio di un ciclo di trattamento, se è indicato onu ritardo del trattamento per Capecitabin Actavis o per gli altri medicinali, la somministrazione di tutte le terapie deve essere ritardata fino a quando non siano soddisfatte le condizioni per la ripresa di tutti i medicinali.
Durante un ciclo di trattamento per quelle tossicità premurose dal medico curato non correlate a Capecitabin Actavis, Capecitabin Actavis deve essere continuato e la dose dell'altro medicinale deve essere aggiunta in base alle informazioni prescrittive appropriate.
Se l ' altro medicinale deve essere sospeso in modo permanente, il trattamento con Capecitabin Actavis può essere ripreso quando sono soddisfatti i requisiti per la ripresa di Capecitabin Actavis.
Questo consiglio è applicabile a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni speciali.
Modifiche della Dose per tossicità quando Capecitabin Actavis è usato continuamente in associazione con altri medicinali
Le modifiche della Dose per tossicità quando Capecitabin Actavis è usato continuamente in associazione con altri medicinali devono essere effettuate in base alla tabella 3 di cui sopra per Capecitabin Actavis e in base al riassunto appropriato delle caratteristiche del prodotto per gli altri medicinali.
Aggiornamenti posologici per popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia insufficienti nei pazienti con insufficienza epatica per fornire una raccomandazione di aggiornamento della dose. Non sono disponibili informazioni sull ' insufficienza epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Insufficienza renale
Capecitabin Actavis è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) è aumentata rispetto alla popolazione complessa. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale, una riduzione della dose al 75% per una dose iniziale di 1250 mg / m2 è raccomandato. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale, non è richiesta alcuna riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg / m2 Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml / min al basale) non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale. Si raccomanda un attento monitoraggio e una pronta interruzione del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento e un successivo aggiornamento della dose come descritto nella tabella 3 precedente. Se la clearance calcolata della creatinina diminuisce durante il trattamento fino a un valore inferiore a 30 ml / min, la somministrazione di Capecitabin Actavis Accord deve essere interrotta. Queste raccomandazioni di aggiornamento della dose per la compromissione renale si applicano sia alla monoterapia che all'uso combinato (vedere anche la sezione “Elderly†di seguito)
Anziano
Durante la monoterapia con Capecitabin Actavis non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Tuttavia, le reazioni avverse correlate al trattamento di Grado 3 o 4 sono state più frequenti nei pazienti di età superiore ai 60 anni rispetto ai pazienti più giovani.
Quando Capecitabin Actavis è stato usato in associazione con altri medicinali, i pazienti anziani (>65 anni) hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato alla sospensione, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età superiore ai 60 anni.
- In associazione con docetaxel: un ' aumentata incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 correlate al trattamento e reazioni avverse gravi correlate al trattamento sono state osservate in pazienti di età pari o superiore a 60 anni. Per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, una riduzione della dose iniziale di Capecitabin Actavis al 75% (950 mg / m2 due volte al giorno) è raccomandato. Se non si osserva tossicità in pazienti di età superiore ai 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di Capecitabin Actavis in associazione a docetaxel, la dose di Capecitabin Actavis può essere aumentata con cautela a 1250 mg / m2 due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Non vi è un uso rilevante di Capecitabin Actavis nella popolazione pediatrica nelle indicazioni per il cancro del colon, del colon-retto, dello stomaco e della mammella.
Modo di somministrazione
Le compresse di Capecitabin Actavis Accord devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.
Capecitabin Actavis deve essere prescritto solo da un medico qualificato ed esperto nell'utilizzo di medicinali anti-neoplastici. Si raccomanda un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti.
Il trattamento deve essere interrotto se si osserva una malattia progressiva o una tossicità intollerabile. Calcoli della dose Standard e ridotta in base alla superficie corporea per le dosi iniziali di Capecitabin Actavis di 1250 mg / m2 e 1000 mg / m2 sono riportati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.
Posologia
Posologia raccomandata
Monoterapia
Cancro del Colon, del colon-retto e della mammella
Somministrato in monoterapia, la dose iniziale raccomandata di capecitabina nel trattamento adiuvante "" del carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto o del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico è di 1250 mg / m2 somministrato due volte al giorno (mattina e sera, equivalente a 2500 mg / m2 dose giornaliera totale) per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni. Il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandato per un totale di 6 mesi.
Terapia di associazione
Cancro del Colon, del colon-retto e gastrico
Nel trattamento di associazione, la dose iniziale raccomandata di capecitabina deve essere ridotta a 800-1000 mg / m2 quando somministrato due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, o a 625 mg / m2 due volte al giorno quando amministrato continuamente. Per l'associazione con irinotecan, la dose iniziale raccomandata è di 800 mg / m2 quando somministrato due volte al giorno per 14 giorni seguito da un periodo di riposo di 7 giorni in combinazione con irinotecan 200 mg / m2 il giorno 1. L'inclusione di bevacizumab in un regime di associazione non ha alcun effetto sulla dose iniziale di capecitabina. La premedicazione per mantenere onu'adeguata idratazione e antiemesi secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di cisplatino deve essere iniziata prima della somministrazione di cisplatino per i pazienti che ricevono l'associazione capecitabina più cisplatino. La premedicazione con antiemetici secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di oxaliplatino è raccomandata per i pazienti che ricevono l'associazione capecitabina più oxaliplatino.
Il trattamento adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è raccomandato per una durata di 6 mesi.
Cancro al seno
In associazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata di capecitabina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico è di 1250 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni, in combinazione con docetaxel a 75 mg / m2 come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. La premedicazione con un corticosteroide orale come desametasone secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di docetaxel deve essere iniziata prima della somministrazione di docetaxel per i pazienti che ricevono l'associazione capecitabina più docetaxel.
Calcolo della dose di Capecitabin Actavis
Tabella 1 calcoli della dose Standard e ridotta in base alla superficie corporea per una dose iniziale di capecitabina di 1250 mg / m2.
Tabella 2 calcoli della dose Standard e ridotta in base alla superficie corporea per una dose iniziale di capecitabina di 1000 mg / m2
Aggiornamenti posologici durante il trattamento
Generale
La tossicità dovuta alla somministrazione di capecitabina può essere gestita mediante trattamento sintetico e / o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta che la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata in un secondo momento. Per quelle tossicità premurose dal medico curato come improbabili che diventino gravi o pericolose per la vita, e.gr. alopecia, alterazione del gusto, alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati della necessità di interrompere immediatamente il trattamento in caso di tossicità moderata o grave. Le dosi di capecitabina omesse per tossicità non vengono sostituite. Le seguenti sono le modifiche della dose raccomandate per la tossicità:
Capecitabin Actavis 150 mg e 500 mg compresse rivestite con film
Tabella 3 schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo).
Capecitabin Actavis 300 mg compresse rivestite con film
Tabella 4 shedule di riduzione della dose di capecitabina(ciclo di 3 settimane o trattamento continuo).
* Secondo il National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versione 1) o i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0.
Ematologia
Pazienti con conta basale dei neutrofili <1,5 x 109/ L e / o conta trombocitaria <100 x 109/ L non deve essere trattato con capecitabina. Se le valutazioni di laboratorio non programmate durante un ciclo di trattamento mostrano che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/ L o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/ L, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.
Modifiche della Dose per tossicità quando la capecitabina viene utilizzata con un ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali
Le modifiche della Dose per tossicità quando la capecitabina viene utilizzata in associazione ad altri medicinali con un ciclo di 3 settimane devono essere effettuate in base alla precedente tabella 3 per la capecitabina e in base al riassunto appropriato delle caratteristiche del prodotto per gli altri medicinali.
All ' inizio di un ciclo di trattamento, se è indicato onu ritardo del trattamento sia per la capecitabina che per gli altri medicinali, la somministrazione di tutte le terapie deve essere ritardata fino a quando non siano soddisfatti i requisiti per la ripresa di tutti i medicinali.
Durante un ciclo di trattamento per quelle tossicità premurose dal medico curato non correlate alla capecitabina, la capecitabina deve essere continuata e la dose dell'altro medicinale deve essere aggiunta in base alle informazioni prescrittive appropriate.
Se l ' altro medicinale deve essere sospeso in modo permanente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso quando sono soddisfatti i requisiti per la ripresa della capecitabina.
Questo consiglio è applicabile a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni speciali.
Modifiche della Dose per tossicità quando la capecitabina è utilizzata continuamente in associazione con altri medicinali
Le modifiche della Dose per tossicità quando la capecitabina è usata continuamente in associazione con altri medicinali devono essere effettuate in base alla tabella 3 di cui sopra per la capecitabina e in base al riassunto appropriato delle caratteristiche del prodotto per gli altri medicinali.
Aggiornamenti posologici per popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia insufficienti nei pazienti con insufficienza epatica per fornire una raccomandazione di aggiornamento della dose. Non sono disponibili informazioni sull ' insufficienza epatica dovuta a cirrosi o epatite.
Insufficienza renale
Capecitabina è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min al basale) è aumentata rispetto alla popolazione complessa. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale, una riduzione della dose al 75% per una dose iniziale di 1250 mg / m2 è raccomandato. Nei pazienti con compromissione renale moderata al basale, non è richiesta alcuna riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg / m2 Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml / min al basale) non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale. Si raccomanda un attento monitoraggio e una pronta interruzione del trattamento se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento e un successivo aggiornamento della dose come descritto nella tabella 3 precedente. Se la clearance calcolata della creatinina diminuisce durante il trattamento fino a un valore inferiore a 30 ml / min, la somministrazione di Capecitabin Actavis deve essere interrotta. Queste raccomandazioni di aggiornamento della dose per la compromissione renale si applicano sia alla monoterapia che all'uso combinato (vedere anche la sezione “Elderly†di seguito)
Anziano
Durante la monoterapia con capecitabina non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Tuttavia, le reazioni avverse correlate al trattamento di Grado 3 o 4 sono state più frequenti nei pazienti di età superiore ai 60 anni rispetto ai pazienti più giovani.
Quando capecitabina è stata usata in associazione con altri medicinali, i pazienti anziani (>65 anni) hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato alla sospensione, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età superiore ai 60 anni.
- In associazione con docetaxel: un ' aumentata incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 correlate al trattamento e reazioni avverse gravi correlate al trattamento sono state osservate in pazienti di età pari o superiore a 60 anni. Per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (950 mg / m2 due volte al giorno) è raccomandato. Se non si osserva tossicità in pazienti di età superiore ai 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può essere aumentata con cautela a 1250 mg / m2 due volte al giorno.
Popolazione pediatrica
Non esiste un uso rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni per il cancro del colon, del colon-retto, dello stomaco e della mammella.
Modo di somministrazione
Le compresse di Capecitabin Actavis devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dopo un pasto.
Le compresse di Capecitabin Actavis devono essere sglutite dentro con acqua entro 30 minuti dopo un pasto. Non schiacciare o tagliare le compresse di Capecitabin Actavis. La dose di Capecitabin Actavis è calcolata in base alla superficie corporea.
Dose Iniziale Standard
Monoterapia (Carcinoma Colorettale Metastatico, Carcinoma Colorettale Adiuvante, Carcinoma Mammario Metastatico)
La dose raccomandata di Capecitabin Actavis è di 1250 mg / m2 amministrato per via orale due volte al giorno (mattina e sera, equivalente a 2500 mg / m2 dose giornaliera totale) per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana amministrativo come cicli di 3 settimane (vedere Tabella 1).
Il trattamento adiuvante in pazienti con cancro del colon di Dukes' c è raccomandato per un totale di 6 mesi [cioè, Capecitabin Actavis 1250 mg / m2 oralmente due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, dato come cicli di 3 settimane per un totale di 8 cicli (24 settimane)].
Tabella 1 calcolo della dose di Capecitabin Actavis in base alla superficie corporea
Livello di Dose 1250 mg / m2 due volte al giorno | Numero di compresse da assumere ad ogni Dose (mattina e sera) | ||
Superficie (m2) | Dose giornaliera totale * (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dose giornaliera totale divisa per 2 per consentire dosi uguali di mattina e sera |
In Associazione Con Docetaxel (Carcinoma Mammario Metastatico)
In associazione con docetaxel, la dose raccomandata di Capecitabin Actavis è di 1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, in associazione con docetaxel a 75 mg / m2 come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. La Pre-medicina, secondo l'etichettatura di docetaxel, deve essere iniziata prima della somministrazione di docetaxel per i pazienti che ricevono l'associazione Capecitabin Actavis più docetaxel. La tabella 1 mostra la dose giornaliera totale di Capecitabin Actavis per superficie corporea e il numero di compresse da assumere ad ogni dose.
Linee Guida Per La Gestione Della Dose
Generale
Può essere necessario personalizzare il dosaggio di Capecitabin Actavis per ottimizzare la gestione del paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità e le dosi di Capecitabin Actavis devono essere modificate se necessario per adattarsi alla tolleranza individuale del paziente al trattamento. La tossicità dovuta alla somministrazione di Capecitabin Actavis può essere gestita mediante trattamento sintetico, interruzione della dose e aggiornamento della dose di Capecitabin Actavis. Una volta che la dose è stata ridotta, non deve essere aumentata in un secondo momento. Le dosi di Capecitabin Actavis omesse per tossicità non vengono sostituite o ristinate, invece il paziente deve riprendere i cicli di trattamento pianificati
Può essere necessario ridurre la dose di fenitoina e quella di anticoagulanti cumarinici derivati quando uno dei due farmaci viene somministrato in concomitanza con Capecitabin Actavis.
Monoterapia (Carcinoma Colorettale Metastatico, Carcinoma Colorettale Adiuvante, Carcinoma Mammario Metastatico)
Lo schema di modifica della dose di Capecitabin Actavis come descritto di seguito (vedere Tabella 2) è raccomandato per la gestione delle reazioni avverse.
Tabella 2 modifiche della Dose raccomandata di Capecitabin Actavis
Tossicità gradi NCIC* | Durante un corso di terapia | Aggiornamento posologico per il trattamento successivo) |
Grado 1 | Mantenere il livello di dose | Mantenere il livello di dose |
Grado 2 | ||
- 1 ° Aspetto | Interrupt fino a risoluzione di grado 0-1 | 100% |
- 2 ° aspetto | 75% | |
- 3 ° aspetto | 50% | |
- 4A apparizione | Interrompere definitivamente il trattamento | - |
Grado 3 | ||
- 1 ° Aspetto | Interrupt fino a risoluzione di grado 0-1 | 75% |
- 2 ° aspetto | 50% | |
- 3 ° aspetto | Interrompere definitivamente il trattamento | - |
Grado 4 | ||
- 1 ° Aspetto | Interrompere definitivamente o se il medico ritiene che sia nel migliore interesse del paziente continuare, interrompere fino a quando Risolto al grado 0-1 | 50% |
* National Cancer Institute of Canada sono stati utilizzati criteri comuni di tossicità ad eccezione della sindrome mano-piede. |
In Associazione Con Docetaxel (Carcinoma Mammario Metastatico)
Le modifiche della Dose di Capecitabin Actavis per tossicità devono essere effettuate secondo la tabella 2 precedente per Capecitabin Actavis. All ' inizio di un ciclo di trattamento, se è indicato onu ritardo del trattamento per Capecitabin Actavis o docetaxel, la somministrazione di entrambi i farmaci deve essere ritardata fino a quando non siano soddisfatti i requisiti per la ripresa di entrambi i farmaci.
Lo schema di riduzione della dose di docetaxel quando utilizzato in associazione con Capecitabin Actavis per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3 Schema di riduzione della Dose di Docetaxel in associazione con Capecitabin Actavis
Tossicità gradi NCIC* | Grado 2 | Grado 3 | Grado 4 |
1A apparizione | Ritardare il trattamento fino alla risoluzione al grado 0-1, riprendere il trattamento con la dose originale di 75 mg/m2 di docetaxel | Ritardare il trattamento fino alla risoluzione al grado 0-1, riprendere il trattamento con 55 mg/M22 di docetaxel. | Interrompere il trattamento con docetaxel |
2 ° aspetto | Ritardare il trattamento fino alla risoluzione al grado 0-1, riprendere il trattamento con 55 mg/m2 di docetaxel. | Interrompere il trattamento con docetaxel | - |
3A apparizione | Interrompere il trattamento con docetaxel | - | - |
* National Cancer Institute of Canada sono stati utilizzati criteri di tossicità comuni ad eccezione della sindrome delle mani e dei piedi. |
Aggiornamento Della Dose Iniziale In Popolazioni Speciali
Insufficienza Renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di Capecitabin Actavis nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina = da 51 a 80 mL / min [Cockroft e Gault, come mostrato di seguito]). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina al basale = da 30 a 50 mL/min), una riduzione della dose al 75% della dose iniziale di Capecitabin Actavis quando usato in monoterapia o in associazione con docetaxel (da 1250 mg / m2 a 950 mg / m2 due volte al giorno) è raccomandato. Si raccomanda un successivo aggiornamento della dose come descritto nelle tabelle 2 e 3 (a seconda del regime terapeutico) se un paziente sviluppa un evento avverso di grado da 2 a 4. Le raccomandazioni di aggiornamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione renale moderata si applicano sia a Capecitabin Actavis in monoterapia che a Capecitabin Actavis in associazione con docetaxel.
Equazione di Cockroft e Gault:
Maschio: | (peso in kg) x (140-età) |
(72) x creatinina sierica (mg / 100 mL) | |
Femmina: | (0.85) x (sopra il valore) |
Geriatria
I medici devono usare cautela nel monitorare gli effetti di Capecitabin Actavis negli anziani. Non sono disponibili dati sufficienti per fornire una raccomandazione posologica.
Insufficienza Renale Grave
Capecitabin Actavis è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min [Cockroft e Gault]).
Ipersensibilità
Capecitabin Actavis è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla capecitabina o ad uno qualsiasi dei suoi componenti. Capecitabin Actavis è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al 5 - fluorouracile.
Tossicità limitanti la Dose
Le tossicità Dose-limitanti comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili e non richiedono l'interruzione permanente della terapia, anche se potrebbe essere necessario sospendere o ridurre le dosi.
Diarrea
I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a sostituzione di liquidi ed elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere utilizzati trattamenti antidiarroici Standard (ad esempio loperamide). La giornata NCIC CTC di grado 2 è definita come un aumento di 4-6 feci/giorno o feci notturne, la giornata di Grado 3 come un aumento di 7-9 feci/giorno o incontinenza e malassorbimento. La giornata di Grado 4 è un aumento di > 10 feci / giorno o giornata grossolanamente sanguinolenta o la necessità di supporto parenterale. Se necessario, si deve applicare una riduzione della Dose.
Disidratazione
La separazione deve essere prevenuta o corretta all'inizio. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono disidratarsi rapidamente. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con preesistente funzionalità renale compromessa o quando Capecitabin Actavis viene somministrato in concomitanza con noti farmaci nefrotossici. L'insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica una disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con Capecitabin Actavis deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando il paziente non viene reidratato e qualsiasi causa precipitante non è stata corretta o controllata. Le modifiche della Dose applicate devono essere applicate per l'evento avverso precipitante se necessario
Sindrome mano-piede
Sindrome della mano e del piede nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrilico indotto da chemioterapia.
La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come assorbimento, disestesia/parestesia, formicolio, gonfiore indolore o eritema delle mani e/o dei piedi e/o disagio che non interrompe le normali attività del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 è eritema doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi e / o disagio che colpisce le attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano-piede di Grado 3 è desquamazione umida, ulcerazione, vesciche e forte dolore alle mani e / o ai piedi e / o grave disagio che induce il paziente a non essere in grado di lavorare o svolgere attività della vita quotidiana. La sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 e superiore) può portare alla perdita di impronte digitali che potrebbero influenzare sull'identificazione del paziente. Se si verifica una sindrome mano-piede di grado 2 o 3, La somministrazione di Capecitabin Actavis deve essere interrotta fino a quando l'evento non si risolve o diminuisce di intensità fino al grado 1. Dopo la sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di Capecitabin Actavis devono essere ridotte. Quando Capecitabin Actavis e cisplatino sono usati in combinazione, l'uso di vitamina B6 (piridossina) non è consigliato il il per il trattamento profilattico sintomatico o secondario della sindrome mano-piede, a causa dei rapporti pubblicati che può diminuire l'efficacia del cisplatino. Esistono alcune prove che il dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con Capecitabin Actavis Accord
Cardiotossicità
La cardiotossicità è stata associata alla terapia con fluoropirimidina, inclusi infarto miocardico, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse possono essere più comuni nei pazienti con anamnesi di malattia coronarica. In pazienti trattati con Capecitabin Actavis sono state riportate aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia.
Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca significativa, aritmie e angina pectoris.
Ipo-o ipercalcemia
Durante il trattamento con Capecitabin Actavis è stata riportata ipo - o ipercalcemia. Si deve usare cautela nei pazienti con ipo-o ipercalcemia preesistente.
Malattia del sistema nervoso centrale o periferico
Si deve usare cautela nei pazienti con malattia del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
Diabete mellito o disturbi elettrici
Si deve usare cautela nei pazienti con diabete mellito o disturbi elettrici, perché questi possono aggravarsi durante il trattamento con Capecitabin Actavis.
Anticoagulazione cumarina-derivata
In uno studio di interazione con la somministrazione di warfarin a dose singola, si è verificato un aumento significativo dell'AUC media ( 57%) di S-warfarin. Questi risultati suggeriscono un'interazione, probabilmente dovuta ad un'introduzione del sistema isoenzimatico del citocromo P450 2C9 da parte di Capecitabin Actavis. I pazienti in trattamento concomitante con Capecitabin Actavis e terapia Anticoagulante Orale cumarina-derivato devono monitorare attentamente la loro risposta anticoagulante (INR o tempo di protrombina) e aggiustare di conseguenza la dose di anticoagulante.
Insufficienza epatica
In assenza di dati di sicurezza ed efficacia in pazienti con insufficienza epatica, l'uso di Capecitabin Actavis deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall'assenza di metastasi epatiche. La somministrazione di Capecitabin Actavis deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina >3,0 x ULN correlati al trattamento o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) >2,5 x ULN correlati al trattamento. Il trattamento con Capecitabin Actavis in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina diminuisce a ≤3,0 x ULN o le aminotransferasi epatiche diminuiscono a ≤ 2,5 x ULN
Insufficienza renale
L'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è aumentata rispetto alla popolazione complessiva.
Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
Raramente, disattesa, grave tossicità (ad es. stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata attribuita a una carenza di attività della DPD.
I pazienti con bassa o assente attività della DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Se la mancanza di DPD non può essere definita con precisione, è noto che i pazienti con determinate mutazioni eterozigoti omozigoti o determinati composti nel DPYD il locus genico, che può causare la completa o quasi completa assenza di attività enzimatica della DPD (come determinato dai test di laboratorio), presenta il più alto rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale e non deve essere trattato con Capecitabin Actavis Accordo. Nessuna dose è stata dimostrata sicura per i pazienti con completa assenza di attività della DPD.
Per i pazienti con deficit parziale di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti nel DPYD gene) e laddove i benefici di Capecitabin Actavis Accordo siano considerati superiori ai rischi (tenendo conto dell'idoneità di un regime chemioterapico alternativo non fluoropirimidinico), questi pazienti devono essere trattati con estrema cautela e monitoraggio frequente con aggiustamento della dose in base alla tossicità.Non vi sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica nei pazienti con attività parziale della DPD misurata mediante test specifici.
Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con Capecitabin Actavis, possono verificarsi tossicità pericolose per la vita che si manifestano con sovrasfruttamento acuto. In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. L 'interruzione permanente del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell' insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.
Complicazioni oftalmologiche
I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicazioni oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, specialmente se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato come clinicamente appropriato.
Gravi reazioni cutanee
Capecitabin Actavis può indurre gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Capecitabin Actavis deve essere sospeso definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione cutanea durante il trattamento.
Eccipiente
Perché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Tossicità limitanti la Dose
Le tossicità Dose-limitanti comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili e non richiedono l'interruzione permanente della terapia, anche se potrebbe essere necessario sospendere o ridurre le dosi.
Diarrea
I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a sostituzione di liquidi ed elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere utilizzati trattamenti antidiarroici Standard (ad esempio loperamide). La giornata NCIC CTC di grado 2 è definita come un aumento di 4-6 feci/giorno o feci notturne, la giornata di Grado 3 come un aumento di 7-9 feci/giorno o incontinenza e malassorbimento. La giornata di Grado 4 è un aumento di > 10 feci / giorno o giornata grossolanamente sanguinolenta o la necessità di supporto parenterale. Se necessario, si deve applicare una riduzione della Dose.
Disidratazione
La separazione deve essere prevenuta o corretta all'inizio. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono disidratarsi rapidamente. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con preesistente funzionalità renale compromessa o quando la capecitabina viene somministrata in concomitanza con noti farmaci nefrotossici. L'insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica una disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando il paziente non viene reidratato e qualsiasi causa precipitante non è stata corretta o controllata. Le modifiche della Dose applicate devono essere applicate per l'evento avverso precipitante se necessario
Sindrome mano-piede
Sindrome della mano e del piede nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrilico indotto da chemioterapia.
La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come assorbimento, disestesia/parestesia, formicolio, gonfiore indolore o eritema delle mani e/o dei piedi e/o disagio che non interrompe le normali attività del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 è eritema doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi e / o disagio che colpisce le attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano-piede di Grado 3 è desquamazione umida, ulcerazione, vesciche e forte dolore alle mani e / o ai piedi e / o grave disagio che induce il paziente a non essere in grado di lavorare o svolgere attività della vita quotidiana. La sindrome mano-piede persistente o grave (grado 2 e superiore) può portare alla perdita di impronte digitali che potrebbero influenzare sull'identificazione del paziente. Se si verifica una sindrome mano-piede di grado 2 o 3, la somministrazione di capecitabina deve essere interrotta fino a quando l'evento non si risolve o diminuisce di intensità fino al grado 1. Dopo la sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono usati in combinazione, l'uso di vitamina B6 (piridossina) non è consigliato il per il trattamento profilattico sintetico o secondario della sindrome mano-piede, a causa dei rapporti pubblicati che può diminuire l'efficacia del cisplatino. Esistono alcune prove che il dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede nei pazienti trattati con Capecitabin Actavis
Cardiotossicità
La cardiotossicità è stata associata alla terapia con fluoropirimidina, inclusi infarto miocardico, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento del QT). Queste reazioni avverse possono essere più comuni nei pazienti con anamnesi di malattia coronarica. In pazienti trattati con capecitabina sono state riportate aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia.
Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca significativa, aritmie e angina pectoris.
Ipo-o ipercalcemia
Durante il trattamento con capecitabina è stata riportata ipo-o ipercalcemia. Si deve usare cautela nei pazienti con ipo-o ipercalcemia preesistente.
Malattia del sistema nervoso centrale o periferico
Si deve usare cautela nei pazienti con malattia del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia.
Diabete mellito o disturbi elettrici
Si deve usare cautela nei pazienti con diabete mellito o disturbi elettrici, perché questi possono aggravarsi durante il trattamento con capecitabina.
Anticoagulazione cumarina-derivata
In uno studio di interazione con la somministrazione di warfarin a dose singola, si è verificato un aumento significativo dell'AUC media ( 57%) di S-warfarin. Questi risultati suggeriscono un'interazione, probabilmente dovuta ad un'introduzione del sistema isoenzimatico del citocromo P450 2C9 da parte della capecitabina. I pazienti che ricevono una terapia anticoagulante concomitante con capecitabina e derivati cumarinici orali devono monitorare attentamente la loro risposta anticoagulante (INR o tempo di protrombina) e aggiustare di conseguenza la dose di anticoagulante.
Insufficienza epatica
In assenza di dati di sicurezza ed efficacia in pazienti con insufficienza epatica, l'uso di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall'assenza di metastasi epatiche. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina >3,0 x ULN correlati al trattamento o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) >2,5 x ULN correlati al trattamento. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina diminuisce a ≤3,0 x ULN o le aminotransferasi epatiche diminuiscono a ≤ 2,5 x ULN
Insufficienza renale
L'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) è aumentata rispetto alla popolazione complessiva.
Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
Raramente, disattesa, grave tossicità (ad es. stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata attribuita a una carenza di attività della DPD.
I pazienti con bassa o assente attività della DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate dal fluorouracile. Se la mancanza di DPD non può essere definita con precisione, è noto che i pazienti con determinate mutazioni eterozigoti omozigoti o determinati composti nel DPYD il locus genico, che può causare la completa o quasi completa assenza di attività enzimatica della DPD (come determinato dai test di laboratorio), presenta il più alto rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale e non deve essere trattato con Capecitabin Actavis. Nessuna dose è stata dimostrata sicura per i pazienti con completa assenza di attività della DPD.
Per i pazienti con deficit parziale di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti nel DPYD gene) e laddove i benefici di Capecitabin Actavis siano considerati superiori ai rischi (tenendo conto dell'idoneità di un regime chemioterapico alternativo non fluoropirimidinico), questi pazienti devono essere trattati con estrema cautela e monitoraggio frequente con aggiustamento della dose in base alla tossicità.Non vi sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica nei pazienti con attività parziale della DPD misurata mediante test specifici.
Nei pazienti con deficit di DPD non riconosciuto trattati con capecitabina, possono verificarsi tossicità pericolose per la vita che si manifestano con sovrasfruttamento acuto. In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. L 'interruzione permanente del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell' insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.
Complicazioni oftalmologiche
I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicazioni oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, specialmente se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato come clinicamente appropriato.
Gravi reazioni cutanee
La capecitabina può indurre gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. La capecitabina deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione cutanea durante il trattamento.
Eccipiente
Perché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Avviso
Incluso come parte del "PRECAUZIONE" Sezione
PRECAUZIONE
Generale
I pazienti in terapia con Capecitabin Actavis devono essere monitorati da un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antitumorali. La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili e non devono comportarsi l'interruzione del trattamento, anche se potrebbe essere necessario sospendere o ridurre le dosi.
Coagulopatia
I pazienti in terapia anticoagulante concomitante con capecitabina e derivati cumarinici orali devono monitorare attentamente la loro risposta anticoagulante (INR o tempo di protrombina) con grande frequenza e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza.
Diarrea
Capecitabin Actavis può indurre diarrea, a volte grave. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e sottoposti a sostituzione di liquidi ed elettroliti se si disidratano. In 875 pazienti con carcinoma mammario metastatico o del colon-retto che hanno ricevuto Capecitabin Actavis in monoterapia, il tempo mediano alla prima comparsa di diarrea di grado 2-4 è stato di 34 giorni (intervallo da 1 a 369 giorni). La durata media della giornata di grado da 3 a 4 è stata di 5 giorni. National Cancer Institute of Canada (NCIC) grado 2 diarrea è definito come un aumento di 4 a 6 sgabelli / giorno o feci notturne, grado 3 diarrea come un aumento di 7 a 9 sgabelli / giorno o incontinenza e malassorbimento, e di grado 4 diarrea come un aumento di = 10 sgabelli / giorno o diarrea grossolanamente sanguinolenta o la necessità di supporto parenterale. Se si verifica diarrea di grado 2, 3 o 4, La somministrazione di Capecitabin Actavis deve essere immediatamente interrotta fino a quando la diarrea non si risolve o diminuisce di intensità fino al grado 1. Si raccomandano trattamenti antidiarroici Standard (ad esempio, loperamide)
È stata riportata enterocolite necrotizzante (tiflite).
Cardiotossicità
La cardiotossicità osservata con Capecitabin Actavis comprende infarto miocardico / ischemia, angina, aritmia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, morte improvvisa, alterazioni elettrocardiografiche e cardiomiopatia. Queste reazioni avverse possono essere più comuni nei pazienti con anamnesi di malattia coronarica.
Deficit Di Diidropirimidina Deidrogenasi
Sulla base di segnalazioni post-marketing, i pazienti con determinate mutazioni omozigoti o eterozigoti composti nel gene DPD che risultano in completa o quasi completa assenza di attività DPD sono ad aumentato rischio di tossicità acuta precoce e reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate da Capecitabin Actavis (ad esempio, mucosite, diarrea, neutropenia e neurotossicità). I pazienti con attività parziale della DPD possono anche presentare un aumentato rischio di reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate da Capecitabin Actavis.
Sospendere o sospendere definitivamente Capecitabin Actavis in base alla valutazione clinica dell'insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate in pazienti con evidenza di tossicità acuta a esordio precoce o insolitamente grave, che può indicare onu assenza quasi completa o totale di attività della DPD. Nessuna dose di Capecitabin Actavis si è dimostrata sicura per i pazienti con completa assenza di attività della DPD. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica in pazienti con attività parziale della DPD misurata da qualsiasi test specifico.
Disidratazione E Insufficienza Renale
La disidratazione è stata osservata e può causare insufficienza renale acuta che può essere fatale. I pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale o che ricevono contemporaneamente Capecitabin Actavis con noti agenti nefrotossici sono a rischio più elevato. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente disidratarsi. Monitorare i pazienti quando Capecitabin Actavis viene amministrativo per prevenire e correggere la disidratazione all'inizio. Se si verifica una disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con Capecitabin Actavis deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando il paziente non viene reidratato e qualsiasi causa precipitante non è stata corretta o controllata. Le modifiche della Dose devono essere applicate per l'evento avverso precipitante se necessario
I pazienti con compromissione renale moderata al basale richiedono una riduzione della dose. I pazienti con compromissione renale lieve e moderata al basale devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse. Si raccomanda una pronta interruzione della terapia con successivi aggiornamenti della dose se un paziente sviluppa un evento avverso di grado 2-4 come descritto nella Tabella 2.
Gravidanza
Capecitabin Actavis può causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza. La capecitabina ha causato embrioletalità e teratogenicità nei topi e embrioletalità nelle scimmie quando amministrata durante l'organogenesi. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza, o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Capecitabin Actavis, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
Tossicità Mucocutanea E Dermatologica
Nei pazienti trattati con Capecitabin Actavis possono verificare gravi reazioni mucocutanee, alcune con esito fatale, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (TEN). La terapia con Capecitabin Actavis deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione mucocutanea, probabilmente attribuibile al trattamento con Capecitabin Actavis.
La sindrome delle mani e dei piedi (eritrodisestesia palmo-plantare o eritema acrilico indotto da chemioterapia) è una tossicità cutanea. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 79 giorni (intervallo da 11 a 360 giorni) con un intervallo di gravità di grado da 1 a 3 per i pazienti trattati con Capecitabin Actavis in monoterapia in ambito metastatico. Il grado 1 è caratterizzato da: assorbimento,disestesia / parestesia, formicolio, gonfiore indolore o eritema delle mani e / o dei piedi e / o disagio che non interrompe le normali attività. La sindrome delle mani e dei piedi di grado 2 è definita come eritrema doloroso e gonfiore delle mani e / o dei piedi e / o disagio che colpisce le attività quotidiane del paziente. La sindrome delle mani e dei piedi di grado 3 è definita venire desquamazione umida, ulcerazione, vesciche o forte dolore alle mani e / o ai piedi e / o grave disagio che inducono il paziente a non essere in grado di lavorare o svolgere attività della vita quotidiana. Se si verifica una sindrome mano-piede di grado 2 o 3, La somministrazione di Capecitabin Actavis deve essere interrotta fino a quando l'evento non si risolve o diminuisce di intensità fino al grado 1. Dopo la sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di Capecitabin Actavis devono essere ridotte
Iperbilirubinemia
In 875 pazienti con tumore metastatico della mammella o del colon-retto che hanno ricevuto almeno una dose di Capecitabin Actavis 1250 mg / m2 due volte al giorno in monoterapia per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, grado 3 (1.5-3 × ULN) iperbilirubinemia si è verificato in 15.2% (n=133) dei pazienti e grado 4 (>3 × ULN) iperbilirubinemia si è verificato in 3.9% (n=34) dei pazienti. Su 566 pazienti con metastasi epatiche al basale e 309 pazienti senza metastasi epatiche al basale, si è verificata iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in 22 pazienti.8% e 12.3%, rispettivamente. Dei 167 pazienti con iperbilirubinemia di Grado 3 o 4, 18.Il 6% (n=31) ha avuto anche aumenti postbaselinici (gradi da 1 a 4, senza aumenti al basale) nella fosfatasi alcalina e nel 27.Il 5% (n=46) ha avuto aumenti postbaselinici delle transaminasi in qualsiasi momento (non necessariamente concomitanti). La maggior parte di questi pazienti, 64.5% (n=20) e 71.7% (n=33), aveva metastasi epatiche al basale. Inoltre, 57.5% (n=96) e 35.Il 3% (n=59) dei 167 pazienti ha avuto aumenti (gradi da 1 a 4) sia alla prebaselina che alla postbaselina nella fosfatasi alcalina o nelle transaminasi, rispettivamente. Solo 7.8% (n=13) e 3.Lo 0% (n=5) ha avuto aumenti di Grado 3 o 4 della fosfatasi alcalina o delle transaminasi
Nei 596 pazienti trattati con Capecitabin Actavis venire terapia di prima linea per il carcinoma metastatico del colon-retto, l'incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 è stata simile al database di sicurezza globale degli studi clinici di Capecitabin Actavis in monoterapia. Il tempo mediano di insorgenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 nella popolazione di tumori del colon-retto è stato di 64 giorni e la bilirubina totale mediana è aumentata da 8 µm/L al basale a 13 µm/L Durante il trattamento con Capecitabin Actavis. Dei 136 pazienti affetti da tumore del colon-retto con iperbilirubinemia di Grado 3 o 4, 49 pazienti avevano iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 come ultimo valore misurato, di cui 46 avevano metastasi epatiche al basale
Nel 251 pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto una combinazione di Capecitabin Actavis e docetaxel, l'iperbilirubinemia di Grado 3 (da 1,5 a 3 × ULN) si è verificata nel 7% (n=17) e l'iperbilirubinemia di Grado 4 (>3 × ULN) si è verificata nel 2% (n=5).
Se si verificano aumenti della bilirubina di grado da 3 a 4 correlati al farmaco, la somministrazione di Capecitabin Actavis deve essere immediatamente interrotta fino a quando l'iperbilirubinemia diminuisce a =3,0 Ã-ULN.
Ematologico
In 875 pazienti con carcinoma mammario metastatico o colorettale che hanno ricevuto una dose di 1250 mg / m2 somministrato due volte al giorno in monoterapia per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, il 3,2%, l ' 1,7% e il 2,4% dei pazienti avevano rispettivamente neutropenia di Grado 3 o 4, trombocitopenia o diminuzione dell'emoglobina. Nel 251 pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto una dose di Capecitabin Actavis in associazione con docetaxel, il 68% ha avuto la neutropenia di Grado 3 o 4, il 2,8% ha avuto trombocitopenia di Grado 3 o 4 e il 9,6% ha avuto anemia di Grado 3 o 4.
I pazienti con conta basale dei neutrofili <1,5 Ã-10 / L e / o conta trombocitaria <100 × 10 / L non devono essere trattati con Capecitabin Actavis. Se valutazioni di laboratorio non programmate durante un ciclo di trattamento mostrano tossicità ematologica di Grado 3 o 4, il trattamento con Capecitabin Actavis deve essere interrotto.
Pazienti Geriatrici
I pazienti di età = 80 anni possono manifestare una maggiore incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4. Nel 875 pazienti con carcinoma mammario metastatico colorettale o trattati con Capecitabin Actavis in monoterapia, il 62% dei 21 pazienti di età pari a 80 anni trattati con Capecitabin Actavis ha avuto un evento avverso di Grado 3 o 4 correlato al trattamento: diarrea in 6 (28.6%), nausea in 3 (14.3%), sindrome della mano e del piede in 3 (14.3%), e vomito in 2 (9.5%) pazienti. Tra i 10 pazienti di età pari o superiore a 70 anni (nessun paziente era >80 anni) trattati con Capecitabin Actavis in associazione con docetaxel, il 30% (3 su 10) dei pazienti ha manifestato diarrea e stomatite di Grado 3 o 4 e il 40% (4 su 10) ha manifestato sindrome mano-piede di Grado 3
Tra i 67 pazienti di età =60 anni trattati con Capecitabin Actavis in associazione con docetaxel, l'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 o 4 correlate al trattamento, reazioni avverse gravi correlate al trattamento, ritiri dovuti a reazioni avverse, interruzioni del trattamento dovute a reazioni avverse e interruzioni del trattamento entro i primi a causa di cicli di trattamento è stata superiore rispetto al gruppo di pazienti di età <60 anni.
Nel 995 pazienti trattati con Capecitabin Actavis venire terapia adiuvante "" per il tumore del colon di C di Dukes dopo la resezione del tumore primario, il 41% dei 398 pazienti di età pari a 65 anni trattati con Capecitabin Actavis ha avuto un evento avverso di Grado 3 o 4 correlato al trattamento: sindrome delle mani e dei piedi in 75 (18.8%), diarrea in 52 (13.1%), stomatite in 12 (3.0%), neutropenia / granulocitopenia in 11 (2.8%), vomito in 6 (1.5%) e nausea in 5 (1.3%) Pazienti. In pazienti di età = 65 anni (tutta la popolazione randomizzata, 188 pazienti con capecitabina, 208 pazienti con 5-FU/LV) trattati per carcinoma del colon di C di Dukes dopo resezione del tumore primario, gli hazard ratio per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale di Capecitabin Actavis rispetto a 5-FU / LV sono stati 1.01 (95% C.Mi. 0.80 – 1.27) E 1.04 (95% C.Mi. 0.79 – 1.37), rispettivamente
Insufficienza Epatica
I pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata devono essere attentamente monitorati quando viene amministrato Capecitabin Actavis. L ' effetto di una grave disfunzione epatica sulla disposizione di Capecitabin Actavis non è noto.
Combinazione Con Altri Farmaci
L'uso di Capecitabin Actavis in associazione con irinotecan non è stato opportunamente studiato.
Informazioni Sulla Consulenza Del Paziente
Informazioni per i pazienti (vedere Etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA)
I pazienti e gli operatori sanitari devono essere informati degli effetti avversi attesi da Capecitabin Actavis, in particolare nausea, vomito, diarrea e sindrome delle mani e dei piedi, e devono essere informati che sono attesi e necessari adattamenti della dose specifici del paziente durante la terapia. Come descritto di seguito, i pazienti che assumono Capecitabin Actavis devono essere informati della necessità di interrompere il trattamento e di chiamare immediatamente il medico in caso di tossicità moderata o grave. I pazienti devono essere incoraggiati a riconoscere le comuni tossicità di grado 2 associate al trattamento con Capecitabin Actavis vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni sul paziente)
Deficit Di Diidropirimidina Deidrogenasi
I pazienti devono essere avvisati di informare il proprio medico se hanno una nota carenza di DPD. Informare i pazienti se hanno completa o quasi completa assenza di attività DPD sono ad un aumentato rischio di tossicità acuta precoce e reazioni avverse gravi, pericolose per la vita o fatali causate da Capecitabin Actavis (ad esempio, mucosite, diarrea, neutropenia e neurotossicità).
Diarrea
I pazienti che presentano diarrea di grado 2 (aumento da 4 a 6 propter/giorno o feci notturne) o maggiore, o che presentano gravi diarrea sanguinolenta con forti dolori addominali e febbre devono essere istruiti a interrompere L assunzione di Capecitabin Actavis e a chiamare immediatamente il proprio medico. Si raccomandano trattamenti antidiarroici Standard (ad esempio, loperamide).
Disidratazione
I pazienti che presentano disidratazione di grado 2 o superiore devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'assunzione di Capecitabin Actavis e a correggere la disidratazione. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando il paziente non viene reidratato e qualsiasi causa precipitante non è stata corretta o controllata.
Nausea
I pazienti con nausea di grado 2 (assunzione di cibo significativamente diminuita ma in grado di mangiare in modo intermittente) o superiore devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'assunzione di Capecitabin Actavis. Si raccomanda l ' inizio del trattamento sintetico.
Vomito
I pazienti con vomito di grado 2 (da 2 a 5 episodi in un periodo di 24 ore) o superiore devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'assunzione di Capecitabin Actavis. Si raccomanda l ' inizio del trattamento sintetico.
Sindrome Della Mano E Del Piede
I pazienti che manifestano sindrome mano-piede di grado 2 (eritema doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi e/o disturbi che interessano le attività quotidiane dei pazienti) o superiori devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'assunzione di Capecitabin Actavis. Si raccomanda l ' inizio del trattamento sintetico.
Stomatite
I pazienti che presentano stomatite di grado 2 (eritema doloroso, edema o ulcere della bocca o della lingua, ma in grado di mangiare) o superiore devono essere istruiti a interrompere immediatamente l'assunzione di Capecitabin Actavis e a chiamare il proprio medico. Si raccomanda l ' inizio del trattamento sintetico.
Febbre E Neutropenia
I pazienti che sviluppano una febbre di 100,5°F o superiore o altre prove di potenziale infezione devono essere istruiti a chiamare immediatamente il proprio medico.
Tossicologia Non Clinica
Cancerogeni, Mutageni, Compromissione Della Fertilità
Non sono stati condotti studi adeguati sul potenziale cancerogeno di Capecitabin Actavis. La capecitabina non è risultata mutagena in vitro ai batteri (test Ames) o alle cellule di mammifero (test di mutazione genetica di criceto cinese V79/HPRT). Capecitabina era clastogenica in vitro ai linfociti del sangue periferico umano ma non clastogenico in vivo al midollo osseo di topo (test del micronucleo). Il fluorouracile causa mutazioni nei batteri e nei lieviti. Il fluorouracile causa anche anomalie cromosomiche nel test del micronucleo nel topo in vivo.
Compromesso Della Fertilità
Negli studi sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali in topi femmine, dosi orali di capecitabina di 760 mg / kg / die (circa 2300 mg / m2 ha disturbato l'estro e di conseguenza ha causato una diminuzione della fertilità. Nei topi che sono rimasti incinta, nessun feto è sopravvissuto a questa dose. Il disturbo nell'estro era reversibile. Nei maschi, questa dose ha causato cambiamenti degenerativi nei testicoli, inclusa la diminuzione del numero di spermatociti e spermatidi. In studi farmacocinetici separati, questa dose nei topi ha prodotto valori di AUC di 5'-DFUR circa 0,7 volte i valori corrispondenti nei pazienti trattati con la dose raccomandata.
Uso In Popolazioni Specifiche
Gravidanza
Categoria D
Capecitabin Actavis può causare danni al feto quando amministrato a una donna incinta. Capecitabina a dosi di 198 mg / kg / die durante l'organogenesi ha causato malformazioni e morte embrionale nei topi. In studi farmacocinetici separati, questa dose nei topi ha prodotto valori di AUC di 5 ' - DFUR circa 0.2 volte i valori corrispondenti nei pazienti trattati con la dose raccomandata. Malformazioni nei topi includono palatoschisi, anoftalmia, microftalmia, oligodattilia, polidattilia, sindattilia, coda perversa e dilatazione dei ventricoli cerebrali. A dosi di 90 mg / kg / die, la capecitabina somministrata a scimmie gravide durante l'organogenesi ha causato la morte fetale. Questa dose ha prodotto valori di AUC di 5 ' - DFUR circa 0.6 volte i valori corrispondenti nei pazienti trattati con la dose raccomandata
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Capecitabin Actavis in donne in gravidanza. Se questo farmaco viene usato durante la gravidanza, o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con Capecitabin Actavis, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Le donne devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento con Capecitabin Actavis.
allatta
Topi in allattamento trattati con una singola dose orale di capecitabina hanno escreto quantità significative di metaboliti di capecitabina nel latte. Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati da capecitabina, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell importanza del farmaco per la madre.
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Capecitabin Actavis nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Nessun beneficio clinico è stato dimostrato in due studi a braccio singolo in pazienti pediatrici con gliomi del tronco cerebrale di nuova diagnosi e gliomi di alto grado. In entrambi gli studi, i pazienti pediatrici hanno ricevuto una formulazione pediatrica sperimentale di capecitabina in concomitanza e dopo il completamento della radioterapia (dose totale di 5580 cGy in 180 frazioni cGy). La biodisponibilità relativa della formulazione sperimentale a Capecitabin Actavis è stata simile.
Il primo studio è stato condotto su 22 pazienti pediatrici (età media 8 anni, intervallo 5-17 anni) con gliomi diffusi intrinseci del tronco cerebrale non diffusi di nuova diagnosi e gliomi di alto grado. Nella parte dosefinding dello studio, i pazienti hanno ricevuto capacità con radioterapia concomitante a dosi comprese tra 500 mg / m2 a 850 mg / m2 ogni 12 ore per un massimo di 9 settimane. Dopo una pausa di 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 1250 mg / m2 capecitabina ogni 12 ore nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni per un massimo di 3 cicli. La dose massima tollerata (MTD) di capecitabina somministrata in concomitanza con la radioterapia è stata di 650 mg / m2 ogni 12 ore. Le principali tossicità dose-limitanti sono state l'eritrodisestesia palmo-plantare e l'innalzamento dell ' alanina aminotransferasi (ALT).
Il secondo studio è stato condotto su altri 34 pazienti pediatrici con gliomi diffusi intrinseci del tronco cerebrale non Scomposti di nuova diagnosi (età media 7 anni, intervallo 3-16 anni) e 10 pazienti pediatrici che hanno ricevuto la MTD di capecitabina nello studio per la determinazione della dose e hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità per questo studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto 650 mg / m2 capecitabina ogni 12 ore con radioterapia concomitante fino a 9 settimane. Dopo una pausa di 2 settimane, i pazienti hanno ricevuto 1250 mg / m2 capecitabina ogni 12 ore nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni per un massimo di 3 cicli.
Non è stato osservato alcun miglioramento nel tasso di sopravvivenza libera da progressione a un anno e nel tasso di sopravvivenza globale a un anno in pazienti pediatrici con gliomi intrinseci del tronco cerebrale di nuova diagnosi che hanno ricevuto capecitabina rispetto a una popolazione simile di pazienti pediatrici che hanno partecipato ad altri studi clinici.
Il profilo di reazione avversa di capecitabina era coerente con il profilo noto di reazione avversa negli adulti, ad eccezione delle anomalie di laboratorio che si sono verificate più comunemente nei pazienti pediatrici. Le anomalie di laboratorio più frequentemente riportate (incidenza per paziente =40%) sono stato aumento delle ALT (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), ipopotassiemia (68%), trombocitopenia (57%), ipoalbuminemia (55%), neutropenia (50%), ematocrito basso (50%), ipocalcemia (48%), ipofosfatemia (45%) e iponatriemia (45%).
Uso Geriatrico
I medici devono prestare particolare attenzione al monitoraggio degli effetti avversi di Capecitabin Actavis negli anziani.
Insufficienza Epatica
Prestare attenzione quando i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche sono trattati con Capecitabin Actavis. Non è noto l ' effetto di una grave disfunzione epatica su Capecitabin Actavis.
Insufficienza Renale
I pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina = da 30 a 50 mL/min) e grave (clearance della creatinina <30 mL/min), hanno mostrato una maggiore esposizione al capecitabina, 5-DFUR e FBAL rispetto a quelli con funzionalità renale normale.
Capecitabin Actavis altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capecitabin Actavis può causare capogiri, affaticazione e nausea.
Capecitabina altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capecitabina può causare capogiri, affaticazione e nausea.
Sintesi del profilo di sicurezza
Il profilo generale di sicurezza di Capecitabin Actavis si basa sui dati di oltre 3.000 pazienti trattati con Capecitabin Actavis in monoterapia o Capecitabin Actavis in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni.
Il più leader di mercato segnalati e/o clinicamente rilevanti correlati al trattamento di reazioni avverse da farmaco (Adr) sono stati disturbi gastrointestinali (soprattutto diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (palmar-plantare erythrodysesthesia), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, aumento della disfunzione renale in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale, trombosi/embolia.
Tabella delle reazioni avverse
Le ADR premuroso dallo sperimentatore venire possibilmente, probabilmente o remotamente correlate alla somministrazione di Capecitabin Actavis sono elencate nella Tabella 5 per Capecitabin Actavis somministrato in monoterapia e nella Tabella 6 per Capecitabin Actavis somministrato in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Le seguenti voci sono utilizzate per classificare le ADR in base alla frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, < 1/10) non comune (> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10. 000, < 1/1. 000) e molto raro (< 1/10. 000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine decrescente di gravità
Capecitabin Actavis in monoterapia
La tabella 5 elenca le ADR associate all'uso di Capecitabin Actavis in monoterapia sulla base di un'analisi aggregata dei dati di sicurezza di tre studi principali su oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono aggiunte al gruppo di frequenza appropriato in base all'incidenza complessiva dell'analisi aggregata.
Tabella 5 riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con Capecitabin Actavis in monoterapia
** In base all'esperienza post-marketing, la sindrome da eritrodisestesia palmo-piantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali
Capecitabin Actavis in terapia di associazione
La tabella 6 elenca le ADR associate all'uso di Capecitabin Actavis in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni sulla base dei dati di sicurezza di oltre 3000 pazienti. Le ADR sono aggiunte al gruppo di frequenza appropriato (molto comune o comune) in base alla più alta incidenza osservata in uno dei principali studi clinici e vengono aggiunte solo quando sono state osservate oltre a quelli osservati con Capecitabin Actavis in monoterapia o osservati a un raggruppamento di frequenza più alta rispetto a Capecitabin Actavis in monoterapia (vedere Tabella 5). Le ADR non comuni riportate per Capecitabin Actavis in terapia di associazione sono coerenti con le ADR riportate per Capecitabin Actavis in monoterapia o riportate per la monoterapia con il medicinale di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
Alcune delle ADR sono reazioni comunemente osservate con il medicinale di associazione (ad es. neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, ipertensione osservata con bevacizumab), tuttavia non può essere esclusa una esacerbazione da parte della terapia con Capecitabin Actavis.
Tabella 6 riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con Capecitabin Actavis in trattamento di associazione oltre a quelli osservati con Capecitabin Actavis in monoterapia o osservati a un raggruppamento di frequenza più alta rispetto a Capecitabin Actavis in monoterapia
Per ogni termine, il conteggio delle frequenze è stato basato su ADR di tutti i gradi. Per i Termini contrassegnati con un “ â€, il conteggio delle frequenze era basato su ADR di grado 3-4. Le ADR sono aggiunte in base alla più alta incidenza osservata in uno qualsiasi dei principali studi di combinazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome mano-piede (HFS)
Per la dose di Capecitabin Actavis di 1250 mg / m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane, è stata osservata una frequenza dal 53% al 60% di HFS di tutti i gradi negli studi in monoterapia con Capecitabin Actavis (comprendenti studi sulla terapia adiuvante", " nel carcinoma del colon, del trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto e del trattamento del carcinoma mammario) e una frequenza del 63% è stata osservata nel braccio Capecitabin Actavis/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Per la dose di Capecitabin Actavis di 1000 mg / m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane, è stata osservata una frequenza del 22% al 30% di HFS di tutti i gradi nella terapia di associazione con Capecitabin Actavis.
Una meta-analisi di 14 studi clinici con dati relativi a oltre 4700 pazienti trattati con Capecitabin Actavis monoterapia o Capecitabin Actavis in combinazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (colon, del colon-retto, gastrico e della mammella) ha mostrato che HFS (tutti i gradi) si è verificato nel 2066 (43%) pazienti dopo un tempo mediano di 239 [95% CI 201, 288] giorni dopo l'inizio del trattamento con Capecitabin Actavis. In tutti gli studi san, le seguenti covariata sono state associate in modo statistico significativo ad un aumentato rischio di sviluppare HFS: aumento della dose iniziale di Capecitabin Actavis (grammo), diminuzione della dose cumulativa di Capecitabin Actavis (0.1 * kg), aumentando l 'intensità relativa della dose nelle prime sei settimane, aumentando la durata del trattamento in studio (settimane), aumentando l' età (con incrementi di 10 anni), il sesso femminile e una buona performance status ECOG al basale (0 verso >1)
Diarrea
Capecitabin Actavis può indurre la comparsa di giornata, che è stata osservata fino al 50% dei pazienti.
I risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici con dati relativi a oltre 4700 pazienti trattati con Capecitabin Actavis ha mostrato che in tutti gli studi san, le seguenti covariata sono stati significativamente associati con un aumentato rischio di sviluppare diarrea: un aumento di Capecitabin Actavis dose iniziale (g), aumentando la durata del trattamento dello studio (settimane), l'aumento dell'età (dai 10 anni di incrementi), e il genere femminile. Le seguenti covariate sono state associate in modo statistico significativo ad una diminuzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di Capecitabin Actavis (0.1 * kg) e aumentando l'intensità relativa della dose nelle prime sei settimane
Cardiotossicità
Oltre alle Adr descritte nelle tabelle 4 e 5, le seguenti Adr con un'incidenza inferiore allo 0,1% sono stati associati con l'uso di Capecitabin Actavis monoterapia a base di un pool di analisi di dati clinici di sicurezza da 7 studi clinici, tra cui 949 pazienti (2 di fase III e 5 studi clinici di fase II in metastatico del colon-retto il cancro e le metastasi del cancro al seno): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, morte improvvisa, e ventricolare extrasystoles.
Encefalopatia
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, e sulla base dell analisi aggregata sopra riportata dai dati di sicurezza clinica di 7 studi clinici, l'encefalopatia è stata associata anche all'uso di Capecitabin Actavis in monoterapia con un'incidenza inferiore allo 0,1%.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Onu analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti > 60 anni di età trattati con Capecitabin Actavis monoterapia e un analisi dei pazienti trattati con Capecitabin Actavis più docetaxel terapia di combinazione ha mostrato un aumento dell'incidenza di correlati al trattamento di grado 3 e 4 reazioni avverse e correlati al trattamento di gravi reazioni avverse rispetto ai pazienti < 60 anni di età. I pazienti di età superiore ai 60 anni trattati con Capecitabin Actavis più docetaxel hanno inoltre interrotto più precocemente il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni.
I risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici con dati di oltre 4700 pazienti trattati con Capecitabin Actavis hanno mostrato che in tutti gli studi san, l'aumento dell'età (con incrementi di 10 anni) era statisticamente significativo associato ad un aumentato rischio di sviluppare HFS e diarrea e ad un ridotto rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
I risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici con dati di oltre 4700 pazienti trattati con Capecitabin Actavis hanno mostrato che in tutti gli studi di san, il sesso femminile era statisticamente significativamente associato ad un aumentato rischio di sviluppare HFS e diarrea e ad un ridotto rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con insufficienza renale :
Onu analisi dei dati di sicurezza in pazienti trattati con Capecitabin Actavis in monoterapia (carcinoma del colon-retto) con compromissione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n=268, vs. 41% in lieve n=257 e 54% in moderato n = 59, rispettivamente). I pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa mostrano un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs. 33% e 32% nei pazienti con compromissione renale assente o lieve e con un aumento dei ritiri precoci dal trattamento (21% dei ritiri durante i primi due cicli) vs. 5% e 8% in pazienti con insufficienza renale assente o lieve
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite il sito Web dello schema del cartellino giallo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Sintesi del profilo di sicurezza
Il profilo generale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati di oltre 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni.
Il più leader di mercato segnalati e/o clinicamente rilevanti correlati al trattamento di reazioni avverse da farmaco (Adr) sono stati disturbi gastrointestinali (soprattutto diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (palmar-plantare erythrodysesthesia), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, aumento della disfunzione renale in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale, trombosi/embolia.
Tabella delle reazioni avverse
Le ADR premuroso dallo sperimentatore venire possibilmente, probabilmente o remotamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella Tabella 5 per capecitabina somministrata in monoterapia e nella Tabella 6 per capecitabina somministrata in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Le seguenti voci sono utilizzate per classificare le ADR in base alla frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, < 1/10) non comune (> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10. 000, < 1/1. 000) e molto raro (< 1/10. 000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR sono presentate in ordine decrescente di gravità
Capecitabina in monoterapia
La tabella 5 elenca le ADR associate all'uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un'analisi aggregata dei dati di sicurezza di tre studi principali su oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono aggiunte al gruppo di frequenza appropriato in base all'incidenza complessiva dell'analisi aggregata.
Tabella 5 riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia
** In base all'esperienza post-marketing, la sindrome da eritrodisestesia palmo-piantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali
Capecitabina in terapia di associazione
La tabella 6 elenca le ADR associate all'uso di capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni sulla base dei dati di sicurezza di oltre 3000 pazienti. Le ADR sono aggiunte al gruppo di frequenza appropriato (molto comune o comune) in base alla più alta incidenza osservata in uno dei principali studi clinici e vengono aggiunte solo quando sono state osservate oltre a quelli osservati con capecitabina in monoterapia o osservati a un raggruppamento di frequenza più alta rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere Tabella 5). Le ADR non comuni riportate per capecitabina in terapia di associazione sono coerenti con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o riportate per la monoterapia con il medicinale di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
Alcune delle ADR sono reazioni comunemente osservate con il medicinale di associazione (ad es. neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, ipertensione osservata con bevacizumab), tuttavia non può essere esclusa una esacerbazione da parte della terapia con capecitabina.
Tabella 6 riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in trattamento di associazione oltre a quelli osservati con capecitabina in monoterapia o osservati a un raggruppamento di frequenza più alta rispetto a capecitabina in monoterapia
Per ogni termine, il conteggio delle frequenze è stato basato su ADR di tutti i gradi. Per i Termini contrassegnati con un “ â€, il conteggio delle frequenze era basato su ADR di grado 3-4. Le ADR sono aggiunte in base alla più alta incidenza osservata in uno qualsiasi dei principali studi di combinazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome mano-piede (HFS)
Per la dose di capecitabina di 1250 mg / m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane, è stata osservata una frequenza dal 53% al 60% di HFS di tutti i gradi negli studi in monoterapia con capecitabina (comprendenti studi sulla terapia adiuvante", " nel carcinoma del colon, nel trattamento del carcinoma metastatico del colon-retto e nel trattamento del carcinoma mammario) e una frequenza del 63% è stata osservata nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Per la dose di capecitabina di 1000 mg / m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane, è stata osservata una frequenza del 22% al 30% di HFS di tutti i gradi nella terapia di associazione con capecitabina.
Una meta-analisi di 14 studi clinici con dati relativi a oltre 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in combinazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (colon, del colon-retto, gastrico e della mammella) ha mostrato che HFS (tutti i gradi) si è verificato nel 2066 (43%) pazienti dopo un tempo mediano di 239 [95% CI 201, 288] giorni dopo l'inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati, le seguenti covariate sono state associate in modo statistico significativo ad un aumentato rischio di sviluppare HFS: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), diminuzione della dose cumulativa di capecitabina (0.1 * kg), aumentando l 'intensità relativa della dose nelle prime sei settimane, aumentando la durata del trattamento in studio (settimane), aumentando l' età (con incrementi di 10 anni), il sesso femminile e una buona performance status ECOG al basale (0 verso >1)
Diarrea
La capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino al 50% dei pazienti.
I risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici con dati relativi a oltre 4700 pazienti trattati con capecitabina ha mostrato che in tutti gli studi san, le seguenti covariata sono stati significativamente associati con un aumentato rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (gram), aumentando la durata del trattamento dello studio (settimane), l'aumento dell'età (dai 10 anni di incrementi), e il genere femminile. Le seguenti covariate sono state associate in modo statistico significativo ad una diminuzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità relativa della dose nelle prime sei settimane
Cardiotossicità
Oltre alle Adr descritte nelle tabelle 4 e 5, le seguenti Adr con un'incidenza inferiore allo 0,1% sono stati associati con l'uso di capecitabina in monoterapia a base di un pool di analisi di dati clinici di sicurezza da 7 studi clinici, tra cui 949 pazienti (2 di fase III e 5 studi clinici di fase II in metastatico del colon-retto il cancro e le metastasi del cancro al seno): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, morte improvvisa, e ventricolare extrasystoles.
Encefalopatia
In aggiunta alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, e sulla base della precedente analisi aggregata dei dati di sicurezza clinica di 7 studi clinici, l'encefalopatia è stata associata anche all'uso di capecitabina in monoterapia con un'incidenza inferiore allo 0,1%.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Onu analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti > 60 anni di età trattati con capecitabina in monoterapia e un analisi dei pazienti trattati con capecitabina più docetaxel terapia di combinazione ha mostrato un aumento dell'incidenza di correlati al trattamento di grado 3 e 4 reazioni avverse e correlati al trattamento di gravi reazioni avverse rispetto ai pazienti < 60 anni di età. I pazienti di età superiore ai 60 anni trattati con capecitabina più docetaxel hanno inoltre interrotto più precocemente il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni.
I risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici con dati di oltre 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno mostrato che in tutti gli studi san, l'aumento dell'età (con incrementi di 10 anni) era statisticamente significativo associato ad un aumentato rischio di sviluppare HFS e diarrea e ad un ridotto rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
I risultati di una meta-analisi di 14 studi clinici con dati di oltre 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno mostrato che in tutti gli studi di san, il sesso femminile era statisticamente significativamente associato ad un aumentato rischio di sviluppare HFS e diarrea e ad un ridotto rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con insufficienza renale :
Onu analisi dei dati di sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon-retto) con compromissione renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di Grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza compromissione renale n=268, vs. 41% in lieve n=257 e 54% in moderato n = 59, rispettivamente). I pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa mostrano un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs. 33% e 32% nei pazienti con compromissione renale assente o lieve e con un aumento dei ritiri precoci dal trattamento (21% dei ritiri durante i primi due cicli) vs. 5% e 8% in pazienti con insufficienza renale assente o lieve
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite il sito Web dello schema del cartellino giallo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Tumore Adiuvante Del Colon
La tabella 4 mostra le reazioni avverse che si verificano in =5% dei pazienti di uno studio di fase 3 in pazienti con cancro del colon di Dukes' C che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e hanno avuto almeno una valutazione della sicurezza. Un totale di 995 pazienti sono stati trattati con 1250 mg / m2 due volte al giorno di Capecitabin Actavis somministrato per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, e 974 pazienti sono stati somministrati 5-FU e leucovorin (20 mg / m2 leucovorin IV seguito da 425 mg / m2 IV Bolo 5-FU nei giorni 1-5 ogni 28 giorni). La durata mediana del trattamento è stata di 164 giorni per i pazienti trattati con capecitabina e di 145 giorni per i pazienti trattati con 5-FU/LV. Onu totale di 112 (11%) e 73 (7%) pazienti trattati con capecitabina e 5-FU/LV, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Un totale di 18 morti dovuti a tutte le cause si è verificato durante lo studio o entro 28 giorni dalla ricezione del farmaco in studio: 8 (0,8%) pazienti randomizzati a Capecitabin Actavis e 10 (1,0%) randomizzati a 5-FU/LV.
La tabella 5 mostra anomalie di laboratorio di grado 3/4 che si verificano in =1% dei pazienti di uno studio di fase 3 in pazienti con carcinoma del colon di Dukes' C che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e hanno avuto almeno una valutazione della sicurezza.
Tabella 4 percentuale di incidenza di reazioni avverse riportate in =5% dei pazienti trattati con Capecitabin Actavis o 5-FU/LV per tumore del Colon in ambiente adiuvante (popolazione di sicurezza)
Sistema Corporeo / Evento Avverso | Trattamento adiuvante per il cancro del Colon (N=1969) | |||
Capecitabina Actavis (N = 995) | 5-FU/LV (N=974) | |||
Tutti I Gradi | Grado 3/4 | Tutti I Gradi | Grado 3/4 | |
Patologie Gastrointestinali | ||||
Diarrea | 47 | 12 | 65 | 14 |
Nausea | 34 | 2 | 47 | 2 |
Stomatite | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vomito | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dolore Addominale | 14 | 3 | 16 | 2 |
Sticità | 9 | - | 11 | <1 |
Dolore Addominale Superiore | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Sindrome della mano e del piede | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Eruzione | 7 | - | 8 | - |
Eritrema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
Fatica | 16 | <1 | 16 | 1 |
Piressia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargia | 10 | <1 | 9 | <1 |
Patologie Del Sistema Nervoso | ||||
Capogiri | 6 | <1 | 6 | - |
Mal | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
Anoressia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Patologie Dell ' Occhio | ||||
Congiuntivite | 5 | <1 | 6 | <1 |
Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | ||||
Epistassi | 2 | - | 5 | - |
Tabella 5 percentuale di incidenza di anomalie di laboratorio di grado 3/4 riportate in =1% dei pazienti trattati con Capecitabin Actavis in monoterapia per il trattamento adiuvante del tumore del Colon (popolazione di sicurezza)
Advers e evento | Capecitabin Actavis (n=995) grado 3/4 % | IV 5-FU/LV (N=974) grado 3/4 % |
Aumento di ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento del Calcio | 1.1 | 0.7 |
Diminuzione del Calcio | 2.3 | 2.2 |
Diminuzione dell'emoglobina | 1.0 | 1.2 |
Diminuzione dei linfociti | 13.0 | 13.0 |
Diminuzione dei neutrofili* | 2.2 | 26.2 |
Diminuzione dei neutrofili / granulociti | 2.4 | 26.4 |
Diminuzione delle piastrine | 1.0 | 0.7 |
Aumento della bilirubina† | 20 | 6.3 |
* L'incidenza di anomalie dei globuli bianchi di grado 3/4 è stata dell ' 1,3% nel braccio Capecitabin Actavis e del 4,9% nel braccio IV 5-FU/LV. †Va notato che la classificazione era secondo NCIC CTC Versione 1 (maggio 1994). Nella versione NCIC-CTC 1, iperbilirubinemia grado 3 indica un valore di bilirubina da 1,5 a 3,0 x Limite superiore della gamma normale (ULN) e grado 4 un valore di > 3,0 x ULN. Il NCI CTC Versione 2 e superiori definiscono un valore di bilirubina di Grado 3 da>3,0 a 10,0 x ULN e valori di Grado 4 >10,0 x ULN. |
Carcinoma Colorettale Metastatico
Monoterapia
La tabella 6 mostra le reazioni avverse che si verificano in =5% dei pazienti provenienti dalla messa in comune dei due studi di fase 3 nel carcinoma colorettale metastatico di prima linea. Un totale di 596 pazienti con carcinoma colorettale metastatico sono stati trattati con 1250 mg / m2 due volte al giorno di Capecitabin Actavis somministrato per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana, e 593 pazienti sono stati somministrati 5-FU e leucovorin nel regime di Mayo (20 mg / m2 leucovorin IV seguito da 425 mg / m2 IV Bolo 5-FU, nei giorni 1-5, ogni 28 giorni). Nel database colorettale aggregato la durata mediana del trattamento è stata di 139 giorni per i pazienti trattati con capecitabina e di 140 giorni per i pazienti trattati con 5-FU/LV. Onu totale di 78 (13%) e 63 (11%) pazienti trattati con capecitabina e 5-FU/Lv, rispettivamente, hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse/malattie intercorrenti. Un totale di 82 morti dovuti a tutte le cause si è verificato durante lo studio o entro 28 giorni dalla ricezione del farmaco in studio: 50 (8,4%) pazienti randomizzati a Capecitabin Actavis e 32 (5,4%) randomizzati a 5-FU/LV.
Tabella 6 raggruppati studi colorettali di Fase 3: percentuale di incidenza di reazioni avverse in =5% dei pazienti
Evento Avverso | Capecitabina Actavis (n=596) | 5-FU/LV (n=593) | ||||
Totale % | Grado 3% | Grado 4% | Totale % | Grado 3% | Grado 4% | |
Numero di pazienti con > un evento avverso | 96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema Corporeo / Evento Avverso | ||||||
GLICEMICO | ||||||
Diarrea | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Nausea | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vomito | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Stomatite | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dolore Addominale | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Disturbi Della Motilità Gastrointestinale | 10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Sticità | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Disagio Orale | 10 | - | - | 10 | - | - |
Patologie infiammatorie del tratto gastrointestinale superiore | 8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Emorragia Gastrointestinale | 6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileo | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Pelle e sottocutaneo | ||||||
Sindrome della mano e del piede | 54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatite | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Scolorimento Della Pelle | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
Generale | ||||||
Affaticazione / Debolezza | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Piressia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edemi | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dolore | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dolore Toraco | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurologico | ||||||
Neuropatia Sensoriale Periferica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Mal | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Capogiri* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insonnia | 7 | - | - | 7 | - | - |
Disturbi Del Gusto | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Diminuzione Dell'Appetito | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Disidratazione | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Occhio | ||||||
Irritazione Oculare | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visione Anale | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratorio | ||||||
Dispnea | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tosse | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Disturbo Faringeo | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistassi | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Mal Di Gola | 2 | - | - | 6 | - | - |
Scheletrico | ||||||
schiena | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascolare | ||||||
Trombosi Venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psichiatrico | ||||||
Alterazione Dell'Umore | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depressione | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infezione | ||||||
Virale | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangue e linfatico | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Epatobiliare | ||||||
Iperbilirubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
- Non osservato NA = Non applicabile * escluse vertigini |
Cancro Al Seno
In Associazione Con Docetaxel
I seguenti dati sono mostrati per lo studio di associazione con Capecitabin Actavis e docetaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico nelle tabelle 7 e 8. Nel braccio di combinazione Capecitabin Actavis e docetaxel il trattamento è stato Capecitabin Actavis somministrato per via orale 1250 mg / m2 due volte al giorno come terapia intermittente (2 settimane di trattamento seguite da 1 settimana senza trattamento) per almeno 6 settimane e docetaxel somministrato come infusione endovenosa di 1 ora alla dose di 75 mg / m2 il primo giorno di ogni ciclo di 3 settimane per almeno 6 settimane. Nel braccio in monoterapia docetaxel è stato somministrato per infusione endovenosa di 1 ora alla dose di 100 mg / m2 il primo giorno di ogni ciclo di 3 settimane per almeno 6 settimane. La durata media del trattamento è stata di 129 giorni nel braccio combinato e di 98 giorni nel braccio in monoterapia. Un totale di 66 pazienti (26%) nel braccio combinato e 49 (19%) nel braccio in monoterapia si sono ritirati dallo studio a causa di reazioni avverse. La percentuale di pazienti che hanno richiesto riduzioni della dose a causa di reazioni avverse è stata del 65% nel braccio combinato e del 36% nel braccio in monoterapia. La percentuale di pazienti che hanno richiesto interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse nel braccio di combinazione è stata del 79%. Le interruzioni del trattamento facevano parte dello schema di modifica della dose per il braccio di terapia di associazione, ma non per i pazienti trattati con docetaxel in monoterapia
Tabella 7 percentuale di incidenza di eventi presentati considerati correlati o non correlati al trattamento in =5% dei pazienti partecipanti allo studio Capecitabin Actavis e Docetaxel in associazione vs Docetaxel in monoterapia
Evento Avverso | Capecitabin Actavis 1250 mg /m2 / bid con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 settimane (n=251) | Docetaxel 100 mg / m2 / 3 settimane (n=255) | ||||
Totale % | Grado 3% | Grado 4% | Totale % | Grado 3% | Grado 4% | |
Numero di pazienti con almeno un evento avverso | 99 | 76.5 | 29.1 | 97 | 57.6 | 31.8 |
Sistema Corporeo / Evento Avverso | ||||||
GLICEMICO | ||||||
Diarrea | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Stomatite | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Nausea | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vomito | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Sticità | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dolore Addominale | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Bocca Secca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Pelle e sottocutaneo | ||||||
Sindrome della mano e del piede | 63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Disturbo Delle Unghie | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatite | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Eruzione Cutanea Eritematosa | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Decolorazione Delle Unghie | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicolisi | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurito | 4 | - | - | 5 | - | - |
Generale | ||||||
Piressia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fatica | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Debolezza | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dolore agli arti | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargia | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dolore | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dolore toracico (non cardiaco) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Malattia simil-influenzale | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurologico | ||||||
Disturbi Del Gusto | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Mal | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Capogiri | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insonnia | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
neuropatia | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Ipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anoressia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Diminuzione Dell'Appetito | 10 | - | - | 5 | - | - |
Diminuzione Di Peso | 7 | - | - | 5 | - | - |
Disidratazione | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Occhio | ||||||
Aumento Della Lacrimazione | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Congiuntivite | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritazione Oculare | 5 | - | - | 1 | - | - |
Scheletrico | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
schiena | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dolore Osso | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaco | ||||||
Edemi | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangue | ||||||
Febbre Neutropenica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 | Respiratorio |
Dispnea | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tosse | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Mal Di Gola | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistassi | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rinorrea | 5 | - | - | 3 | - | - |
Versamento Pleurico | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infezione | ||||||
Candidosi Orale | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
urinario | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Tratto Respiratorio Superiore | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascolare | ||||||
Flushing | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psichiatrico | ||||||
Depressione | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
- Non osservato NA = Non applicabile |
Tabella 8 percentuale di pazienti con anomalie di laboratorio partecipanti allo studio Capecitabin Actavis e Docetaxel in associazione vs Docetaxel in monoterapia
Evento Avverso | Capecitabin Actavis 1250 mg /m2 / bid con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 settimane (n=251) | Docetaxel 100 mg / m2 / 3 settimane (n=255) | ||||
Sistema Corporeo / Evento Avverso | Totale % | Grado 3% | Grado 4% | Totale % | Grado 3% | Grado 4% |
Ematologico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia / Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Epatobiliare | ||||||
Iperbilirubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
I seguenti dati sono mostrati per lo studio in pazienti con carcinoma mammario di stadio IV che hanno ricevuto una dose di 1250
Le manifestazioni di sovradosaggio acuto includerebbero nausea, vomito, diarrea, irritazione e sanguinamento gastrointestinali e depressione del midollo osseo. La gestione medica del sovradosaggio deve includere i consueti interventi medici di supporto volti a correggere le manifestazioni cliniche che presentano. Sebbene non sia stata riportata alcuna esperienza clinica con la dialisi come trattamento per il sovradosaggio di Capecitabin Actavis, la dialisi può essere utile per ridurre le concentrazioni circolanti di 5'-DFUR, un metabolita a basso peso molecolare del composto progenitore.
Dosi singole di Capecitabin Actavis non sono state letali per topi, ratti e scimmie a dosi fino a 2000 mg/kg (2,4, 4,8 e 9,6 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo su un mg / m2 base).
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice ATC: l01bc06
Capecitabin Actavis è un carbammato di fluoropirimidina non citotossico, che funziona come precursore amministrativo per via orale della frazione citotossica 5-fluorouracile (5-FU). Capecitabin Actavis viene attivato attraverso diversi passaggi enzimatici. L'enzima coinvolto nella conversione finale a 5-FU, timidina fosforilasi (ThyPase), si trova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, anche se di solito a livelli inferiori. In modelli di xenotrapianto oncologico umano Capecitabin Actavis ha dimostrato un effetto sinergico in associazione con docetaxel, che può essere correlato alla sovraregolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel
Ci sono prove che il metabolismo di 5-FU nella via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico all'acido timidilico, interferendo così con la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta anche all'inibizione DELL'RNA e della sintesi proteica. Perché il DNA e L'RNA sono essenziali per la divisione cellulare e la crescita, l'effetto di 5 - fu può essere quello di creare una carenza di timidina che provoca una crescita squilibrata e la morte di una cellula. Gli effetti della privatizzazione di DNA e RNA sono più marcati su quelle cellule che proliferano più rapidamente e che metabolizzano il 5-FU ad una velocità più rapida
Cancro del Colon e del colon-retto
Monoterapia con Capecitabin Actavis nel carcinoma adiuvante del colon
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III in pazienti con carcinoma del colon di stadio III (Dukes' C) supportano l'uso di Capecitabin Actavis per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma del colon (Studio XACT, M66001). In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Capecitabin Actavis (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguito da un periodo di riposo di 1 settimana e somministrato come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (regime di Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorin endovenosa seguita da 425 mg / m2 bolo endovenoso 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabin Actavis è risultato almeno equivalente a 5-FU / LV per via endovenosa nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (hazard ratio 0.92, 95% IC 0.80-1.06). Nella popolazione all-randomizzata, i test per la differenza di Capecitabin Actavis vs 5-FU / LV nella sopravvivenza libera da malattia e nella sopravvivenza globale hanno mostrato hazard ratio di 0.88 (95% IC 0.77 - 1.01, p = 0.068) e 0.86 (95% IC 0.74 - 1.01, p = 0.060), rispettivamente. Il follow up mediano al momento dell'analisi era del 6.9 anni. In un'analisi multivariata di Cox pre-pianificata, è stata dimostrata la superiorità di Capecitabin Actavis rispetto al Bolo 5-FU/LV. I seguenti fattori sono stati pre-specificati nel piano di analisi statistica per l'inclusione nel modello: Età, tempo dall'intervento chirurgico alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale, linfonodi al basale e paese. Nella popolazione all-randomizzata, Capecitabin Actavis si è dimostrato superiore a 5-FU / LV per la sopravvivenza libera da malattia (hazard ratio 0.849, 95% IC 0.739 - 0.976, p = 0.0212), nonché per la sopravvivenza globale (hazard ratio 0.828, 95% IC 0.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapia di associazione nel carcinoma adiuvante del colon
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase 3 in pazienti con carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) supportano l'uso di Capecitabin Actavis in associazione con oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante "" di pazienti con carcinoma del colon (studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati a cicli di 3 settimane per 24 settimane con Capecitabin Actavis (1000 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana) in associazione con oxaliplatino (130 mg / m2 infusione endovenosa nell'arco di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), 942 pazienti sono stati randomizzati al Bolo 5-FU e leucovorin. NELL'analisi primaria per DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essere significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0.80, 95% IC=[0.69, 0.93], p=0.0045). Il tasso di DFS a 3 anni è stato del 71% per XELOX rispetto al 67% per 5-FU/LV. L'analisi per l'endpoint secondario di RFS supporta questi risultati con un HR di 0.78 (IC 95%=[0.67, 0.92], p=0.0024) per XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX ha mostrato una tendenza verso OS superiore con un HR di 0.87 (IC 95%=[0.72, 1.05], p=0.1486) che si traduce in una riduzione del 13% del rischio di morte. Il tasso di OS a 5 anni è stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si basano su un tempo mediano di osservazione di 59 mesi per OS e 57 mesi per DFS. Il tasso di sospensione a causa di eventi avversi è stato più alto nel braccio di terapia di associazione XELOX (21 %) rispetto a quello del braccio in monoterapia 5-FU / LV (9 %) nella popolazione ITT
Monoterapia con Capecitabin Actavis nel carcinoma colorettale metastatico
I dati di due studi clinici di fase III (SO14695, SO14796), multicentrici, randomizzati e controllati, progettati in modo identico, supportano l'uso di Capecitabin Actavis per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico. In questi studi, 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Capecitabin Actavis (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguito da un periodo di riposo di 1 settimana e dato come cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg / m2 leucovorin endovenosa seguita da 425 mg / m2 bolo endovenoso 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). La percentuale complessiva di risposta obiettivo nella popolazione all-randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata del 25,7% (Capecitabin Actavis) rispetto al 16,7% (regime di Mayo), p <0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato di 140 giorni (Capecitabin Actavis) rispetto a 144 giorni (regime di Mayo). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni (Capecitabin Actavis) rispetto a 391 giorni (regime Mayo). Attualmente non sono disponibili dati comparativi su Capecitabin Actavis in monoterapia nel carcinoma del colon-retto rispetto ai regimi di combinazione di prima linea
Terapia di combinazione nel trattamento di prima linea del cancro colorettale metastatico
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III (NO16966) supportano l'uso di Capecitabin Actavis in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto. Lo studio è composto di due parti: una iniziale 2-braccio parte in cui 634 pazienti sono stati randomizzati a due diversi gruppi di trattamento, tra cui XELOX o FOLFOX-4, e successive fattoriale 2x2 parte in cui 1401 pazienti sono stati randomizzati a quattro diversi gruppi di trattamento, tra cui XELOX più placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab, e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere Tabella 7 per i regimi di trattamento
Tabella 7 regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)
La Non inferiorità dei bracci contenuti XELOX rispetto ai bracci contenuti FOLFOX-4 nel confronto complesso è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere Tabella 8). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 8). Un confronto tra XELOX più bevacizumab e FOLFOX-4 più bevacizumab è stato un ' analisi esplorativa pre-specifica. In questo confronto tra sottogruppi di trattamento, XELOX più bevacizumab è risultato simile rispetto a FOLFOX-4 più bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 1.01, 97.5% IC 0.84 - 1.22). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1.5 anni, i dati delle analisi dopo un ulteriore 1 anno di follow-up sono inclusi anche nella Tabella 8. Tuttavia, l'analisi PFS in trattamento non ha confermato i risultati dell'analisi generale PFS e OS: l'hazard ratio di XELOX rispetto a FOLFOX-4 era 1.24 con 97.IC 5% 1.07 - 1.44. Sebbene le analisi di sensibilità mostrino che le differenze nei programmi di regime e nella tempistica delle valutazioni del tumore influenzato l'analisi PFS sul trattamento, non è stata trovata una spiegazione completa per questo risultato
Tabella 8 risultati chiave di efficacia per l'analisi di non inferiorità dello studio NO16966
* EPP = popolazione di pazienti eleggibili, * * ITT = popolazione intent-to-treat.
In uno studio randomizzato e controllato di fase III (CAIRO), L'effetto dell'uso di Capecitabin Actavis alla dose iniziale di 1000 mg / m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico è stato studiato. 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o un trattamento di combinazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva in Capecitabin Actavis di prima linea (1250 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni), irinotecan di seconda linea (350 mg / m2 giorno 1), e associazione di terza linea di Capecitabin Actavis (1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni) con oxaliplatino (130 mg / m2 il giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in Capecitabin Actavis di prima linea (1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni) in associazione con irinotecan (250 mg / m2 il giorno 1) (XELIRI) e Capecitabin Actavis di seconda linea (1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 IL GIORNO 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati ad intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC 95% 5,1 - 6,2 mesi) per Capecitabin Actavis in monoterapia e di 7,8 mesi (IC 95% 7,0 - 8,3 mesi, p=0,0002) per XELIRI. Tuttavia ciò è stato associato ad un aumento dell'incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia durante il trattamento di prima linea con XELIRI (26% e 11% rispettivamente per Xeliri e Capecitabin Actavis di prima linea).
XELIRI è stato confrontato con irinotecan 5-FU (FOLFIRI) in tre studi randomizzati in pazienti con carcinoma colorettale metastatico. I regimi di XELIRI includevano Capecitabin Actavis 1000 mg / m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre settimane in associazione con irinotecan 250 mg / m2 il giorno1. Nel più ampio studio (BICC-C), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI in aperto (n=144), Bolo 5-FU (mIFL) (n=145) o XELIRI (n=141) e sono stati inoltre randomizzati a ricevere un trattamento in doppio cieco con celecoxib o placebo. La PFS mediana era del 7.6 mesi per FOLFIRI, 5.9 mesi per mIFL (p = 0.004) per il confronto con FOLFIRI), e 5.8 mesi per XELIRI (p = 0.015). OS mediana era 23.1 mese per FOLFIRI, 17.6 mesi per mIFL (p = 0.09) e 18.9 mesi per XELIRI (p = 0.27). I pazienti trattati con XELIRI hanno manifestato eccellente tossicità gastrointestinale rispetto a FOLFIRI (diarrea 48% e 14% rispettivamente per XELIRI e FOLFIRI)
Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI in aperto (n=41) o XELIRI (n = 44) con ulteriore randomizzazione al trattamento in doppio cieco con celecoxib o placebo. I tempi medi di PFS e sopravvivenza globale (OS) sono stati più brevi per XELIRI rispetto a FOLFIRI (PFS 5,9 rispetto a 9,6 mesi e OS 14,8 rispetto a 19,9 mesi), oltre ai quali sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea nei pazienti trattati con XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
Nello studio pubblicato da Skof et al, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI o XELIRI.
La percentuale di risposta complessiva è stata del 49% nel braccio XELIRI e del 48% nel braccio FOLFIRI (p=0,76). Alla fine del trattamento, il 37% dei pazienti nel braccio XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio FOLFIRI erano senza evidenza della malattia (p=0,56). Toxcity è risultato simile tra i trattamenti ad eccezione della neutropenia riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.
Montagnani et Al hanno utilizzato i risultati dei tre studi di cui sopra per fornire Un'Analisi completa di studi randomizzati che confrontano i regimi di trattamento di FOLFIRI e XELIRI nel trattamento di mCRC. Una significativa riduzione del rischio di progressione è stata associata a FOLFIRI (HR, 0,76, IC al 95%, 0,62-0,95, P <0,01), un risultato in parte dovuto alla scarsa tolleranza ai regimi di XELIRI utilizzati.
I dati di uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al, 2012) che ha affrontato FOLFIRI bevacizumab con XELIRI bevacizumab non hanno mostrato differenze significative nella PFS o OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI più bevacizumab (Braccio-A, n=167) o XELIRI più bevacizumab (braccio-B, n-166). Per il braccio B, Il regime di XELIRI ha utilizzato Capecitabin Actavis 1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni irinotecan 250 mg / m2 il giorno 1. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 10,0 e 8,9 mesi, p=0,64, sopravvivenza globale 25,7 e 27,5 mesi, P=0,55 e tassi di risposta 45,5 e 39,8%, P=0,32 per FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, rispettivamente. I pazienti trattati con XELIRI bevacizumab hanno riportato onu'incidenza significativamente più elevata di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI bevacizumab con un aumento significativo dei ritardi del trattamento, delle riduzioni della dose e delle interruzioni del trattamento.
I dati di uno studio multicentrico, randomizzato e controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l'uso di Capecitabin Actavis alla dose iniziale di 800 mg / m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 120 pazienti sono stati randomizzati a un regime di XELIRI modificato con Capecitabin Actavis 800 mg / m2 due volte al giorno per due settimane seguite da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg / m2 come infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane) , 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Capecitabin Actavis (1000 mg / m2 due volte al giorno per due settimane seguite da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg / m2 come infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). Dopo una durata media del follow-up per la popolazione in studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono state le seguenti:
Tabella 9 principali risultati di efficacia per lo studio AIO KRK
Terapia di combinazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III (NO16967) supportano L'uso di Capecitabin Actavis in associazione con oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che hanno ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in combinazione con un regime di fluoropirimidina come terapia di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o FOLFOX-4. Per lo schema posologico di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), fare riferimento alla tabella 7. XELOX ha dimostrato di non essere inferiore a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per protocollo e nella popolazione intent-to-treat (vedere Tabella 10). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 10). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 2.1 anno, i dati delle analisi dopo altri 6 mesi di follow-up sono inclusi anche nella Tabella 10
Tabella 10 risultati chiave di efficacia per l'analisi di non inferiorità dello studio NO16967
* PPP = popolazione per protocollo, * * ITT = popolazione intent-to-treat.
Cancro gastrico avanzato:
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III in pazienti con carcinoma gastrico avanzato supportano l'uso di Capecitabin Actavis per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Capecitabin Actavis (1000 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 7 giorni) e cisplatino (80 mg / m2 come infusione di 2 ore ogni 3 settimane). Un totale di 156 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg / m2 infusione continua nei giorni da 1 a 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg / m2 come infusione di 2 ore il giorno 1, ogni 3 settimane). Capecitabin Actavis in associazione con cisplatino è risultato non inferiore a 5-FU in associazione con cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell'analisi per protocollo (hazard ratio 0.81, 95% IC 0.63 - 1.04). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata del 5.6 mesi (Capecitabin Actavis cisplatino) versus 5.0 mesi (5-FU cisplatino). L'hazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) era simile all'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 0.85, 95% IC 0.64 - 1.13). La durata mediana della sopravvivenza è stata del 10.5 mesi (Capecitabin Actavis cisplatino) versus 9.3 mesi (5-FU cisplatino)
I dati di uno studio multicentrico randomizzato di fase III che ha confrontato Capecitabin Actavis con 5-FU e oxaliplatino con cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato supportano l'uso di Capecitabin Actavis per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (REAL-2). In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati in un disegno fattoriale 2x2 in uno dei seguenti 4 bracci:
- ECF: epirubicina (50 mg / m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg / m2 come infusione di due ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg / m2 amministrato giornalmente per infusione continua tramite una linea centrale).
- ECX: epirubicina (50 mg / m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg / m2 infusione di due ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e Capecitabin Actavis (625 mg / m2 due volte al giorno continuamente).
- EOF: epirubicina (50 mg / m2 come bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg / m2 somministrato come infusione di 2 ore al giorno 1 ogni tre settimane), e 5-FU (200 mg / m2 amministrato giornalmente per infusione continua tramite una linea centrale).
- EOX: epirubicina (50 mg / m2 come bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg / m2 somministrato come infusione di 2 ore al giorno 1 ogni tre settimane), e Capecitabin Actavis (625 mg / m2 due volte al giorno continuamente).
Le analisi primarie di efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non inferiorità nella sopravvivenza globale per i regimi a base di Capecitabin Actavis vs 5-FU (hazard ratio 0,86, IC 95% 0,8 - 0,99) e per i regimi a base di oxaliplatino vs cisplatino (hazard ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei regimi basati su Capecitabin Actavis e di 9,6 mesi nei regimi basati su 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.
Capecitabin Actavis è stato anche usato in associazione con oxaliplatino per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato. Studi con Capecitabin Actavis in monoterapia indicano che Capecitabin Actavis ha attività nel carcinoma gastrico avanzato.
Colon, colon-retto e cancro gastrico avanzato: meta-analisi
Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporta Capecitabin Actavis che sostituisce 5-FU nel trattamento mono e combinato nel cancro gastrointestinale. L'analisi aggregata comprende 3097 pazienti trattati con regimi contenuti Capecitabin Actavis e 3074 pazienti trattati con regimi contenuti 5-FU. Il tempo mediano di sopravvivenza globale è stato di 703 giorni (IC al 95%: 671.745) nei pazienti trattati con regimi contenuti Capecitabin Actavis e di 683 giorni (IC al 95%: 646.715) nei pazienti trattati con regimi contenuti 5-FU. L'hazard ratio per la sopravvivenza globale era 0.94 (95% IC: 0.89, 1.00, p=0.0489) indicando che i regimi contenuti Capecitabin Actavis non sono inferiori ai regimi contenuti 5-FU
Cancro al seno:
Terapia di associazione con Capecitabin Actavis e docetaxel nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III supportano l'uso di Capecitabin Actavis in associazione con docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica, inclusa l'onu'antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Capecitabin Actavis (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana e docetaxel 75 mg / m2 infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel da solo (100 mg / m2 infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è risultata superiore nel braccio di associazione Capecitabin Actavis docetaxel (p=0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (Capecitabin Actavis docetaxel) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale complessiva di risposta obiettivo nella popolazione all-randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata del 41,6% (Capecitabin Actavis docetaxel) rispetto al 29,7% (docetaxel da solo), p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione Capecitabin Actavis docetaxel (p<0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (Capecitabin Actavis docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo)
Monoterapia con Capecitabin Actavis dopo fallimento di taxani, chemioterapia contenente antraciclina e per i quali la terapia con antraciclina non è indicata
I dati di due studi clinici multicentrici di fase II supportano l'uso di Capecitabin Actavis in monoterapia per il trattamento di pazienti dopo fallimento di taxani e di un regime chemioterapico contenente antracicline o per i quali non è indicata onu'ulteriore terapia con antracicline. In questi studi, un totale di 236 pazienti sono stati trattati con Capecitabin Actavis (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana). Le percentuali complessive di risposta obiettivo (valutazione dello sperimentatore) sono state del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384 e 373 giorni.
Tutte le indicazioni
Una meta-analisi di 14 studi clinici con dati relativi a oltre 4700 pazienti trattati con Capecitabin Actavis monoterapia o Capecitabin Actavis in combinazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (colon, del colon-retto, gastrico e della mammella) ha mostrato che i pazienti che Capecitabin Actavis che hanno sviluppato la sindrome mano-piede (HFS) avevano una maggiore sopravvivenza complessiva rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato HFS: sopravvivenza globale mediana 1100 giorni (95% CI 1007,1200) vs 691 giorni (95% CI 638,754) con un rapporto di rischio di 0.61% (IC 95% 0.56, 0.66).
Popolazione pediatrica
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice ATC: l01bc06
La capecitabina è un carbammato di fluoropirimidina non citotossico, che funziona come precursore amministrativo per via orale della frazione citotossica 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata attraverso diversi passaggi enzimatici. L'enzima coinvolto nella conversione finale a 5-FU, timidina fosforilasi (ThyPase), si trova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, anche se di solito a livelli inferiori. Nei modelli di xenotrapianto oncologico umano capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in associazione con docetaxel, che può essere correlato alla sovraregolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel
Ci sono prove che il metabolismo di 5-FU nella via anabolica blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico all'acido timidilico, interferendo così con la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione di 5-FU porta anche all'inibizione DELL'RNA e della sintesi proteica. Perché il DNA e L'RNA sono essenziali per la divisione cellulare e la crescita, l'effetto di 5 - fu può essere quello di creare una carenza di timidina che provoca una crescita squilibrata e la morte di una cellula. Gli effetti della privatizzazione di DNA e RNA sono più marcati su quelle cellule che proliferano più rapidamente e che metabolizzano il 5-FU ad una velocità più rapida
Cancro del Colon e del colon-retto
Monoterapia con capecitabina nel carcinoma adiuvante del colon
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III in pazienti con carcinoma del colon di stadio III (Dukes' C) supportano l'uso di capecitabina per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma del colon (Studio XACT, M66001). In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguito da un periodo di riposo di 1 settimana e somministrato come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (regime di Mayo Clinic: 20 mg / m2 leucovorin endovenosa seguita da 425 mg / m2 bolo endovenoso 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane). Capecitabina era almeno equivalente a 5-FU / LV per via endovenosa nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (hazard ratio 0.92, 95% IC 0.80-1.06). Nella popolazione all-randomizzata, i test per la differenza di capecitabina rispetto a 5-FU / LV nella sopravvivenza libera da malattia e nella sopravvivenza globale hanno mostrato hazard ratio di 0.88 (95% IC 0.77 - 1.01, p = 0.068) e 0.86 (95% IC 0.74 - 1.01, p = 0.060), rispettivamente. Il follow up mediano al momento dell'analisi era del 6.9 anni. In un'analisi multivariata di Cox pre-pianificata, è stata dimostrata la superiorità della capecitabina rispetto al Bolo 5-FU/LV. I seguenti fattori sono stati pre-specificati nel piano di analisi statistica per l'inclusione nel modello: Età, tempo dall'intervento chirurgico alla randomizzazione, sesso, livelli di CEA al basale, linfonodi al basale e paese. Nella popolazione all-randomizzata, capecitabina si è dimostrata superiore a 5-FU / LV per la sopravvivenza libera da malattia (hazard ratio 0.849, 95% IC 0.739 - 0.976, p = 0.0212), nonché per la sopravvivenza globale (hazard ratio 0.828, 95% IC 0.705 - 0.971, p = 0.0203)
Terapia di associazione nel carcinoma adiuvante del colon
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase 3 in pazienti con carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) supportano l'uso di capecitabina in associazione con oxaliplatino (XELOX) per il trattamento adiuvante "" di pazienti con carcinoma del colon (studio NO16968). In questo studio, 944 pazienti sono stati randomizzati a cicli di 3 settimane per 24 settimane con capecitabina (1000 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana) in associazione con oxaliplatino (130 mg / m2 infusione endovenosa nell'arco di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), 942 pazienti sono stati randomizzati al Bolo 5-FU e leucovorin. NELL'analisi primaria per DFS nella popolazione ITT, XELOX ha dimostrato di essere significativamente superiore a 5-FU/LV (HR=0.80, 95% IC=[0.69, 0.93], p=0.0045). Il tasso di DFS a 3 anni è stato del 71% per XELOX rispetto al 67% per 5-FU/LV. L'analisi per l'endpoint secondario di RFS supporta questi risultati con un HR di 0.78 (IC 95%=[0.67, 0.92], p=0.0024) per XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX ha mostrato una tendenza verso OS superiore con un HR di 0.87 (IC 95%=[0.72, 1.05], p=0.1486) che si traduce in una riduzione del 13% del rischio di morte. Il tasso di OS a 5 anni è stato del 78% per XELOX rispetto al 74% per 5-FU/LV. I dati di efficacia si basano su un tempo mediano di osservazione di 59 mesi per OS e 57 mesi per DFS. Il tasso di sospensione a causa di eventi avversi è stato più alto nel braccio di terapia di associazione XELOX (21 %) rispetto a quello del braccio in monoterapia 5-FU / LV (9 %) nella popolazione ITT
Monoterapia con capecitabina nel carcinoma colorettale metastatico
I dati di due studi clinici di fase III (SO14695, SO14796), multicentrici, randomizzati e controllati, progettati in modo identico, supportano l'uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico. In questi studi, 603 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguito da un periodo di riposo di 1 settimana e dato come cicli di 3 settimane). 604 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg / m2 leucovorin endovenosa seguita da 425 mg / m2 bolo endovenoso 5-FU, nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni). La percentuale complessiva di risposta obiettivo nella popolazione all-randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata del 25,7% (capecitabina) rispetto al 16,7% (regime di Mayo), p <0,0002. Il tempo mediano alla progressione è stato di 140 giorni (capecitabina) rispetto a 144 giorni (regime di maggio). La sopravvivenza mediana è stata di 392 giorni (capecitabina) rispetto a 391 giorni (regime di maggio). Attualmente non sono disponibili dati comparativi sulla capacità di terapia nel carcinoma del colon-retto rispetto ai regimi di combinazione di prima linea.
Terapia di combinazione nel trattamento di prima linea del cancro colorettale metastatico
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III (NO16966) supportano l'uso di capecitabina in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto. Lo studio è composto di due parti: una iniziale 2-braccio parte in cui 634 pazienti sono stati randomizzati a due diversi gruppi di trattamento, tra cui XELOX o FOLFOX-4, e successive fattoriale 2x2 parte in cui 1401 pazienti sono stati randomizzati a quattro diversi gruppi di trattamento, tra cui XELOX più placebo, FOLFOX-4 più placebo, XELOX più bevacizumab, e FOLFOX-4 più bevacizumab. Vedere Tabella 7 per i regimi di trattamento
Tabella 7 regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)
La Non inferiorità dei bracci contenuti XELOX rispetto ai bracci contenuti FOLFOX-4 nel confronto complesso è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di pazienti eleggibili e nella popolazione intent-to-treat (vedere Tabella 8). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 8). Un confronto tra XELOX più bevacizumab e FOLFOX-4 più bevacizumab è stato un ' analisi esplorativa pre-specifica. In questo confronto tra sottogruppi di trattamento, XELOX più bevacizumab è risultato simile rispetto a FOLFOX-4 più bevacizumab in termini di sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 1.01, 97.5% IC 0.84 - 1.22). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 1.5 anni, i dati delle analisi dopo un ulteriore 1 anno di follow-up sono inclusi anche nella Tabella 8. Tuttavia, l'analisi PFS in trattamento non ha confermato i risultati dell'analisi generale PFS e OS: l'hazard ratio di XELOX rispetto a FOLFOX-4 era 1.24 con 97.IC 5% 1.07 - 1.44. Sebbene le analisi di sensibilità mostrino che le differenze nei programmi di regime e nella tempistica delle valutazioni del tumore influenzato l'analisi PFS sul trattamento, non è stata trovata una spiegazione completa per questo risultato
Tabella 8 risultati chiave di efficacia per l'analisi di non inferiorità dello studio NO16966
* EPP = popolazione di pazienti eleggibili, * * ITT = popolazione intent-to-treat.
In uno studio randomizzato e controllato di fase III (CAIRO), l'effetto dell'uso di capecitabina alla dose iniziale di 1000 mg / m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico è stato studiato. 820 pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento sequenziale (n=410) o un trattamento di combinazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva nella capecitabina di prima linea (1250 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni), irinotecan di seconda linea (350 mg / m2 giorno 1), e associazione di terza linea di capecitabina (1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni) con oxaliplatino (130 mg / m2 il giorno 1). Il trattamento di associazione consisteva in capecitabina di prima linea (1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni) in associazione con irinotecan (250 mg / m2 al giorno 1) (XELIRI) e capecitabina di seconda linea (1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni) più oxaliplatino (130 mg/m2 IL GIORNO 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati ad intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione intent-to-treat è stata di 5,8 mesi (IC 95% 5,1 - 6,2 mesi) per capecitabina in monoterapia e di 7,8 mesi (IC 95% 7,0 - 8,3 mesi, p=0,0002) per XELIRI. Tuttavia ciò è stato associato ad un aumento dell'incidenza di tossicità gastrointestinale e neutropenia durante il trattamento di prima linea con XELIRI (26% e 11% rispettivamente per xeliri e capecitabina di prima linea).
XELIRI è stato confrontato con irinotecan 5-FU (FOLFIRI) in tre studi randomizzati in pazienti con carcinoma colorettale metastatico. I regimi di XELIRI includevano capecitabina 1000 mg / m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 di un ciclo di tre settimane in associazione con irinotecan 250 mg / m2 il giorno1. Nel più ampio studio (BICC-C), i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI in aperto (n=144), Bolo 5-FU (mIFL) (n=145) o XELIRI (n=141) e sono stati inoltre randomizzati a ricevere un trattamento in doppio cieco con celecoxib o placebo. La PFS mediana era del 7.6 mesi per FOLFIRI, 5.9 mesi per mIFL (p = 0.004) per il confronto con FOLFIRI), e 5.8 mesi per XELIRI (p = 0.015). OS mediana era 23.1 mese per FOLFIRI, 17.6 mesi per mIFL (p = 0.09) e 18.9 mesi per XELIRI (p = 0.27). I pazienti trattati con XELIRI hanno manifestato eccellente tossicità gastrointestinale rispetto a FOLFIRI (diarrea 48% e 14% rispettivamente per XELIRI e FOLFIRI)
Nello studio EORTC i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI in aperto (n=41) o XELIRI (n = 44) con ulteriore randomizzazione al trattamento in doppio cieco con celecoxib o placebo. I tempi medi di PFS e sopravvivenza globale (OS) sono stati più brevi per XELIRI rispetto a FOLFIRI (PFS 5,9 rispetto a 9,6 mesi e OS 14,8 rispetto a 19,9 mesi), oltre ai quali sono stati riportati tassi eccessivi di diarrea nei pazienti trattati con XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
Nello studio pubblicato da Skof et al, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI o XELIRI.
La percentuale di risposta complessiva è stata del 49% nel braccio XELIRI e del 48% nel braccio FOLFIRI (p=0,76). Alla fine del trattamento, il 37% dei pazienti nel braccio XELIRI e il 26% dei pazienti nel braccio FOLFIRI erano senza evidenza della malattia (p=0,56). Toxcity è risultato simile tra i trattamenti ad eccezione della neutropenia riportata più comunemente nei pazienti trattati con FOLFIRI.
Montagnani et Al hanno utilizzato i risultati dei tre studi di cui sopra per fornire Un'Analisi completa di studi randomizzati che confrontano i regimi di trattamento di FOLFIRI e XELIRI nel trattamento di mCRC. Una significativa riduzione del rischio di progressione è stata associata a FOLFIRI (HR, 0,76, IC al 95%, 0,62-0,95, P <0,01), un risultato in parte dovuto alla scarsa tolleranza ai regimi di XELIRI utilizzati.
I dati di uno studio clinico randomizzato (Souglakos et al, 2012) che ha affrontato FOLFIRI bevacizumab con XELIRI bevacizumab non hanno mostrato differenze significative nella PFS o OS tra i trattamenti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere FOLFIRI più bevacizumab (Braccio-A, n=167) o XELIRI più bevacizumab (braccio-B, n-166). Per il braccio B, Il regime di XELIRI ha utilizzato capecitabina 1000 mg / m2 due volte al giorno per 14 giorni irinotecan 250 mg / m2 il giorno 1. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 10,0 e 8,9 mesi, p=0,64, sopravvivenza globale 25,7 e 27,5 mesi, P=0,55 e tassi di risposta 45,5 e 39,8%, P=0,32 per FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, rispettivamente. I pazienti trattati con XELIRI bevacizumab hanno riportato onu'incidenza significativamente più elevata di diarrea, neutropenia febbrile e reazioni cutanee mano-piede rispetto ai pazienti trattati con FOLFIRI bevacizumab con un aumento significativo dei ritardi del trattamento, delle riduzioni della dose e delle interruzioni del trattamento.
I dati di uno studio multicentrico, randomizzato e controllato di fase II (AIO KRK 0604) supportano l'uso di capecitabina alla dose iniziale di 800 mg / m2 per 2 settimane ogni 3 settimane in combinazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. 120 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con XELIRI modificato con capecitabina 800 mg / m2 due volte al giorno per due settimane seguite da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg / m2 come infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), 127 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg / m2 due volte al giorno per due settimane seguite da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg / m2 come infusione di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e bevacizumab (7,5 mg/kg come infusione di 30-90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). Dopo una durata media del follow-up per la popolazione in studio di 26,2 mesi, le risposte al trattamento sono state le seguenti:
Tabella 9 principali risultati di efficacia per lo studio AIO KRK
Terapia di combinazione nel trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale metastatico
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III (NO16967) supportano l'uso di capecitabina in associazione con oxaliplatino per il trattamento di seconda linea del carcinoma metastatico del colon-retto. In questo studio, 627 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che hanno ricevuto un precedente trattamento con irinotecan in combinazione con un regime di fluoropirimidina come terapia di prima linea sono stati randomizzati al trattamento con XELOX o FOLFOX-4. Per lo schema posologico di XELOX e FOLFOX-4 (senza aggiunta di placebo o bevacizumab), fare riferimento alla tabella 7. XELOX ha dimostrato di non essere inferiore a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per protocollo e nella popolazione intent-to-treat (vedere Tabella 10). I risultati indicano che XELOX è equivalente a FOLFOX-4 in termini di sopravvivenza globale (vedere Tabella 10). Il follow-up mediano al momento delle analisi primarie nella popolazione intent-to-treat era 2.1 anno, i dati delle analisi dopo altri 6 mesi di follow-up sono inclusi anche nella Tabella 10
Tabella 10 risultati chiave di efficacia per l'analisi di non inferiorità dello studio NO16967
* PPP = popolazione per protocollo, * * ITT = popolazione intent-to-treat.
Cancro gastrico avanzato:
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III in pazienti con carcinoma gastrico avanzato supportano l'uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (ML17032). In questo studio, 160 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1000 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 7 giorni) e cisplatino (80 mg / m2 come infusione di 2 ore ogni 3 settimane). Un totale di 156 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 5-FU (800 mg / m2 infusione continua nei giorni da 1 a 5 ogni 3 settimane) e cisplatino (80 mg / m2 come infusione di 2 ore il giorno 1, ogni 3 settimane). Capecitabina in associazione con cisplatino è risultata non inferiore a 5-FU in associazione con cisplatino in termini di sopravvivenza libera da progressione nell'analisi per protocollo (hazard ratio 0,81, IC 95% 0,63-1,04). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5,6 mesi (capecitabina cisplatino) rispetto a 5,0 mesi (5-FU cisplatino). L'hazard ratio per la durata della sopravvivenza (sopravvivenza globale) era simile all'hazard ratio per la sopravvivenza libera da progressione (hazard ratio 0,85, IC 95% 0,64-1,13). La durata media della sopravvivenza è stata di 10,5 mesi (capecitabina cisplatino) rispetto a 9,3 mesi (5-FU cisplatino)
I dati di uno studio multicentrico randomizzato di fase III che ha confrontato capecitabina con 5-FU e oxaliplatino con cisplatino in pazienti con carcinoma gastrico avanzato supportano l'uso di capecitabina per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato (REAL-2). In questo studio, 1002 pazienti sono stati randomizzati in un disegno fattoriale 2x2 in uno dei seguenti 4 bracci:
- ECF: epirubicina (50 mg / m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg / m2 come infusione di due ore al giorno 1 ogni 3 settimane) e 5-FU (200 mg / m2 amministrato giornalmente per infusione continua tramite una linea centrale).
- ECX: epirubicina (50 mg / m2 in bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), cisplatino (60 mg / m2 infusione di due ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e capecitabina (625 mg / m2 due volte al giorno continuamente).
- EOF: epirubicina (50 mg / m2 come bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg / m2 somministrato come infusione di 2 ore al giorno 1 ogni tre settimane), e 5-FU (200 mg / m2 amministrato giornalmente per infusione continua tramite una linea centrale).
- EOX: epirubicina (50 mg / m2 come bolo al giorno 1 ogni 3 settimane), oxaliplatino (130 mg / m2 somministrato come infusione di 2 ore al giorno 1 ogni tre settimane), e capecitabina (625 mg / m2 due volte al giorno continuamente).
Le analisi primarie di efficacia nella popolazione per protocollo hanno dimostrato la non inferiorità nella sopravvivenza globale per i regimi a base di capecitabina vs 5-FU (hazard ratio 0,86, IC 95% 0,8 - 0,99) e per i regimi a base di oxaliplatino vs cisplatino (hazard ratio 0,92, IC 95% 0,80-1,1). La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,9 mesi nei regimi a base di capecitabina e di 9,6 mesi nei regimi a base di 5-FU. La sopravvivenza globale mediana è stata di 10,0 mesi nei regimi a base di cisplatino e di 10,4 mesi nei regimi a base di oxaliplatino.
Capecitabina è stata utilizzata anche in associazione con oxaliplatino per il trattamento del carcinoma gastrico avanzato. Studi con capecitabina in monoterapia indicano che la capecitabina ha attività nel carcinoma gastrico avanzato.
Colon, colon-retto e cancro gastrico avanzato: meta-analisi
Una meta-analisi di sei studi clinici (studi SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporta la capacità che sostituisce 5-FU nel trattamento mono - e combinato nel cancro gastrointestinale. L'analisi aggregata comprende 3097 pazienti trattati con regimi contenuti capecitabina e 3074 pazienti trattati con regimi contenuti 5-FU. Il tempo mediano di sopravvivenza globale è stato di 703 giorni (IC al 95%: 671.745) nei pazienti trattati con regimi contenuti capecitabina e di 683 giorni (IC al 95%: 646.715) nei pazienti trattati con regimi contenuti 5-FU. L'hazard ratio per la sopravvivenza globale era 0.94 (95% IC: 0.89, 1.00, p=0.0489) indicando che i regimi contenuti capecitabina non sono inferiori ai regimi contenuti 5-FU
Cancro al seno:
Terapia di associazione con capecitabina e docetaxel nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico
I dati di uno studio clinico multicentrico, randomizzato e controllato di fase III supportano l'uso di capecitabina in associazione con docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica, inclusa l'onu'antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con capecitabina (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana e docetaxel 75 mg / m2 infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). 256 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel da solo (100 mg / m2 infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è risultata superiore nel braccio di associazione capecitabina docetaxel (p=0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (capecitabina docetaxel) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale complessiva di risposta obiettivo nella popolazione all-randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata del 41,6% (capecitabina docetaxel) rispetto al 29,7% (docetaxel da solo), p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione capecitabina docetaxel (p<0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (capecitabina docetaxel) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo)
Monoterapia con capecitabina dopo fallimento di taxani, chemioterapia contenente antraciclina e per i quali la terapia con antraciclina non è indicata
I dati di due studi clinici multicentrici di fase II supportano l'uso di capecitabina in monoterapia per il trattamento di pazienti dopo fallimento di taxani e di un regime chemioterapico contenente antraciclina o per i quali non è indicata onu'ulteriore terapia con antraciclina. In questi studi, un totale di 236 pazienti sono stati trattati con capecitabina (1250 mg / m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana). Le percentuali complessive di risposta obiettivo (valutazione dello sperimentatore) sono state del 20% (primo studio) e del 25% (secondo studio). Il tempo mediano alla progressione è stato di 93 e 98 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 384 e 373 giorni.
Tutte le indicazioni
Una meta-analisi di 14 studi clinici con dati relativi a oltre 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in combinazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (colon, del colon-retto, gastrico e della mammella) ha mostrato che i pazienti che la capecitabina, che hanno sviluppato la sindrome mano-piede (HFS) avevano una maggiore sopravvivenza complessiva rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato HFS: sopravvivenza globale mediana 1100 giorni (95% CI 1007,1200) vs 691 giorni (95% CI 638,754) con un rapporto di rischio di 0.61% (IC 95% 0.56, 0.66).
Popolazione pediatrica
).
La farmacocinetica di Capecitabin Actavis è stata valutata in un intervallo di dosi di 502-3514 mg / m2/ giorno. I parametri di Capecitabin Actavis, 5'-deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-deossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) misurati nei giorni 1 e 14 erano simili. L ' AUC di 5-FU era superiore del 30% -35% il giorno 14. La riduzione della dose di Capecitabin Actavis diminuisce l'esposizione sistemica a 5-FU più che proporzionalmente alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, Capecitabin Actavis viene assorbito rapidamente ed estesamente, seguito da un'estesa conversione ai metaboliti, 5'-DFCR e 5'-DFUR. La somministrazione con il cibo diminuisce la velocità di assorbimento di Capecitabin Actavis, ma produce solo un effetto minore sull'AUC di 5'-DFUR e sull'AUC del successivo metabolita 5-FU. Alla dose di 1250 mg / m2 il giorno 14 con la somministrazione dopo l'assunzione di cibo, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmassimo in µg / ml) per Capecitabin Actavis, 5 '- DFCR, 5'-DFUR, 5-FU e FBAL sono stati rispettivamente 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46. Il tempo di picco delle concentrazioni plasmatiche (Tmassimo in ore) erano 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 e 3.34. L'AUC0-â € i valori in μg-h / ml erano 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 e 36.3.
Distribuzione
In vitro studi sul plasma umano hanno determinato che Capecitabin Actavis, 5'-DFCR, 5 ' -DFUR e 5-FU sono legati al 54%, al 10%, al 62% e al 10% alle proteine, principalmente all'albumina.
Biotrasformazione
Capecitabin Actavis viene prima metabolizzato dalla carbossilesterasi epatica in 5 '- DFCR, che viene poi convertito in 5 ' - DFUR dalla citidina deaminasi, localizzata principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. Ulteriore attività catalitica di 5 ' - DFUR avviene quindi da timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell'attività catalitica si trovano nei tessuti tumorali ma anche nei tessuti normali, anche se di solito a livelli inferiori. La biotrasformazione enzimatica sequenziale di Capecitabin Actavis a 5-FU porta a concentrazioni più elevate all'interno dei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori del colon-retto, la generazione 5 - fu sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali tumorali. Dopo somministrazione orale di Capecitabin Actavis a pazienti affetti da tumore del colon-retto, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori del colon-retto e i tessuti ausiliari era 3.2 (variava da 0.Da 9 a 8.0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e il plasma era del 21.4 (variava da 3.Dalle 9 alle 59.9, n = 8) mentre il rapporto nei tessuti sani al plasma era 8.9 (variava da 3.Da 0 a 25.8, n=8). L'attività della timida fosforilasi è stata misurata ed è risultata 4 volte maggiore nel tumore colorettale primario rispetto al tessuto normale adiacente. Secondo studi immunoistochimici, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali tumorali
5-FU è ulteriormente catabolizzato dall'ennesima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) al diidro-5-fluorouracile (FUH) molto meno tossico2). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, Î2-ureido-propionasi scinde FUPA in α - fluoro-Î2-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è la fase di limitazione della velocità. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità di Capecitabin Actavis.
Eliminazione
L ' emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di Capecitabin Actavis, 5 '- DFCR, 5 ' -DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23. Capecitabin Actavis e i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente nelle urine, il 95,5% della dose di Capecitabin Actavis somministrata viene recuperato nelle urine. L'espressione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine immodificato
Terapia di associazione
Gli studi di fase I che valutano l'effetto di Capecitabin Actavis sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa non hanno mostrato alcun effetto di Capecitabin Actavis sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmassimo e AUC) e nessun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica del 5 ' - DFUR.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata effettuata dopo il trattamento con Capecitabin Actavis su 505 pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con 1250 mg / m2 due volte al giorno. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche al basale, Performance Status di Karnofsky, bilirubina totale, albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno avuto effetti statistici significativi sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con insufficienza epatica dovuta a metastasi epatiche: Secondo uno studio di farmacocinetica in pazienti oncologici con compromissione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche, la biodisponibilità di Capecitabin Actavis e l esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza compromissione epatica. Non ci sono dati farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti con insufficienza renale: Sulla base di uno studio di farmacocinetica in pazienti oncologici con compromissione renale da lieve a grave, non vi è evidenza di un effetto della clearance della creatinina sulla farmacocinetica del farmaco intatto e del 5-FU. È stato riscontrato che la clearance della creatinina influenza l esposizione sistemica a 5'-DFUR (aumento del 35% dell'AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e un FBAL (aumento del 114% dell'AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita senza attività antiproliferativa.
Anziano: Sulla base dell analisi farmacocinetica di popolazione, che ha incluso pazienti con un ampio intervallo di età (da 27 a 86 anni) e ha incluso 234 (46%) pazienti maggiori o uguali a 65 anni, l'età non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL è aumentata con l'età (l'aumento del 20% dell'età si traduce in un aumento del 15% dell'AUC di FBAL). Questo aumento è probabilmente dovuto a un cambiamento nella funzione renale.
Fattori etnici: Dopo somministrazione orale di 825 mg / m2 Capecitabin Actavis due volte al giorno per 14 giorni, i pazienti giapponesi (n=18) avevano una Cmassimo e 24% più bassa AUC per Capecitabin Actavis rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi avevano anche circa il 25% di C inferioremassimo e AUC inferiore del 34% per FBAL rispetto ai pazienti caucasici. La rilevazione clinica di queste differenze non è nota. Non si sono verificate differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
La farmacocinetica di capecitabina è stata valutata in un intervallo di dosaggio di 502-3514 mg / m2/ giorno. I parametri di capecitabina, 5 '- deossi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) e 5'-deossi - 5-fluorouridina (5' - DFUR) misurati nei giorni 1 e 14 erano simili. L ' AUC di 5-FU era superiore del 30% -35% il giorno 14. La riduzione della dose di capecitabina diminuisce l'esposizione sistemica a 5-FU più che proporzionalmente alla dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene assorbita rapidamente ed estesamente, seguita da una conversione estesa ai metaboliti, 5'-DFCR e 5'-DFUR. La somministrazione con il cibo diminuisce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma produce solo un effetto minore sull'AUC del 5'-DFUR e sull'AUC del successivo metabolita 5-FU. Alla dose di 1250 mg / m2 il giorno 14 con la somministrazione dopo l'assunzione di cibo, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmassimo in µg / ml) per capecitabina, 5'-DFCR, 5 ' -DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46. Il tempo di picco delle concentrazioni plasmatiche (Tmassimo in ore) erano 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 e 3.34. L'AUC0-â € i valori in μg-h / ml erano 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 e 36.3.
Distribuzione
In vitro studi sul plasma umano hanno determinato che capecitabina, 5'-DFCR, 5 ' -DFUR e 5-FU sono legati al 54%, al 10%, al 62% e al 10% alle proteine, principalmente all'albumina.
Biotrasformazione
La capecitabina viene prima metabolizzata dalla carbossilesterasi epatica in 5 '- DFCR, che viene poi convertita in 5 ' - DFUR dalla citidina deaminasi, localizzata principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. Ulteriore attività catalitica di 5 ' - DFUR avviene quindi da timidina fosforilasi (ThyPase). Gli enzimi coinvolti nell'attività catalitica si trovano nei tessuti tumorali ma anche nei tessuti normali, anche se di solito a livelli inferiori. La biotrasformazione enzimatica sequenziale di capecitabina a 5-FU porta a concentrazioni più elevate all'interno dei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori del colon-retto, la generazione 5 - fu sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali tumorali. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti affetti da tumore del colon-retto, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori del colon-retto e i tessuti ausiliari era 3.2 (variava da 0.Da 9 a 8.0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e il plasma era del 21.4 (variava da 3.Dalle 9 alle 59.9, n = 8) mentre il rapporto nei tessuti sani al plasma era 8.9 (variava da 3.Da 0 a 25.8, n=8). L'attività della timida fosforilasi è stata misurata ed è risultata 4 volte maggiore nel tumore colorettale primario rispetto al tessuto normale adiacente. Secondo studi immunoistochimici, la timidina fosforilasi sembra essere in gran parte localizzata nelle cellule stromali tumorali
5-FU è ulteriormente catabolizzato dall'ennesima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) al diidro-5-fluorouracile (FUH) molto meno tossico2). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, Î2-ureido-propionasi scinde FUPA in α - fluoro-Î2-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine. L'attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è la fase di limitazione della velocità. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina.
Eliminazione
L ' emivita di eliminazione (t1/2 in ore) di capecitabina, 5 '- DFCR, 5 ' -DFUR, 5-FU e FBAL erano rispettivamente 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23. La capecitabina e i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente nelle urine, il 95,5% della dose di capecitabina somministrata viene recuperato nelle urine. L'espressione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine immodificato
Terapia di associazione
Gli studi di fase I che valutano l'effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel e viceversa non hanno mostrato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmassimo e AUC) e nessun effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica del 5 ' - DFUR.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata effettuata dopo il trattamento con capecitabina su 505 pazienti con carcinoma del colon-retto trattati con 1250 mg / m2 due volte al giorno. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche al basale, Performance Status di Karnofsky, bilirubina totale, albumina sierica, ASAT e ALAT non hanno avuto effetti statistici significativi sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL.
Pazienti con insufficienza epatica dovuta a metastasi epatiche: Secondo uno studio di farmacocinetica in pazienti oncologici con compromissione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche, la biodisponibilità della capecitabina e l esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza compromissione epatica. Non ci sono dati farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica grave.
Pazienti con insufficienza renale: Sulla base di uno studio di farmacocinetica in pazienti oncologici con compromissione renale da lieve a grave, non vi è evidenza di un effetto della clearance della creatinina sulla farmacocinetica del farmaco intatto e del 5-FU. È stato riscontrato che la clearance della creatinina influenza l esposizione sistemica a 5'-DFUR (aumento del 35% dell'AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%) e un FBAL (aumento del 114% dell'AUC quando la clearance della creatinina diminuisce del 50%). FBAL è un metabolita senza attività antiproliferativa.
Anziano: Sulla base dell analisi farmacocinetica di popolazione, che ha incluso pazienti con un ampio intervallo di età (da 27 a 86 anni) e ha incluso 234 (46%) pazienti maggiori o uguali a 65 anni, l'età non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBAL è aumentata con l'età (l'aumento del 20% dell'età si traduce in un aumento del 15% dell'AUC di FBAL). Questo aumento è probabilmente dovuto a un cambiamento nella funzione renale.
Fattori etnici: Dopo somministrazione orale di 825 mg / m2 capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, i pazienti giapponesi (n=18) avevano circa il 36massimo e 24% più bassa AUC per capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi avevano anche circa il 25% di C inferioremassimo e AUC inferiore del 34% per FBAL rispetto ai pazienti caucasici. La rilevazione clinica di queste differenze non è nota. Non si sono verificate differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di 1255 mg / m2 BID ai pazienti oncologici, capecitabina ha raggiunto i livelli ematici di picco in circa 1,5 ore (Tmax) con i livelli di picco di 5-FU che si verificano leggermente più tardi, a 2 ore. Il cibo ha ridotto sia la velocità che l 'entità dell' assorbimento di capecitabina con C media e AUC diminuite rispettivamente del 60% e del 35%. Anche la Cmax e l'AUC0-8 di 5-FU sono state ridotte dal cibo del 43% e del 21%, rispettivamente. Il cibo ha ritardato il Tmax di entrambi i genitori e di 5-FU di 1,5 ore.
La farmacocinetica di Capecitabin Actavis e dei suoi metaboliti è stata valutata in circa 200 pazienti oncologici in un intervallo di dosaggio compreso tra 500 E 3500 mg / m2 / giorno. In questo intervallo, la farmacocinetica di Capecitabin Actavis e del suo metabolita, 5'-DFCR, è risultata proporzionale alla dose e non è cambiata nel tempo. Gli aumenti dell'AUC di 5 ' - DFUR e 5-FU, tuttavia, sono stati maggiori che proporzionali all'aumento della dose e l'AUC di 5-FU è stata superiore del 34% al giorno 14 rispetto al giorno 1. La variabilità interpaziente nella Cmax e nell'AUC di 5-FU è stata superiore all ' 85%.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche della capecitabina e dei suoi metaboliti è inferiore al 60% e non dipende dalla concentrazione. Capecitabina si è legata principalmente all'albumina umana (circa il 35%). Capecitabin Actavis ha un basso potenziale di interazioni farmacocinetiche correlate al legame con le proteine plasmatiche.
Bioattivazione E Metabolismo
La capecitabina è ampiamente metabolizzata enzimaticamente a 5-FU. Nel fegato, una carbossilesterasi da 60 kDa idrolizza gran parte del composto in 5 '- deossi-5-fluorocitidina (5 ' - DFCR). La citidina deaminasi, un enzima presente nella maggior parte dei tessuti, compresi i tumori, converte successivamente 5 '- DFCR in 5 ' - DFUR. L'enzima, timidina fosforilasi (dThdPase), idrolizza quindi 5 ' - DFUR al farmaco attivo 5-FU. Molti tessuti in tutto il corpo esprimono timidina fosforilasi. Alcuni carcinomi umani esprimono questo enzima in concentrazioni più elevate rispetto ai tessuti normali circostanti. Dopo somministrazione orale di Capecitabin Actavis 7 giorni prima dell'intervento chirurgico in pazienti con carcinoma del colon-retto, il rapporto mediano tra la concentrazione di 5-FU nei tumori del colon-retto e i tessuti ausiliari era 2.9 (gamma da 0.Da 9 a 8.0). Questi rapporti non sono stati valutati in pazienti con carcinoma mammario o confrontati con l'infezione di 5-FU
Via metabolica della capecitabina a 5-FU
L'enzima diidropirimidina deidrogenasi idrogenata 5-FU, il prodotto del metabolismo della capecitabina, al molto meno tossico 5-fluoro-5, 6-diidro-fluorouracile (FUH2). La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico per produrre acido 5-fluoro-ureido-propionico (FUPA). Infine, La β-ureidopropionasi scinde Fupa in a-fluoro-β-alanina (FBAL) che viene eliminata nelle urine.
In vitro studi enzimatici con microsomi epatici umani hanno indicato che capecitabina e i suoi metaboliti (5'-DFUR, 5 ' -DFCR, 5-FU e FBAL) non inibiscono il metabolismo dei substrati del test da parte degli isoenzimi 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 e 2E1 del citocromo P450.
Istruzione
La capecitabina e i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente nelle urine, il 95,5% della dose di capecitabina somministrata viene recuperato nelle urine. L'espressione fecale è minima (2,6%). Il principale metabolita escreto nelle urine è FBAL che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. L ' emissione di eliminazione sia della capecitabina progenitrice che della 5-FU è stata di circa 0,75 ore.
Effetto Di Età, Sesso E Razza Sulla Farmacocinetica Di Capecitabina
Un'analisi di popolazione dei dati raccolti dai due ampi studi controllati in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (n=505) a cui è stata somministrata Capecitabin Actavis a 1250 mg / m2 due volte al giorno ha indicato che il sesso (202 femmine e 303 maschi) e la razza (455 pazienti bianchi/caucasici, 22 pazienti neri e 28 pazienti di altra razza) non hanno alcuna influenza sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBAL. L'età non ha un'influenza significativa sulla farmacocinetica di 5 ' - DFUR e 5-FU nell'intervallo da 27 a 86 anni. Un aumento del 20% dell'età si traduce in un aumento del 15% dell'AUC di FBAL.
Dopo somministrazione orale di 825 mg / m2 capecitabina due volte al giorno per 14 giorni, i pazienti giapponesi (n=18) avevano circa il 36% di Cmax più bassa e il 24% di AUC più bassa per capecitabina rispetto ai pazienti caucasici (n=22). I pazienti giapponesi avevano anche circa il 25% di Cmax più bassa e il 34% di AUC più bassa per FBAL rispetto ai pazienti caucasici. Il significato clinico di queste differenze non è noto. Non si sono verificate differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCR, 5'-DFUR e 5-FU).
Effetto Dell'Insufficienza Epatica
Capecitabin Actavis è stato valutato in 13 pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche definite da un punto composto comprendente bilirubina, AST / ALT e fosfatasi alcalina dopo una singola dose di 1255 mg / m2 dose di Capecitabin Actavis. Sia l ' AUC0-8 che la Cmax di capecitabina sono aumentate del 60% nei pazienti con disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n=14). L'AUC0 - 8 e la Cmax di 5-FU non sono state influenzate. Nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dovuta a metastasi epatiche, si deve usare cautela quando si somministra Capecitabin Actavis. Non è noto l ' effetto di una grave disfunzione epatica su Capecitabin Actavis.
Effetto Dell'Insufficienza Renale
Dopo somministrazione orale di 1250 mg / m2 capecitabina due volte al giorno in pazienti oncologici con vari gradi di compromissione renale, i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina = 30-50 mL/min) e grave (clearance della creatinina <30 mL/min), hanno mostrato un 'esposizione sistemica di un FBAL dell' 85% e del 258% più elevata al giorno 1 rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >80 mL/min). L'esposizione sistemica al 5 ' - DFUR è stata del 42% e del 71% maggiore nei pazienti con compromissione renale moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai pazienti normali. L'esposizione sistemica alla capecitabina è stata di circa il 25% maggiore nei pazienti con compromissione renale sia moderata che grave
Effetto Della Capecitabina Sulla Farmacocinetica Del Warfarin
In quattro pazienti affetti da tumore, somministrazione cronica di capecitabina (1250 mg / m2 bid) con una singola dose di 20 mg di warfarin ha aumentato l'AUC media di S-warfarin del 57% e diminuito la sua clearance del 37%. L 'AUC dell' INR corretta al basale in questi 4 pazienti è aumentata di 2,8 volte e il valore INR medio massimo osservato è aumentato del 91%.
Effetto Degli Antiacidi Sulla Farmacocinetica Della Capecitabina
Quando Maalox® (20 mL), un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio, è stato somministrato immediatamente dopo Capecitabin Actavis (1250 mg / m2 , n = 12 pazienti oncologici), l'AUC e la Cmax sono aumentate del 16% e del 35%, rispettivamente, per la capecitabina e del 18% e del 22%, rispettivamente, per la 5'-DFCR. Non è stato osservato alcun effetto sugli altri tre principali metaboliti (5 ' -DFUR, 5-FU, FBAL) di Capecitabin Actavis.
Effetto Della Capecitabina Sulla Farmacocinetica Di Docetaxel E Viceversa
Uno studio di Fase 1 ha valutato l'effetto di Capecitabin Actavis sulla farmacocinetica di docetaxel (Taxotere®) e l'effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di Capecitabin Actavis è stato condotto in 26 pazienti con tumori solidi. Capecitabin Actavis non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e docetaxel non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di capecitabina e del precursore 5-FU 5'- DFUR.
agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice ATC: l01bc06
In Studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione orale giornaliera di Capecitabin Actavis a scimmie cynomolgus e topi ha prodotto effetti tossici sul sistema gastrointestinale, linfoide ed emopoietico, tipici delle fluoropirimidine. Queste tossicità erano reversibili. Con Capecitabin Actavis è stata osservata tossicità cutanea, caratterizzata da modifiche degenerative / regressive. Capecitabin Actavis era privo di tossicità epatica e del SNC. Tossicità cardiovascolare (ad es. prolungamento DELL'intervallo PR e QT) è stata rilevata nelle scimmie cynomolgus dopo somministrazione endovenosa (100 mg/kg) ma non dopo somministrazione orale ripetuta (1379 mg/m2/ giorno).
Uno studio di carcinogenicità del topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicità da parte di Capecitabin Actavis.
Durante gli studi standard sulla fertilità, è stata osservata una compromissione della fertilità in topi di sesso femminile che ricevevano Capecitabin Actavis, tuttavia, questo effetto è stato reversibile dopo un periodo di assenza di farmaci. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane, si sono verificati cambiamenti atrofici e degenerativi negli organi riproduttivi dei topi maschi, tuttavia questi effetti sono stati reversibili dopo un periodo libero da farmaci.
In Studi di embriotossicità e teratogenicità nei topi, sono stati osservati aumenti dose-correlati del riassorbimento fetale e della teratogenicità. Nelle scimmie, l'aborto e l'embrioletalità sono stati osservati a dosi elevate, ma non vi è stata evidenza di teratogenicità.
Capecitabin Actavis non è risultato mutageno in vitro ai batteri (test Ames) o alle cellule di mammifero (test di mutazione genetica di criceto cinese V79/HPRT). Tuttavia, analogamente ad altri analoghi nucleosidici (cioè 5-FU), Capecitabin Actavis è risultato clastogenico nei linfociti umani (in vitro) e una tendenza positiva si è verificata nei test del micronucleo del midollo osseo di topo (in vivo).
In Studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione orale giornaliera di capecitabina a scimmie cynomolgus e topi ha prodotto effetti tossici sul sistema gastrointestinale, linfoide ed emopoietico, tipici delle fluoropirimidine. Queste tossicità erano reversibili. Con capecitabina è stata osservata tossicità cutanea, caratterizzata da modifiche degenerative / regressive. La capecitabina era priva di tossicità epatica e del SNC. Tossicità cardiovascolare (ad es. prolungamento DELL'intervallo PR e QT) è stata rilevata nelle scimmie cynomolgus dopo somministrazione endovenosa (100 mg/kg) ma non dopo somministrazione orale ripetuta (1379 mg/m2/ giorno).
Uno studio di carcinogenicità del topo della durata di due anni non ha prodotto alcuna evidenza di carcinogenicità da parte della capecitabina.
Durante gli studi standard sulla fertilità, è stata osservata una compromissione della fertilità in topi femmine che ricevevano capecitabina, tuttavia, questo effetto è stato reversibile dopo un periodo libero da farmaci. Inoltre, durante uno studio di 13 settimane, si sono verificati cambiamenti atrofici e degenerativi negli organi riproduttivi dei topi maschi, tuttavia questi effetti sono stati reversibili dopo un periodo libero da farmaci.
In Studi di embriotossicità e teratogenicità nei topi, sono stati osservati aumenti dose-correlati del riassorbimento fetale e della teratogenicità. Nelle scimmie, l'aborto e l'embrioletalità sono stati osservati a dosi elevate, ma non vi è stata evidenza di teratogenicità.
La capecitabina non è risultata mutagena in vitro ai batteri (test Ames) o alle cellule di mammifero (test di mutazione genetica di criceto cinese V79/HPRT). Tuttavia, analogamente ad altri analoghi nucleosidici (cioè 5-FU), la capecitabina si è dimostrata clastogenica nei linfociti umani (in vitro) e una tendenza positiva si è verificata nei test del micronucleo del midollo osseo di topo (in vivo).
Non pertinente.
Nessun requisito speciale.
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