Patrol

Posologia

La pattuglia deve essere limitata ai pazienti il cui dolore da moderato a grave richiede una combinazione di tramadolo cloridrato e paracetamolo.

La dose deve essere adattata all'intensità del dolore e alla sensibilità del singolo paziente. La dose efficace più bassa per l'analgesia deve essere generalmente selezionata. La dose totale di 8 compresse (equivalenti a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo) al giorno non deve essere superata. L'intervallo di dosaggio non deve essere inferiore a sei ore.

Adulti e adolescenti (dai 12 anni)

Si raccomanda una dose iniziale di due compresse effervescenti di alcol (corrisponde a 75 mg di tramadolo cloridrato e 650 mg di paracetamolo). Dosi aggiuntive possono essere assunte secondo necessità, con 8 compresse effervescenti (equivalenti a 300 mg di tramadolo cloridrato e 2600 mg di paracetamolo) non superate al giorno.

L'intervallo di dosaggio non deve essere inferiore a sei ore.

Se è necessario un uso ripetuto o un trattamento antibiotico a lungo termine a causa della natura e della gravità della condizione, è necessario effettuare un attento monitoraggio regolare (se possibile con interruzioni del trattamento) per determinare se il trattamento deve essere continuato.

Popolazione pediatrica

L'uso efficace e sicuro di antibiotici non è stato dimostrato nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Il trattamento non è quindi raccomandato in questa popolazione.

Anziani

L'aggiustamento della dose di solito non è necessario nei pazienti fino a 75 anni senza insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. L'eliminazione può essere estesa nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni. Se necessario, l'intervallo di dosaggio deve quindi essere esteso in conformità con le esigenze del paziente.

Insufficienza renale / dialisi

L'eliminazione del tramadolo è ritardata nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti, l'estensione degli intervalli di dosaggio deve essere attentamente pesata in base alle esigenze del paziente.

disfunzione epatica

L'eliminazione del tramadolo è ritardata nei pazienti con compromissione epatica. In questi pazienti, l'estensione degli intervalli di dosaggio deve essere attentamente pesata in base alle esigenze del paziente. A causa della presenza di paracetamolo, la doccia non deve essere utilizzata in pazienti con grave disfunzione epatica.

Metodo di applicazione

Uso orale

Le compresse per la doccia devono essere assunte sciolte in un bicchiere di acqua potabile.

Dosaggio importante e istruzioni per l'assunzione

• ULTRACET non è approvato per l'uso per più di 5 giorni.
• non superare la dose raccomandata di ULTRACET. Non somministrare ULTRACET con altri prodotti contenenti tramadolo o paracetamolo.
• Utilizzare il dosaggio efficace più basso per la durata più breve in conformità con gli obiettivi di trattamento individuali del paziente.
• Avviare il programma posologico per ciascun paziente individualmente, tenendo conto del forte dolore del paziente, della risposta del paziente, della precedente esperienza di trattamento analgesico e dei fattori di rischio per dipendenza, abuso e abuso.
• Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, in particolare entro le prime 24-72 ore dall'inizio della terapia e dopo l'aumento della dose con ULTRACET, e regolare il dosaggio di conseguenza.

Dose iniziale

La dose iniziale di ULTRACET è di 2 compresse ogni 4-6 ore, a seconda della necessità di alleviare il dolore fino a un massimo di 8 compresse al giorno.

Variazione della dose nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min, non superare le 2 compresse ogni 12 ore.

Annullamento di ULTRACET

ULTRACET non è approvato per l'uso per più di 5 giorni. In circostanze in cui è possibile la dipendenza fisica con ULTRACET, utilizzare un ringiovanimento graduale verso il basso e non interrompere bruscamente l'uso di ULTRACET.

- intossicazione acuta da alcol, droghe ipnotiche, analgesici centrali, oppioidi o droghe psicotrope

-La pattuglia non deve essere somministrata a pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi o entro due settimane dalla loro sospensione

- grave disfunzione epatica

- epilessia che non è controllata dal trattamento.

ULTRACET è controindicato nei pazienti con :

• Cancella depressione respiratoria.
• Asma bronchiale acuto o grave in un ambiente incustodito o senza attrezzatura per la rianimazione.
• Pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, incluso ileo paralitico.
• Precedenti ipersensibilità al tramadolo cloridrato, al paracetamolo, un altro componente di questo prodotto o agli oppioidi.
• Uso simultaneo di inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) o uso negli ultimi 14 giorni

Avvertenze:

- Negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni. La dose massima di 8 compresse di alcol non deve essere superata. Al fine di evitare un sovradosaggio involontario, i pazienti devono essere informati di non superare la dose raccomandata e di non utilizzare contemporaneamente altri prodotti contenenti paracetamolo (incluso da banco) o tramadolo cloridrato senza il parere di un medico.

- In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml / mm), questo non è raccomandato.

- Non deve essere usato in pazienti con grave disfunzione epatica. Il rischio di sovradosaggio di paracetamolo è maggiore nei pazienti con malattia epatica alcolica non cirrotica. In casi moderati, un'estensione dell'intervallo di dosaggio deve essere attentamente considerata.

- Il trattamento non è raccomandato per insufficienza respiratoria grave.

- Il tramadolo cloridrato non è adatto in sostituzione di tossicodipendenti oppioidi. Sebbene sia un oppioidagonista, il tramadolo cloridrato non può sopprimere i sintomi della trazione della morfina.

-Cramps sono stati riportati in pazienti trattati con tramadolo cloridrato che sono inclini a convulsioni o che stanno assumendo altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, in particolare inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici centrali o anestesia locale. I pazienti epilettici controllati dal trattamento o i pazienti inclini a convulsioni devono essere trattati con cautela solo in presenza di circostanze convincenti. Sono stati segnalati crampi in pazienti in trattamento con tramadolo cloridrato alla dose raccomandata. Il rischio può essere aumentato se le dosi di tramadolo cloridrato superano il limite di dose superiore raccomandato.

- L'uso simultaneo di antagonisti oppioidagonisti (nalbuphin, buprenorfina, pentazocina) non è raccomandato.

Precauzioni per l'uso

Tolleranza e dipendenza fisica e / o psicologica possono anche svilupparsi in dosi terapeutiche. La necessità clinica di trattamento analgesico deve essere rivista periodicamente. Nei pazienti con anamnesi di dipendenza da oppioidi e nei pazienti con abuso o dipendenza da droghe, il trattamento deve essere somministrato solo per un breve periodo e sotto controllo medico. Deve essere usato con cautela nei pazienti con trauma cranico, in pazienti che, per ragioni sconosciute, causare disturbi convulsi, disturbi biliari, in stato di shock, in uno stato di coscienza cambiato, con problemi che interessano il centro respiratorio o la funzione respiratoria, o con una maggiore pressione intracranica tendere.

Il paracetaminofene overdose può causare tossicità epatica in alcuni pazienti.

Sintomi di una reazione di astinenza, simili a quelli che si verificano durante la sospensione degli oppiacei, possono verificarsi anche in dosi terapeutiche e per trattamenti a breve termine. I sintomi da astinenza possono essere evitati ringiovanendo al momento dello svezzamento, soprattutto dopo lunghi periodi di trattamento. Raramente sono stati segnalati casi di dipendenza e abuso.

Uno studio ha riferito che l'uso del tramadolo cloridrato durante l'anestesia generale con enflurano e gas esilarante ha aumentato il richiamo intraoperatorio. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, l'uso del tramadolo cloridrato dovrebbe essere evitato durante un periodo anestetico lieve.

La tintura giallo tramonto E110 può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene 7,8 mmol (o 179,4 mg) di sodio per dose. Da prendere in considerazione dai pazienti con una dieta a basso contenuto di sodio.

AVVERTENZE

Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.

PRECAUZIONI

Dipendenza, abuso e abuso

ULTRACET contiene tramadolo, una sostanza controllata del programma IV. Come oppioide, ULTRACET espone gli utenti ai rischi di dipendenza, abuso e abuso.

Sebbene il rischio di ricerca sia sconosciuto a ciascun individuo, può verificarsi in pazienti che hanno prescritto ULTRACET di conseguenza. La dipendenza può verificarsi nelle dosi raccomandate e se il farmaco viene utilizzato in modo improprio o abusato.

Valutare il rischio di ogni paziente di dipendenza da oppioidi, abuso o abuso prima di prescrivere ULTRACET e monitorare tutti i pazienti che ricevono ULTRACET per lo sviluppo di questi comportamenti e condizioni. I rischi sono aumentati nei pazienti con una storia personale o familiare di abuso di droghe (incluso abuso o dipendenza da droghe o alcol) o malattie mentali., minimo principale). Tuttavia, il potenziale per questi rischi non dovrebbe impedire il corretto trattamento del dolore in un determinato paziente. Ai pazienti ad aumentato rischio possono essere prescritti oppioidi come ULTRACET, ma l'uso in tali pazienti richiede una consulenza intensiva sui rischi e l'uso corretto di ULTRACET, nonché un monitoraggio intensivo dei segni di dipendenza, abuso e abuso.

Gli oppioidi sono ricercati dai tossicodipendenti e dalle persone con disturbi della dipendenza e sono soggetti a distrazione criminale. Tenere conto di questi rischi durante la prescrizione o l'erogazione di ULTRACET. Le strategie per ridurre questi rischi includono la prescrizione del farmaco nella minima quantità appropriata e la consulenza al paziente sul corretto smaltimento del farmaco. Contattare l'autorità di rilascio delle licenze professionali dello stato locale o l'autorità statale per le sostanze controllate per informazioni su come prevenire e rilevare l'uso improprio o la diversione di questo prodotto.

depressione respiratoria potenzialmente letale

Una depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale è stata segnalata quando si usano oppioidi, anche se è stata usata come raccomandato. La depressione respiratoria può portare all'arresto respiratorio e alla morte se non viene riconosciuta e trattata immediatamente. A seconda dello stato clinico del paziente, il trattamento della depressione respiratoria può includere un'attenta osservazione, misure di supporto e l'uso di oppioidantagonisti. La ritenzione di anidride carbonica (CO2) dovuta alla depressione respiratoria indotta da oppioidi può peggiorare gli effetti sedativi degli oppioidi.

Mentre durante l'uso di ULTRACET può verificarsi una depressione respiratoria grave o mortale, il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. Monitorare attentamente i pazienti per la depressione respiratoria, in particolare entro le prime 24-72 ore dall'inizio della terapia con e dopo l'aumento della dose da ULTRACET

Il corretto dosaggio e titolazione di ULTRACET è essenziale per ridurre il rischio di depressione respiratoria. La sovrastima del dosaggio di ULTRACET durante la conversione di pazienti da un altro prodotto oppioide può portare a un sovradosaggio fatale con la prima dose.

L'uso accidentale di una sola dose di ULTRACET, in particolare i bambini, può portare a depressione respiratoria e morte a causa di un sovradosaggio di tramadolo.

Sindrome da astinenza da oppioidi neonatali

L'uso prolungato di ULTRACET durante la gravidanza può portare al ritiro del neonato. Contrariamente alla sindrome da astinenza da oppioidi, la sindrome da astinenza da oppioidi neonatali negli adulti può essere pericolosa per la vita se non viene riconosciuta e trattata e richiede un trattamento secondo i protocolli sviluppati dagli esperti neonatologici. Guarda i neonati per segni di sindrome da astinenza da oppioidi neonatali e trattali di conseguenza. Consigliare alle donne in gravidanza che usano oppioidi per un periodo più lungo di rischio di sindrome da astinenza da oppioidi neonatali e assicurarsi che sia disponibile un trattamento adeguato.

Rischi di interazioni farmacologiche che influenzano gli isoenzimi del citocromo P450

Gli effetti dell'uso simultaneo o dell'interruzione degli induttori del citocromo P450 3A4, inibitori 3A4 o inibitori 2D6 sui livelli di tramadolo e M1 ULTRACET sono complessi. L'uso di induttori del citocromo P450 3A4, inibitori 3A4 o inibitori 2D6 con ULTRACET richiede un attento esame degli effetti sul tramadolo madre medicato, una serotonina debole e noradrenalina - inibitori dell'assorbimento e μ - oppioidagonisti e il metabolita attivo M1, il.

Rischi di uso simultaneo o interruzione degli inibitori del citocromo P450 2D6

Uso concomitante di ULTRACET con tutti gli inibitori del citocromo P450 2D6 (ad es. amiodarone, chinidina) può aumentare i livelli di tramadolplasma e ridurre i livelli del metabolita attivo M1. Una riduzione dell'esposizione a M1 nei pazienti che hanno sviluppato dipendenza fisica dal tramadolo può portare a segni e sintomi di astinenza da oppioidi e ridotta efficacia. L'effetto dell'aumento dei livelli di tramadolo può comportare un aumentato rischio di eventi avversi gravi come convulsioni e sindrome serotoninergica.

L'interruzione di un inibitore del citocromo P450 2D6 utilizzato contemporaneamente può comportare una riduzione dei livelli plasmatici di tramadolo e un aumento dei livelli di M1 del metabolita attivo, che può aumentare o prolungare gli effetti collaterali associati alla tossicità degli oppioidi e provocare una depressione respiratoria fatale.

Seguire i pazienti che ricevono ULTRACET e un inibitore del CYP2D6 per studiare il rischio di eventi avversi gravi, tra cui convulsioni e sindromi da serotonina, segni e sintomi dovuti a tossicità da oppioidi e trazione da oppioidente, quando ULTRACET viene usato in associazione con inibitori del CYP2D6 .

Interazione del citocromo P450 3A4

Uso concomitante di ULTRACET con inibitori del citocromo P450-3A4 come antibiotici macrolidi (eritromicina, ad esempio) Antifungini azolici (ad es. ketoconazolo) e inibitori della proteasi (ad es. ritonavir) o l'interruzione di un induttore del citocromo P450-3A4 come rifampicina, carbamazepina e fenitoina può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo, aumentare o prolungare gli effetti collaterali e il rischio di gravi effetti collaterali, tra cui convulsioni e sindrome serotoninergica e può causare potenzialmente depressione respiratoria fatale

La co-somministrazione di ULTRACET con tutti gli induttori del citocromo P450 3A4 o l'interruzione di un inibitore del citocromo P450 3A4 può portare a livelli più bassi di tramadolo. Ciò può comportare una riduzione dell'efficacia e portare a segni e sintomi di astinenza da oppioidi in alcuni pazienti.

Seguire i pazienti che ricevono ULTRACET e un inibitore o induttore del CYP3A4 per studiare il rischio di eventi avversi gravi, tra cui convulsioni e sindromi da serotonina, segni e sintomi dovuti a tossicità da oppioidi e astinenza da oppioidi, quando ULTRACET è associato ad inibitori e induttori del CYP3A4.

Epatotossicità

ULTRACET contiene tramadolo cloridrato e paracetamolo. Il paracetamolo è stato associato a casi di insufficienza epatica acuta, che ha provocato trapianti di fegato e morte. La maggior parte dei casi di lesioni al fegato comporta l'uso del paracetamolo in dosi superiori a 4.000 milligrammi al giorno e spesso colpisce più di un prodotto contenente paracetamolo. L'uso eccessivo di paracetamolo può essere inteso a causare autolesionismo o involontariamente se i pazienti cercano di ottenere più sollievo dal dolore o prendono inconsapevolmente altri prodotti a base di paracetamolo.

Il rischio di insufficienza epatica acuta è maggiore nelle persone con patologie epatiche sottostanti e nelle persone che assumono alcool paracetamolo durante l'assunzione di paracetamolo.

Indicare ai pazienti di cercare paracetamolo o APAP sulle etichette di imballaggio e di non utilizzare più di un prodotto contenente paracetamolo. Indicare ai pazienti di consultare un medico immediatamente dopo aver assunto più di 4.000 milligrammi di paracetamolo al giorno, anche se si sente a proprio agio.

Rischi da uso simultaneo con benzodiazepine o altri depressivi del SNC

Sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte possono essere causate dall'uso simultaneo di ULTRACET con benzodiazepine o altri depressivi del SNC (ad es. sedativi / ipnotici non benzodiazepini, ansiolitici, sedativi, miorilassanti, anestetici generali, antipsicotici, altri oppioidi, alcool). A causa di questi rischi, la prescrizione simultanea di questi farmaci è preferibile per l'uso in pazienti per i quali le opzioni di trattamento alternative sono insufficienti.

Studi di osservazione hanno dimostrato che l'uso simultaneo di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità dei farmaci rispetto al solo uso di analgesici oppioidi. A causa di proprietà farmacologiche simili, si può prevedere un rischio simile quando vengono utilizzati altri depressivi del SNC con analgesici oppioidi.

Quando si decide di prescrivere una benzodiazepina o un altro CNS depressivo contemporaneamente a un analgesico oppioide, prescrivere le dosi effettive più basse e la durata minima dell'uso concomitante. Nei pazienti che già ricevono un analgesico oppioide, prescrivere una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o un altro SNC depressivo rispetto a quanto indicato in assenza di un oppioide e titolare in base alla risposta clinica. Se un oppioidanalgesico viene iniziato in un paziente che sta già assumendo benzodiazepina o un altro depressivo del SNC, prescrivere una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide e titolarla in base alla risposta clinica. Seguire attentamente il paziente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

Informare sia i pazienti che gli infermieri sul rischio di depressione respiratoria e sedazione quando ULTRACET è usato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC (inclusi alcol e droghe illegali). Consigliare ai pazienti di non guidare veicoli pesanti o di usare macchinari pesanti fino a quando non sono stati determinati gli effetti dell'uso concomitante di benzodiazepina o di qualsiasi altro depressivo del SNC. Rivedere i pazienti a rischio di disturbo delle sostanze, inclusi abuso e abuso di oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associati all'uso di ulteriori depressivi del SNC, inclusi alcol e droghe illegali.

Rischio di sindrome serotoninergica

Casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, sono stati segnalati usando tramadolo, incluso ULTRACET, mentre l'uso concomitante con farmaci serotonergici.

I serotonergici includono inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) antidepressivi triciclici (TCA) Triptani, Antagonisti del recettore 5-HT3, Medicinali, che influenzano il sistema neurotrasmettitore serotoninergico (Per esempio, Mirtazapina, trazodon, tramadolo) e droghe, che influenzano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori MAO, sia per il trattamento di disturbi psichiatrici che per altri, come linezolid e blu di metilene per via endovenosa). Ciò può verificarsi nell'intervallo di dosi raccomandato.

I sintomi della sindrome serotoninergica includono cambiamenti dello stato psicologico (ad es. irrequietezza, allucinazioni, coma), instabilità autonoma (ad es. tachicardia, pressione sanguigna instabile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (ad es. iperreflessia, disturbi della coordinazione, rigidità) e / o sintomi gastrointestinali. I sintomi si verificano generalmente entro diverse ore o pochi giorni dopo l'uso concomitante, ma possono verificarsi in seguito. Interrompere ULTRACET se si sospetta la sindrome serotoninergica.

Aumento del rischio di convulsioni

Sono stati riportati sequestri in pazienti in trattamento con tramadolo entro l'intervallo di dosi raccomandato. Rapporti spontanei dopo l'immissione sul mercato indicano che il rischio di convulsioni a dosi di tramadolo è aumentato al di sopra dell'intervallo raccomandato.

L'uso concomitante di tramadolo aumenta il rischio di convulsioni nei pazienti che :.

• Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e antidepressivi o anorettici degli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)
• Antidepressivi triciclici (TCA) e altri composti triciclici (ad es. ciclobenzaprina, prometazina, ecc.).),
• Altri oppioidi ,
• Inibitore MAO
• Neurolettici o
• Altri farmaci che abbassano la soglia di convulsioni.

Il rischio di convulsioni può anche aumentare nei pazienti con epilessia, nei pazienti con anamnesi di convulsioni o nei pazienti con un rischio riconosciuto di convulsioni (come copftrauma, disturbi metabolici, astinenza da alcol e droghe, infezioni del SNC).

Se il sovradosaggio di tramadolo è sovradosato, la somministrazione di naloxone può aumentare il rischio di convulsioni.

Rischio di suicidio

• non prescrivere ULTRACET in pazienti a rischio di suicidio o dipendenza. L'uso di analgesici non narcotici in pazienti suicidi o depressi deve essere preso in considerazione.
• prescrivere ULTRACET con cautela nei pazienti con anamnesi di abuso e / o stanno attualmente assumendo farmaci attivi sul SNC, inclusi sedativi eccessivi o antidepressivi o alcool, e pazienti che soffrono di disturbi emotivi o depressione.
• Indicare ai pazienti di non superare la dose raccomandata e limitare il consumo di alcol.

Insufficienza surrenalica

Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenale con uso di oppioidi, più spesso dopo più di un mese di utilizzo. La visualizzazione dell'insufficienza surrenale può includere sintomi e segni non specifici come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione sanguigna. Se si sospetta un'insufficienza surrenalica, confermare la diagnosi il prima possibile con i test diagnostici. Se viene diagnosticata un'insufficienza surrenale, trattare con dosi fisiologiche di sostituzione dei corticosteroidi. Dewan il paziente dall'oppioide in modo che la funzione surrenale possa recuperare e continuare il trattamento con corticosteroidi fino a quando la funzione surrenale non si sarà ripresa. Altri oppioidi possono essere provati perché in alcuni casi è stato riportato l'uso di un altro oppioide senza recidiva di insufficienza surrenalica. Le informazioni disponibili non identificano alcun particolare oppioide come più probabile che sia associato a insufficienza surrenalica.

Depressione respiratoria potenzialmente letale Nei pazienti con malattia polmonare cronica o negli anziani, nei pazienti cachetici o indeboliti

L'uso di ULTRACET in pazienti con asma bronchiale acuto o grave in un ambiente incustodito o senza apparecchiature di rianimazione è controindicato.

Pazienti anziani, cachetici o indeboliti

La depressione respiratoria potenzialmente letale è più comune nei pazienti anziani, kachettici o indeboliti perché potrebbe aver cambiato la farmacocinetica o la clearance rispetto ai pazienti più giovani e più sani.

Monitorare attentamente tali pazienti, specialmente se si avvia ULTRACET e titolare e se ULTRACET viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che influenzano la respirazione. In alternativa, puoi prendere in considerazione l'uso di analgesici non oppioidi in questi pazienti.

Ipotensione grave

ULTRACET può causare gravi ipotensione inclusa ipotensione ortostatica e sincope in pazienti ambulatoriali. Vi è un aumentato rischio nei pazienti la cui capacità di mantenere la pressione sanguigna è già stata compromessa dalla riduzione del volume del sangue o dalla somministrazione simultanea di alcuni depressivi del SNC (ad es., Fenotiazina o Anestetici generali). Monitorare questi pazienti per segni di ipotensione dopo l'avvio o la titolazione delle dosi di ULTRACET. Nei pazienti con shock circolatorio, ULTRACET può causare vasodilatazione, che può ridurre ulteriormente la gittata cardiaca e la pressione sanguigna. Evitare l'uso di ULTRACET in pazienti con shock circolatorio.

Rischio di utilizzo in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, lesioni alla testa o compromissione della coscienza

ULTRACET può ridurre l'attività respiratoria nei pazienti inclini agli effetti intracranici della ritenzione di CO2 (ad es. quelli con segni di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali) e la conseguente ritenzione di CO2 possono aumentare ulteriormente la pressione intracranica. Monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, specialmente quando si inizia la terapia con ULTRACET.

Gli oppioidi possono anche coprire il decorso clinico in un paziente con trauma cranico. Evitare l'uso di ULTRACET in pazienti con ridotta coscienza o coma.

Gravi reazioni cutanee

In rari casi, il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee come pustolosa esantematica generalizzata acuta (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che può essere fatale. I pazienti devono essere informati dei segni di gravi reazioni cutanee e l'uso del farmaco deve essere interrotto la prima volta che manifestano un'eruzione cutanea o altri segni di ipersensibilità.

Rischio d'uso In pazienti con malattie gastrointestinali

ULTRACET è controindicato in pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, incluso ileo paralitico.

Il tramadolo in ULTRACET può causare spasmi dello sfintere Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. Monitorare i pazienti con disturbi biliari, inclusa la pancreatite acuta, per peggiorare i sintomi.

Anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità

Reazioni anafilattiche gravi e raramente fatali sono state riportate in pazienti in terapia con tramadolo. Quando si verificano questi eventi, segue spesso la prima dose. Altre reazioni allergiche riportate includono prurito, orticaria, broncospasmo, angioedema, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson. I pazienti con anafilattoide con reazioni alla codeina e ad altri oppioidi possono essere ad aumentato rischio e pertanto non devono ricevere ULTRACET. Se anafilassi o altro aspetto di ipersensibilità, interrompere immediatamente il trattamento con ULTRACET, arrestare permanentemente ULTRACET e non riapplicare con una formulazione di tramadolo. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se compaiono sintomi di una reazione di ipersensibilità.

Sono stati segnalati post-marketing di ipersensibilità e anafilassi associati all'uso del paracetamolo. I segni clinici includevano gonfiore del viso, della bocca e della gola, mancanza di respiro, orticaria, eruzione cutanea, prurito e vomito. Ci sono state rare segnalazioni di anafilassi potenzialmente letale che richiedono cure mediche di emergenza. Indicare ai pazienti di interrompere immediatamente ULTRACET e consultare un medico se compaiono questi sintomi. Non prescrivere ULTRACET per pazienti con allergia al paracetamolo.

Aumento del rischio di epatotossicità quando vengono utilizzati contemporaneamente altri prodotti contenenti paracetamolo

A causa del potenziale di epatotossicità del paracetamolo in dosi superiori alla dose raccomandata, ULTRACET non deve essere usato contemporaneamente ad altri prodotti contenenti paracetamolo.

Ritiro

Evitare l'uso di agonisti / antagonisti misti (ad esempio pentazocina, nalbuphin e butorfanolo) o agonisti parziali (ad es. buprenorfina) - analgesici nei pazienti, che ottengono un analgesico agonista oppioide completo, incluso ULTRACET. In questi pazienti, agonisti / antagonisti misti e analgesici agonisti parziali possono ridurre l'effetto analgesico e / o innescare sintomi di astinenza. Ultracet non si annulla bruscamente.

Macchine che guidano e funzionano

ULTRACET può influire sulle capacità mentali o fisiche richieste per attività potenzialmente pericolose come la guida o l'uso di macchinari. Avvertire i pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchine pericolose a meno che non siano tolleranti agli effetti di ULTRACET e sappiano come rispondere al farmaco.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci ).

Dipendenza, abuso e abuso

Informi i pazienti che l'uso di ULTRACET, anche se assunto come raccomandato, può portare a dipendenza, abuso e abuso, che possono portare a sovradosaggio e morte. Indicare ai pazienti di non condividere ULTRACET con gli altri e adottare misure per proteggere ULTRACET da furti o abusi.

depressione respiratoria potenzialmente letale

Informare i pazienti del rischio di depressione respiratoria potenzialmente letale, comprese le informazioni che il rischio è maggiore all'inizio di ULTRACET o ad una dose aumentata e che può verificarsi anche alle dosi raccomandate. Consigliare ai pazienti come riconoscere la depressione respiratoria e consultare un medico se hanno difficoltà a respirare.

Assunzione accidentale

Informare i pazienti che l'ingestione accidentale, in particolare da parte dei bambini, può portare a depressione respiratoria o morte. Incarica i pazienti di adottare misure per conservare in sicurezza ULTRACET e smaltire ULTRACET non utilizzato secondo le politiche e / o le normative locali.

Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC

Informi i pazienti e gli infermieri che possono verificarsi effetti additivi potenzialmente fatali quando ULTRACET viene usato con benzodiazepine o altri depressivi del SNC, incluso l'alcool, e non li usa contemporaneamente a meno che non sia monitorato da un medico .

Sindrome da serotonina

Informi i pazienti che il tramadolo può causare una condizione rara ma potenzialmente pericolosa per la vita, specialmente durante l'uso concomitante con serotoninergici. Avvertire i pazienti di sintomi e segni di sindrome serotoninergica e consultare immediatamente un medico se i sintomi si sviluppano. Indicare ai pazienti di informare il medico se sta assumendo o pianificando farmaci serotoninergici.

Interazione MAOI

Informi i pazienti di non assumere ULTRACET durante l'assunzione di farmaci che inibiscono la monoamino ossidasi. I pazienti non devono iniziare i MAOI durante l'assunzione di ULTRACET

Convulsioni

Informi i pazienti che ULTRACET può causare convulsioni quando vengono utilizzati agenti serotonergici (inclusi SSRI, SNRI e triptani) o farmaci che riducono significativamente la clearance metabolica del tramadolo.

Insufficienza surrenalica

Informi i pazienti che gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica, una condizione potenzialmente letale. Insufficienza surrenalica può verificarsi con sintomi e segni non specifici come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione sanguigna. Consigliare ai pazienti di consultare un medico se si dispone di una costellazione di questi sintomi.

importanti istruzioni per la somministrazione

Indicare ai pazienti come assumere correttamente ULTRACET.

• non regolare la dose di ULTRACET senza consultare un medico o un altro medico.
• non assumere più di 4000 milligrammi di paracetamolo al giorno e chiamare il medico se ha più della dose raccomandata.

Ipotensione

Informi i pazienti che ULTRACET può causare ipotensione ortostatica e sincope. Indicare ai pazienti di riconoscere i sintomi della bassa pressione sanguigna e di ridurre il rischio di gravi conseguenze in caso di ipotensione (ad es. seduto o sdraiato, in piedi con cura da una posizione seduta o sdraiata).

Anafilassi

Informi i pazienti che è stata segnalata anafilassi con ingredienti contenuti in ULTRACET. Consigliare ai pazienti come riconoscere tale reazione e quando consultare un medico.

Gravidanza

Sindrome da astinenza da oppioidi neonatali

Informare le pazienti in merito al potenziale riproduttivo che ULTRACET non deve essere usato per più di 5 giorni e che l'uso prolungato di oppioidi come ULTRACET durante la gravidanza può portare alla sindrome da astinenza da oppioidi nei neonati, che può essere pericolosa per la vita se non viene riconosciuta e viene trattato.

Tossicità embrio-fetale

Informi le pazienti in merito al potenziale riproduttivo che ULTRACET può causare danni al feto e informi il medico di una gravidanza nota o sospetta.

Infertilità

Informi i pazienti che l'uso cronico di oppioidi può portare a una ridotta fertilità. Non è noto se questi effetti sulla fertilità siano reversibili [applicazione in alcune popolazioni (8.3)].

Guida o funzionamento di macchinari pesanti

Informi i pazienti che ULTRACET può influire sulla capacità di svolgere attività potenzialmente pericolose come la guida o l'uso di macchinari pesanti. Consigliare ai pazienti di non svolgere tali compiti fino a quando non sanno come reagire al farmaco.

Costipazione

Informare i pazienti sul potenziale di grave costipazione, comprese le istruzioni di gestione, e quando consultare un medico.

Smaltimento di ULTRACET non utilizzato

Consigliare al paziente di gettare ULTRACET inutilizzato nei rifiuti domestici dopo questi passaggi. 1) Rimuovere il farmaco dai contenitori originali e mescolare con una sostanza indesiderabile come fondi di caffè usati o lettiera per gatti (questo rende il farmaco meno attraente per bambini e animali domestici e non riconoscibile per le persone che sono deliberatamente alla ricerca di droghe) . 2) Mettere la miscela in un sacchetto chiudibile a chiave, in una lattina vuota o in un altro contenitore per impedire al farmaco di fuoriuscire o uscire da un sacco della spazzatura.

Massimo uso quotidiano del paracetamolo

Consigliare ai pazienti di non assumere più di 4.000 milligrammi di paracetamolo al giorno e chiamare il medico se si prende più della dose raccomandata.

Utilizzare con altri prodotti contenenti paracetamolo

Consigliare ai pazienti di non assumere ULTRACET in combinazione con altri prodotti contenenti tramadolo o paracetamolo, compresi i preparati da banco.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Non ci sono studi su animali o di laboratorio sul prodotto combinato (tramadolo e acetaminofene) per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. I dati sui singoli componenti sono descritti di seguito.

Cancerogenesi

In uno studio di cancerogenicità del topo nmri, specialmente nei topi invecchiati, è stato osservato un leggero ma statisticamente significativo aumento di due comuni tumori del topo, i tumori polmonari e del fegato. I topi sono stati dosati per via orale fino a 30 mg / kg in acqua potabile (0,5 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo o MRHD) per circa due anni, sebbene lo studio non sia stato condotto con la dose massima tollerata. Non si ritiene che questo risultato indichi un rischio nell'uomo. Non sono stati trovati segni di cancerogenicità in uno studio di carcinogenicità di 2 anni su ratti in cui sono state testate dosi orali fino a 30 mg / kg in acqua potabile (MRHD 1 volta).

Studi a lungo termine su topi e ratti sono stati completati dal National Toxicology Program per valutare il potenziale cancerogeno del paracetamolo. Negli studi sull'alimentazione di 2 anni, i ratti f344 / N e i topi B6C3F1 sono stati nutriti con una dieta contenente paracetamolo fino a 6000 ppm. Le femmine di ratto hanno mostrato prove ambigue di attività cancerogena basate sull'aumentata incidenza di leucemia a cellule mononucleari a 1,2 volte la dose massima giornaliera nell'uomo (MHDD) di 2,6 grammi / giorno, sulla base di un confronto della superficie corporea. Al contrario, non vi sono prove di attività cancerogena nei ratti maschi (1,1 volte) o nei topi (1,9-2,2 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea).

Mutagenesi

Il tramadolo era mutageno in presenza di attivazione metabolica nel test del linfoma del topo. Il tramadolo era nel test delle mutazioni inverse in vitro con Salmonella ed E. coli (Ames), il test del linfoma del topo senza attivazione metabolica, il in vitro - aberrazioni cromosomiche o il in vivo - Saggio del micronucleo non mutageno nel midollo osseo.

Il paracetamolo non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Al contrario, il paracetamolo è stato positivo per l'induzione dello scambio di cromatidi fratelli e delle aberrazioni cromosomiche in vitro - saggi testati con cellule staminali di uova di criceto cinese. La letteratura pubblicata riportava che il paracetamolo è clastogenico quando al modello di ratto viene somministrata una dose di 1500 mg / kg / die (3,6 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea). Al contrario, non è stata trovata clastogenicità alla dose di 750 mg / kg / die (2,8 volte l'MHDD, sulla base di un confronto della superficie corporea), che indica un effetto soglia.

Riduzione di valore della fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel tramadolo a dosi orali fino a 50 mg / kg nei ratti maschi e 75 mg / kg nei ratti femmine. Queste dosi sono 1,6 e 2,4 volte l'MRHD .

Negli studi con il paracetamolo, condotti dal Programma nazionale di tossicologia, le valutazioni della fertilità nei topi svizzeri sono state completate attraverso uno studio di riproduzione continua. Non vi è stato alcun effetto sui parametri di fertilità nei topi che consumano fino a 1,7 volte l'MHDD del paracetamolo sulla base di un confronto della superficie corporea. Sebbene non vi sia stata alcuna influenza sulla motilità degli spermatozoi o sulla densità degli spermatozoi nell'epididimo, c'è stato un aumento significativo della percentuale di sperma anormale nei topi, che ha consumato 1,7 volte l'MHDD (basato su un confronto della superficie corporea) e c'è stata una riduzione del numero di coppie, che ha prodotto una quinta cucciolata a questa dose, che indica il potenziale di tossicità cumulativa quando il paracetamolo somministrato cronicamente vicino al limite superiore della dose giornaliera.

Studi pubblicati su roditori riportano che il trattamento orale con paracetamolo di animali maschi in dosi 1,2 volte l'MHDD e superiori (basato su un confronto della superficie corporea) porta a una riduzione del peso testicolare, riduzione della spermatogenesi, riduzione della fertilità e riduzione dei siti di impianto del piombo nelle donne che ricevere le stesse dosi. Questi effetti sembrano aumentare con la durata del trattamento. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Utilizzare in determinate popolazioni

Gravidanza

Panoramica dei rischi

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza da oppioidi neonatali. I dati disponibili con ULTRACET in donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio correlato al farmaco di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei.

Negli studi sulla riproduzione animale, la combinazione di tramadolo e paracetamolo ha ridotto il peso del feto e ha aumentato le costole in eccesso di 1,6 volte la dose massima giornaliera raccomandata (MRHD). In studi separati sulla riproduzione animale, la sola somministrazione di tramadolo ha ridotto il peso fetale durante l'organogenesi e ha ridotto l'ossificazione in topi, ratti e conigli di 1,4, 0,6 e 3,6 volte la dose massima giornaliera raccomandata (MRHD). Il tramadolo ha ridotto il peso corporeo del cucciolo e ha aumentato la mortalità del cucciolo di 1,2 e 1,9 volte la MRHD

Gli studi di riproduzione e sviluppo su ratti e topi della letteratura pubblicata hanno identificato eventi avversi in dosi clinicamente rilevanti con paracetamolo. Il trattamento di ratti in gravidanza con dosi di paracetamolo circa 1,3 volte la dose massima giornaliera nell'uomo (MRHD) ha mostrato evidenza di fetotossicità e un aumento delle fluttuazioni ossee nei feti. Un altro studio ha osservato la necrosi nel fegato e nei reni di entrambi i ratti e feti in gravidanza a dosi di circa 1,9 volte l'MHDD. Nei topi, trattati con paracetamolo in scatola entro l'intervallo di dosi cliniche, sono stati osservati effetti collaterali cumulativi sulla riproduzione in uno studio di riproduzione continua. Sono state osservate una riduzione del numero di coppie di genitori accoppiati, una crescita ritardata e uno sperma anormale nella prole e un peso alla nascita ridotto nella generazione successiva. Consigliare alle donne in gravidanza il potenziale rischio per un feto usando dati sugli animali.

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri risultati indesiderati. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.

Considerazioni cliniche

Effetti collaterali fetali / neonatali

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza per scopi medici o non medici può portare alla depressione respiratoria e alla dipendenza fisica nella sindrome da astinenza da oppioidi neonatale e neonatale poco dopo la nascita.

La sindrome da astinenza da oppioidi neonatali si verifica come irritabilità, iperattività e anomalo modello del sonno, urla elevate, tremori, vomito, diarrea e aumento di peso. L'insorgenza, la durata e la gravità della sindrome da astinenza da oppioidi neonatali variano a seconda dell'oppioide specifico utilizzato, della durata dell'uso, del tempo e della quantità dell'ultimo uso materno e del tasso di eliminazione di

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici condotti con la combinazione acetaminofene / tramadolo cloridrato sono stati nausea, vertigini e sonnolenza osservate in oltre il 10% dei pazienti.

Le frequenze sono definite come segue :

Molto comune:	> 1/10
Insieme:	> Da 1/100 a <1/10
Non comune:	> Da 1/1000 a <1/100
Raramente:	> 1/10 000 a <1/1000
Molto raro:	<1/10 000
Sconosciuto:	La frequenza non può essere stimata dai dati disponibili

Gli effetti avversi sono mostrati nell'ordine di riduzione grave all'interno di ciascun gruppo di frequenza.

Malattie cardiache :

- Non comune: aritmia, tachicardia, palpitazioni.

Disturbi oculari :

- Raro: vedi sfocato, miosi, midriasi

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

- Non comune: acufene

Disturbi gastrointestinali :

- Molto comune: nausea

- Comune: vomito, costipazione, secchezza delle fauci, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza

- Non comune: disfagia, melaena.

Malattie generali e condizioni nel sito di somministrazione:

- Insolito: brividi, dolore toracico.

Indagini:

- Non comune: aumento delle transaminasi.

Metabolismo e disturbi nutrizionali :

- Sconosciuto: ipoglicemia

Disturbi del sistema nervoso :

- Molto comune: sonnolenza, vertigini

- Comune: mal di testa, tremore

- Non comune: contrazioni muscolari involontarie, parestesia, amnesia

- Raro: crampi, atassia, sincope, disturbi del linguaggio.

Disturbi psichiatrici :

- Comune: condizioni confuse, cambiamento dell'umore, ansia, nervosismo, umore euforico, disturbi del sonno

- Non comune: depressione, allucinazioni, incubi

- Raro: delirio, tossicodipendenza

Sorveglianza post-marketing

Molto raro: abuso.

Patologie renali e urinarie :

- Non comune: albuminuria, disturbo di saggistica (disuria e ritenzione urinaria).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche :

- Non comune: dispnea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

- Comune: iperidrosi, prurito

- Non comune: reazioni cutanee (ad es. eruzione cutanea, orticaria).

Disturbi vascolari :

- Non comune: ipertensione, vampate di calore

Sebbene non siano stati osservati durante gli studi clinici, i seguenti effetti indesiderati, noti per essere correlati alla somministrazione di tramadolo cloridrato o paracetamolo, non possono essere esclusi :

Tramadol cloridrato

- ipotensione ortostatica, bradicardia, collasso.

- La sorveglianza post-marketing del tramadolo cloridrato ha comportato rari cambiamenti nell'effetto warfarin, incluso un aumento dei tempi di protrombina.

- Casi rari (da> 1/10000 a <1/1000): reazioni allergiche ai sintomi respiratori (ad es. dispnea, broncospasmo, respiro sibilante, edema angioneurotico) e anafilassi

- Casi rari (da> 1/10000 a <1/1000): cambiamenti nell'appetito, debolezza motoria e depressione respiratoria

- Gli effetti collaterali psicologici possono verificarsi dopo la somministrazione di tramadolo cloridrato, che variano individualmente in intensità e tipo (a seconda della personalità e della durata del farmaco). Ciò include sbalzi d'umore (di solito l'umore euforico occasionalmente disforia), cambiamenti nell'attività (di solito aumentando l'oppressione occasionalmente) e cambiamenti nella capacità cognitiva e sensoriale (ad es. disturbi percettivi del comportamento decisionale).

- È stato segnalato un deterioramento dell'asma sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale.

- I sintomi della sindrome da astinenza da farmaco, simili a quelli che si verificano durante l'astinenza da oppiacei, possono verificarsi come segue: irrequietezza, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi che sono stati osservati molto raramente quando il tramadolo cloridrato viene interrotto bruscamente sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesia, acufene e sintomi insoliti del SNC.

Paracetamolo

- Gli effetti collaterali del paracetamolo sono rari, ma può verificarsi ipersensibilità inclusa l'eruzione cutanea. Sono state segnalate discrasie ematiche, tra cui trombocitopenia e agranulocitosi, ma queste non erano necessariamente causalmente correlate al paracetamolo.

- Sono stati segnalati numerosi rapporti che suggeriscono che il paracetamolo può causare ipoprofrombinemia quando somministrato con composti simili al warfarin. In altri studi, il tempo di protrombina non è cambiato.

- Sono stati segnalati casi molto rari di gravi reazioni cutanee.

Notifica di sospetti effetti collaterali

È importante segnalare sospetti effetti collaterali dopo l'approvazione del farmaco. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi / benefici del farmaco. Agli operatori sanitari viene chiesto di segnalare sospetti effetti collaterali attraverso il sistema Yellow Card all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

I seguenti effetti indesiderati gravi sono discussi in altre sezioni o descritti in maggior dettaglio:

• cerca abusi e abusi
• depressione respiratoria potenzialmente letale
• Sindrome da astinenza da oppioidi neonatali
• Epatotossicità
• Interazioni con benzodiazepine e altri depressivi del SNC
• Sindrome da serotonina
• Convulsioni
• Suicidio
• li> insufficienza surrenalica
• grave ipotensione
• effetti collaterali gastrointestinali
• Reazioni di ipersensibilità
• Ritiro

esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

L'incidenza più comune di eventi avversi correlati al trattamento (≥ 3,0%) nei soggetti della sperimentazione clinica è stata costipazione, diarrea, nausea, sonnolenza, anoressia, vertigini e sudorazione.

La tabella 1 mostra il tasso di incidenza di eventi avversi correlati al trattamento riportati in ≥ 2,0% dei soggetti in cinque giorni ULTRACET negli studi clinici (i soggetti hanno assunto in media almeno 6 compresse al giorno).

Tabella 1: Frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento (≥ 2.max

Incidenza almeno dell'1%, relazione causale almeno possibile o maggiore:

Di seguito sono riportati gli effetti collaterali verificatisi in studi clinici a dose singola o a dose ripetuta con ULTRACET con un'incidenza di almeno l'1%.

Corpo nel suo insieme Astenia, affaticamento, vampate di calore

sistema nervoso centrale e periferico Capogiri, mal di testa, tremore

Sistema gastrointestinale - Dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci, nausea, vomito

Disturbi psichiatrici Anoressia, ansia, confusione, euforia, insonnia, nervosismo, sonnolenza

Pelle e arti - Prurito, eruzione cutanea, aumento della sudorazione

Eventi avversi selezionati che si verificano in meno dell'1%:

Di seguito sono riportati effetti collaterali clinicamente rilevanti verificatisi negli studi clinici su ULTRACET con un'incidenza inferiore all'1%.

Corpo nel suo insieme - Dolore toracico, sforzo, sincope, sindrome da astinenza

Malattie cardiovascolari Ipertensione, peggioramento dell'ipertensione, ipotensione

sistema nervoso centrale e periferico Atassia, crampi, ipertensione, emicrania, emicrania aggravata, contrazioni muscolari involontarie, parestesia, stupore, vertigini

Sistema gastrointestinale - Disfagia, melena, edema della lingua

Disturbi dell'udito e vestibolari Acufene

Disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo - Aritmia, palpitazioni, tachicardia

Fegato e sistema biliare - Funzionalità epatica anormale

Metabolismo e disturbi nutrizionali Perdita di peso

Disturbi psichiatrici - Amnesia, depersonalizzazione, depressione, abuso di droghe, instabilità emotiva, allucinazioni, impotenza, paroniria, pensiero anormale

Malattie dei globuli rossi - Anemia

Respiratorio Dispnea

Sistema urinario Albuminuria, disturbo di saggistica, oliguria, ritenzione urinaria

Disturbi visivi - Disturbi visivi

Esperienza post marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati quando si utilizzano prodotti contenenti tramadolo dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Sindrome serotoninergica : Casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, sono stati segnalati con l'uso concomitante di oppioidi con farmaci serotonergici.

Insufficienza surrenalica : Casi di insufficienza surrenale sono stati segnalati con l'uso di oppioidi, più spesso dopo più di un mese.

Anafilassi: è stata segnalata anafilassi con ingredienti contenuti in ULTRACET.

Carenza di androgeni : si sono verificati casi di carenza di androgeni con l'uso cronico di oppioidi.

Disturbi oculari - miosi, midriasi

Metabolismo e disturbi nutrizionali - Casi di ipoglicemia sono stati riportati molto raramente in pazienti in trattamento con tramadolo. La maggior parte dei rapporti è stata in pazienti con predisposizione a fattori di rischio, incluso diabete o insufficienza renale o negli anziani.

Disturbi del sistema nervoso Disturbo del movimento, disturbo del linguaggio

Disturbi psichiatrici - delirio

Altri effetti collaterali clinicamente significativi precedentemente riportati con tramadolo cloridrato :

Altri eventi segnalati utilizzando prodotti tramadolici per i quali non è stata stabilita alcuna relazione causale includono: vasodilatazione, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, edema polmonare, reazioni allergiche (inclusi anafilassi e orticaria, sindrome di Stevens-Johnson / TENS), disfunzione cognitiva, difficoltà di concentrazione, dep. Le anomalie di laboratorio riportate includevano un aumento dei test di creatinina e funzionalità epatica. La sindrome da serotonina (i cui sintomi possono includere un cambiamento nello stato mentale, iperreflessia, febbre, tremore, tremore, eccitazione, diaforesi, convulsioni e coma) è stata segnalata con altri agenti serotonergici come SSRI e MAOI se usati con tramadolo.

È una solida combinazione di ingredienti attivi. In caso di sovradosaggio, i sintomi possono includere segni e sintomi di tossicità del tramadolo cloridrato o del paracetamolo o entrambi.

Sintomi di sovradosaggio di tramadolo cloridrato :

In linea di principio, si prevedono sintomi simili a quelli di altri analgesici centrali (oppioidi) per intossicazione da tramadolo cloridrato. Questi includono, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiovascolare, compromissione della coscienza fino al coma, ai crampi e alla depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.

Sintomi di sovradosaggio di paracetamolo:

Il sovradosaggio è particolarmente preoccupante nei bambini piccoli. I sintomi del sovradosaggio di paracetamolo nelle prime 24 ore includono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può verificarsi dalle 12 alle 48 ore dopo l'ingestione. Possono verificarsi anomalie nel metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In gravi avvelenamenti, l'insufficienza epatica può portare a encefalopatia, coma e morte. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può svilupparsi senza gravi danni al fegato. Sono state riportate aritmie cardiache e pancreatite.

Il danno epatico è possibile negli adulti che hanno assunto 7,5-10 g o più di paracetamolo. Si ritiene che quantità eccessive di un metabolita tossico (di solito adeguatamente disintossicato dal glutatione quando vengono assunte dosi normali di paracetamolo) siano irreversibilmente legate al tessuto epatico.

Trattamento di emergenza :

- Consegnato immediatamente a un'unità speciale.

- Mantenimento delle funzioni respiratorie e circolatorie

- Prima di iniziare il trattamento, un campione di sangue deve essere prelevato il più presto possibile dopo un sovradosaggio al fine di eseguire la concentrazione plasmatica di paracetamolo e tramadolo per misurazioni ed esami del fegato.

- Eseguire gli esami del fegato all'inizio (se sovradosati) e ripeterli ogni 24 ore. Di solito si osserva un aumento degli enzimi epatici (ASAT, ALAT), che si normalizza dopo una settimana o due.

- Svuotare lo stomaco causando il vomito del paziente per irritazione o lavanda gastrica (se il paziente è paziente con coscienza).

- Devono essere avviate misure di supporto come il mantenimento della continuità respiratoria e il mantenimento della funzione cardiovascolare; Il naloxone deve essere usato per invertire la depressione respiratoria; Le convulsioni possono essere controllate con diazepam.

- Il tramadolo cloridrato viene minimamente escreto dal siero mediante emodialisi o emofiltrazione. Pertanto, il trattamento dell'intossicazione acuta con sangue con emodialisi o emofiltrazione da solo non è adatto alla disintossicazione.

Il trattamento immediato è essenziale nel trattamento del sovradosaggio di paracetamolo. Nonostante la mancanza di sintomi precoci significativi, I pazienti devono essere indirizzati in ospedale per cure mediche immediate, e ogni adulto o adolescente, che ha assunto circa 7,5 g o più di paracetamolo nelle 4 ore precedenti o ogni bambino, che nelle precedenti 4 ore> 150 mg / kg di paracetamolo, dovrebbe essere sottoposto a lavanda gastrica. Le concentrazioni di paracetamolo nel sangue devono essere misurate dopo 4 ore dopo un sovradosaggio al fine di valutare il rischio di danno epatico (tramite il nomogramma del sovradosaggio di paracetamolo). Può essere necessaria metionina orale o N-acetilcisteina endovenosa (NAC), che può avere un effetto positivo fino ad almeno 48 ore dopo il sovradosaggio. La somministrazione endovenosa di NAC è più utile se viene iniziata entro 8 ore dall'assunzione di un sovradosaggio. Tuttavia, NAC deve continuare a essere somministrato se il tempo di presentazione è superiore a 8 ore dopo un sovradosaggio e continua per un ciclo completo di terapia. Il trattamento con Nac deve essere iniziato immediatamente se si sospetta un sovradosaggio massiccio. Devono essere disponibili misure di sostegno generali.

Indipendentemente dalla quantità riportata di paracetamolo prelevato, l'antidoto per il paracetamolo, NAC, deve essere somministrato per via orale o endovenosa, il più presto possibile, se possibile, entro 8 ore dal sovradosaggio.

Presentazione clinica

ULTRACET è un prodotto combinato. L'aspetto clinico di un sovradosaggio può includere segni e sintomi di tossicità del tramadolo, acetaminofentossicità o entrambi. I primi sintomi di un sovradosaggio di tramadolo possono essere depressione respiratoria e / o convulsioni. I primi sintomi che compaiono entro le prime 24 ore dopo un sovradosaggio di paracetamolo sono: anoressia, nausea, vomito, malessere, pallore e diaforesi.

Tramadol

Il sovradosaggio acuto di tramadolo può provocare depressione respiratoria, sonnolenza, stupore o coma, rilassamento dei muscoli scheletrici, pelle fredda e stretta, pupille ristrette e in alcuni casi edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione respiratoria parziale o completa, russare atipico, convulsioni e morte. Una midriasi pronunciata anziché una miosi può verificarsi nell'ipossia in situazioni di sovradosaggio.

Sono stati segnalati decessi per overdose con abuso e abuso di tramadolo. La revisione delle segnalazioni di casi ha dimostrato che il rischio di sovradosaggio fatale è ulteriormente aumentato se il tramadolo viene utilizzato in modo improprio contemporaneamente a alcolici o altri depressivi del SNC, compresi altri oppioidi.

Paracetamolo

Nel sovradosaggio acuto di paracetamolo, la necrosi epatica dose-dipendente, potenzialmente fatale è l'effetto avverso più grave. Si verificano anche necrosi tubulare renale, coma ipoglicemico e trombocitopenia. Livelli plasmatici di paracetamolo> 300 mcg / mL dopo 4 ore dopo la somministrazione orale sono stati associati a danni al fegato nel 90% dei pazienti; si prevedono danni minimi al fegato se i livelli plasmatici sono <150 mcg / mL o <37,5 mcg / mL dopo 4 ore dopo l'ingestione. I primi sintomi dopo un sovradosaggio potenzialmente epatotossico possono includere: nausea, vomito, diaforesi e malessere generale. Prove cliniche e di laboratorio di tossicità epatica non possono essere osservate fino a 48-72 ore dopo l'ingestione.

Trattamento del sovradosaggio

Un sovradosaggio singolo o multiplo con tramadolo e paracetamolo è un sovradosaggio potenzialmente fatale di polidrogeno e si raccomanda la consultazione con un centro regionale di controllo del veleno. Il trattamento immediato include il supporto per la funzione cardiorespiratoria e misure per ridurre l'assorbimento dei farmaci. Ossigeno, fluidi endovenosi, vasopressori, ventilazione assistita e altre misure di supporto devono essere usati come indicato.

Tramadol

In caso di sovradosaggio, le priorità includono il ripristino di una via aerea brevettata e protetta e la creazione di ventilazione assistita o controllata, se necessario. Utilizzare altre misure di supporto (inclusi ossigeno e vasopressori) nel trattamento dello shock circolatorio e dell'edema polmonare, come indicato. L'arresto cardiaco o le aritmie richiedono tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli oppioidantagonisti, naloxone o nalmefen, sono antidoti specifici contro la depressione respiratoria che derivano da un sovradosaggio di oppioidi.

Somministrare un oppioidantagonista in caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa dopo overdose di tramadolo. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati se non vi è depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa a causa di un sovradosaggio di tramadolo.

Mentre il naloxone inverte alcuni, ma non tutti, i sintomi causati da un sovradosaggio con tramadolo, il rischio di convulsioni aumenta anche quando viene somministrato il naloxone. Negli animali, i crampi potrebbero essere soppressi con barbiturici o benzodiazepine dopo la somministrazione di dosi di ultracet tossiche, ma sono stati aumentati con naloxone. La somministrazione di naloxone non ha cambiato la letalità di un sovradosaggio nei topi. Non si prevede che l'emodialisi sia utile in caso di sovradosaggio poiché rimuove meno del 7% della dose somministrata in un periodo di dialisi di 4 ore.

Poiché è probabile che la durata dell'inversione degli oppioidi sia inferiore alla durata dell'azione del tramadolo in ULTRACET, monitorare attentamente il paziente fino a quando la respirazione spontanea non viene ripristinata in modo affidabile. Se la risposta a un oppioidantagonista è non ottimale o breve, somministrare un antagonista aggiuntivo in base alle informazioni sulla prescrizione del prodotto.

In una persona che dipende fisicamente dagli oppioidi, la somministrazione della dose abituale raccomandata dell'antagonista porta a una sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi di astinenza riscontrati dipende dal livello di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrato. Se viene presa la decisione di trattare la depressione respiratoria grave nel paziente fisicamente dipendente, l'antagonista deve essere somministrato con cautela e con una tensione con dosi inferiori al solito dall'antagonista.

Paracetamolo

Se si sospetta un sovradosaggio di paracetamolo, si riceverà un test sierico di paracetamolo il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo la somministrazione orale. Innanzitutto, ricevere studi sulla funzionalità epatica e ripeterli a intervalli di 24 ore. Somministrare l'antidoto N-acetilcisteina (NAC) il prima possibile. I livelli di paracetamolo possono essere applicati a un nomogramma di Rumack-Matthew per il periodo successivo alla somministrazione orale come guida per il trattamento dell'ingestione acuta). La linea tossica inferiore sul nomogramma corrisponde a 150 mcg / mL dopo 4 ore e 37,5 mcg / mL a 12 ore. Se il livello sierico è al di sopra della linea inferiore, somministrare l'intero ciclo del trattamento con NAC. Trattenere la terapia con Nac se il livello di paracetamolo è al di sotto della linea di fondo.

La contaminazione dell'agente con carbone attivo deve essere somministrata poco prima di assumere N-acetilcisteina (NAC) per ridurre l'assorbimento sistemico se si sa o si sospetta che si sia verificato paracetamolo entro poche ore dalla presentazione. I livelli sierici di acetaminofene devono essere mantenuti immediatamente se il paziente appare 4 ore o più dopo aver assunto la forma per valutare il potenziale rischio di epatotossicità; i livelli di paracetamolo meno di 4 ore dopo l'ingestione possono essere fuorvianti. Per ottenere il miglior risultato possibile, NAC deve essere somministrato il prima possibile se si sospetta un danno epatico imminente o in via di sviluppo. Il NAC endovenoso può essere somministrato se le circostanze precludono la somministrazione orale.

È necessaria una forte terapia di supporto per grave intossicazione. Le procedure per limitare il continuo assorbimento del farmaco devono essere eseguite senza ulteriori indugi, poiché la lesione epatica è dose-dipendente e si verifica all'inizio del corso dell'intossicazione.

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi in combinazione con analgesici non oppioidi; tramadolo e paracetamolo

Codice ATC: N02A J 13

ANALGETICA

Il tramadolo è un analgesico oppioide che agisce sul sistema nervoso centrale. Il tramadolo è un agonista puro e non selettivo dei recettori degli oppioidi Î1⁄4, Î e Îo con una maggiore affinità per i recettori âµ. Altri meccanismi che contribuiscono ai suoi effetti analgesici includono l'inibizione della ripresa neuronale della noradrenalina e l'aumento del rilascio di serotonina. Il tramadolo ha un effetto antitosse. A differenza della morfina, una vasta gamma di dosi analgesiche di tramadolo non ha effetti depressivi respiratori. Allo stesso modo, la motilità gastrointestinale non viene modificata. Gli effetti cardiovascolari sono generalmente bassi. L'efficacia del tramadolo è considerata da un decimo a un sesto di quella della morfina.

L'esatto meccanismo delle proprietà analgesiche del paracetamolo è sconosciuto e può avere effetti centrali e periferici.

È posizionato come analgesico di livello II nella scala del dolore dell'OMS e deve essere usato dal medico di conseguenza.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Il tramadolo produce depressione respiratoria attraverso un'azione diretta sui centri di respirazione del tronco encefalico. La depressione respiratoria include la riduzione della reattività dei centri respiratori del tronco encefalico all'aumento del biossido di carbonio e della stimolazione elettrica.

Il tramadolo provoca misogin, anche nell'oscurità completa. Le pupille precise sono un segno di sovradosaggio di oppioidi, ma non sono patognomoniche (ad es. lesioni pontinali di origine emorragica o ischemica possono produrre risultati simili). Una midriasi pronunciata anziché una miosi possono verificarsi a causa dell'ipossia in situazioni di sovradosaggio.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

Il tramadolo provoca una diminuzione della motilità, che è associata ad un aumento del tono muscolare regolare nell'antro dello stomaco e del duodeno. La digestione del cibo nell'intestino tenue è ritardata e le contrazioni anticipate sono ridotte. Le onde peristaltiche impulsive nell'intestino crasso sono ridotte, mentre il tono può essere aumentato a uno spasmo che porta alla costipazione. Altri effetti indotti da oppioidi possono includere una riduzione delle secrezioni biliari e pancreatiche, spasmo dello sfintere di dispari e aumenti temporanei dell'amilasi sierica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il tramadolo produce vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o sincope. Le manifestazioni di rilascio di istamina e / o vasodilatazione periferica possono essere prurito, arrossamento, occhi rossi, sudorazione e / o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione di ormone adrenocorticotropico (ACTH), cortisolo e ormone luteinizzante (LH) nell'uomo. Stimolano anche la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH) e la secrezione pancreatica di insulina e glucagone.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadico, portando a una carenza di androgeni che può manifestarsi come bassa libido, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nella sindrome clinica dell'ipogonadismo non è noto perché i vari fattori di stress medico, fisico, di stile di vita e psicologico che possono influenzare i livelli di ormone gonadico non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti fino ad oggi.

Effetti sul sistema immunitario

Gli oppioidi sono stati mostrati in in vitro e i modelli animali hanno una varietà di effetti sui componenti del sistema immunitario. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sembrano essere modestamente immunosoppressori.

Rapporti concentrazione-efficacia

La concentrazione analgesica minima efficace varia notevolmente nei pazienti, specialmente nei pazienti che sono stati precedentemente trattati con potenti oppioidagoni. La concentrazione analgesica minima efficace di tramadolo per ogni paziente può aumentare nel tempo a causa di un aumento del dolore, dello sviluppo di una nuova sindrome del dolore e / o dello sviluppo di una tolleranza analgesica.

Rapporti di reazione a svantaggio di concentrazione

Esiste una connessione tra un aumento della concentrazione di tramadolplasma e una frequenza crescente di effetti collaterali oppioidi correlati alla dose come nausea, vomito, effetti sul SNC e depressione respiratoria. Nei pazienti tolleranti agli oppioidi, la situazione può cambiare a causa dello sviluppo di una tolleranza agli effetti collaterali correlati agli oppioidi.

Il tramadolo cloridrato viene somministrato in forma racemica e le forme [-] e [+] di tramadolo e il suo metabolita M1 vengono rilevate nel sangue. Sebbene il tramadolo venga rapidamente assorbito dopo la somministrazione, il suo assorbimento è più lento (e la sua emivita è più lunga) di quello del paracetamolo.

Dopo una singola somministrazione orale di una compressa effervescente di tramadolo cloridrato / paracetamolo (37,5 mg / 325 mg) dopo 1,1 h (tramadolo racemico) o. 0,5 h (paracetamolo) significano concentrazioni plasmatiche di picco di 94,1 ng / ml per tramadolo racemico e 4,0 mcg / ml per paracetamolo raggiunto. L'emivita media della fase finale (t1 / 2) è di 5,7 h per tramadolo racemico e 2,8 h per paracetamolo.

Durante gli studi di farmacocinetica su volontari sani dopo somministrazione orale singola e ripetuta di pattuglia, non sono stati osservati cambiamenti clinici significativi nei parametri cinetici di ciascun principio attivo rispetto ai parametri dei principi attivi utilizzati da soli.

Registrazione:

Il tramadolo racemico viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta media di una singola dose di 100 mg è di circa il 75%. Dopo somministrazione ripetuta, la biodisponibilità viene aumentata e raggiunge circa il 90%.

Dopo la somministrazione di pattuglia, l'assorbimento orale del paracetamolo è rapido e quasi completo e si svolge principalmente nell'intestino tenue. Le massime concentrazioni plasmatiche di paracetamolo vengono raggiunte in un'ora e non modificate dalla somministrazione simultanea di tramadolo cloridrato.

La somministrazione orale di pattugliamento con il cibo non ha alcun effetto significativo sul picco di concentrazione plasmatica o sull'entità dell'assorbimento di tramadolo o paracetamolo, in modo che la pattuglia possa essere presa indipendentemente dai tempi dei pasti.

Distribuzione:

Il tramadolo ha un'elevata affinità dei tessuti (Vd, Î2 = 203 ± 40 l). Ha un legame con le proteine plasmatiche di circa il 20%.

Il paracetamolo sembra essere molto diffuso nella maggior parte dei tessuti corporei tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 l / kg. Una percentuale relativamente piccola (~ 20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Metabolismo:

Il tramadolo viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. Circa il 30% della dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Il tramadolo viene metabolizzato nel metabolita M1 mediante O-demetilazione (catalizzato dall'enzima CYP2D6) e nel metabolita M2 mediante N-demetilazione (catalizzato dal CYP3A). M1 viene ulteriormente metabolizzato dalla N-demetilazione e dalla coniugazione con acido glucuronico. L'emivita di eliminazione plasmatica di M1 è di 7 ore. Il metabolita M1 ha proprietà analgesiche ed è più efficace della madre medicata. Le concentrazioni plasmatiche di M1 sono molte volte inferiori a quelle del tramadolo e è improbabile che il contributo all'effetto clinico cambi con dosi multiple.

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso due importanti vie epatiche: glucuronidazione e solfatazione. Quest'ultima via può essere rapidamente saturata a dosi superiori alle dosi terapeutiche. Una piccola frazione (inferiore al 4%) viene metabolizzata dal citocromo P 450 in un intermedio attivo (N-acetilbenzochinoneimina), che viene rapidamente disintossicato dalla riduzione del glutatione in normali condizioni d'uso ed escreto nelle urine dopo coniugazione con cisteina e acido mercapturico. Con un sovradosaggio massiccio, tuttavia, la quantità di questo metabolita viene aumentata.

Eliminazione:

Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. L'emivita del paracetamolo negli adulti è di circa 2-3 ore. È più corto nei bambini e un po 'più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene eliminato principalmente dalla formazione dose-dipendente di glucuro e derivati del solfo - coniugato. Meno del 9% di paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine. In caso di insufficienza renale, l'emivita di entrambi i composti viene estesa.

Il tramadolo viene somministrato come racemat e nel circuito vengono rilevate entrambe le forme [-] e [+] di tramadolo e M1.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del tramadolo dalle compresse di ULTRACET non è stata determinata. Il tramadolo ha una biodisponibilità assoluta media di circa il 75% dopo la somministrazione di una singola dose orale di compresse ULTRAM da 100 mg. Il picco medio di concentrazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 dopo la somministrazione di due compresse ULTRACET si verifica dopo circa due o. tre ore dopo la dose.

La farmacocinetica del plasma-tramadolo e del paracetamolo dopo somministrazione orale di una compressa di ULTRACET è mostrata nella Tabella 3. Il tramadolo ha un assorbimento più lento e un'emivita più lunga rispetto al paracetamolo.

Tabella 3: Riepilogo dei parametri farmacocinetici medi (± DS) degli (+) - e (-) enantiomeri di tramadolo e M1 e acetaminofene dopo somministrazione orale singola di una compressa combinata di tramadolo / paracetamolo (37,5 mg / 325 mg) in volontari

Parametro*	(+) - Tramadol	(-) - Tramadol	(+) - M1	(-) - M1	acetaminofene
Cmax (ng / mL)	64,3 (9,3)	55,5 (8,1)	10,9 (5,7)	12,8 (4,2)	4.2 (0.8)
tmax (h)	1,8 (0,6)	1,8 (0,7)	2.1 (0.7)	2.2 (0.7)	0,9 (0,7)
CL / F (mL / min)	588 (226)	736 (244)	--	--	365 (84)
t½ (h)	5.1 (1.4)	4.7 (1.2)	7,8 (3,0)	6.2 (1.6)	2,5 (0,6)
* per il paracetamolo, la Cmax max è stata misurata come mcg / mL .

Uno studio di farmacocinetica a dose singola condotto da ULTRACET su volontari non ha mostrato alcuna interazione tra tramadolo e acetaminofene.

Con dosi orali multiple allo stato stazionario, tuttavia, la biodisponibilità di tramadolo e metabolita M1 per le compresse di associazione era inferiore rispetto al tramadolo somministrato da solo. La riduzione della frode AUC è stata del 14% per (+) - tramadolo, 10,4% per (-) - tramadolo, 11,9% per (+) - M1 e 24,2% per (-) - M1. La causa di questa ridotta biodisponibilità non è chiara.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di paracetamolo si verificano entro un'ora e non sono influenzate dalla co-somministrazione con tramadolo. Dopo somministrazione singola o multipla di ULTRACET, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica del paracetamolo rispetto al solo paracetamolo somministrato.

Effetto alimentare

Quando ULTRACET è stato somministrato con alimenti, il tempo necessario per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di tramadolo è stato ritardato di circa 35 minuti e per il paracetamolo di quasi un'ora. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche di picco e l'entità dell'assorbimento di tramadolo e acetaminofene non sono state influenzate. Il significato clinico di questa differenza non è noto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della frode del tramadolo 2,6 e 2,9 L / kg nei soggetti maschi e femmine dopo una dose endovenosa di 100 mg. Il legame del tramadolo con le proteine plasmatiche umane è di circa il 20% e anche il legame sembra essere fino a 10 mcg / mL indipendentemente dalla concentrazione. Il legame con le proteine plasmatiche è saturo solo a concentrazioni al di fuori dell'intervallo clinicamente rilevante.

Il paracetamolo sembra essere molto diffuso nella maggior parte dei tessuti corporei tranne il grasso. Il suo volume apparente di distribuzione è di circa 0,9 L / kg. Una parte relativamente piccola (~ 20%) di paracetamolo è legata alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

Il tramadolo viene escreto principalmente dal metabolismo del fegato e i metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. La clearance totale apparente media (SD) del tramadolo dopo una singola dose di 37,5 mg è 588 (226) mL / min per l'isomero (+) e 736 (244) mL / min per l'isomero (-). Le emivite di eliminazione plasmatica di tramadolo racemico e M1 sono circa 5-6 e. 7 ore dopo la somministrazione di ULTRACET. L'apparente emivita di eliminazione plasmatica del tramadolo racemico è aumentata a 7-9 ore con dosi multiple di ULTRACET

L'emivita del paracetamolo negli adulti è di circa 2-3 ore. È un po 'più corto nei bambini e un po' più lungo nei neonati e nei pazienti cirrotici. Il paracetamolo viene escreto dal corpo principalmente a seconda della dose mediante formazione di glucuronidi e coniugati solfati.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il tramadolo viene ampiamente metabolizzato da una serie di vie di segnalazione, tra cui CYP2D6 e CYP3A4, e dalla coniugazione di enzimi e metaboliti. Le principali vie metaboliche sembrano essere la demetilazione di N e O e la glucuronidazione o solfatazione nel fegato. Il metabolita M1 (O-desmetiltramadolo) è farmacologicamente attivo nei modelli animali. La formazione di M1 dipende dal CYP2D6 e come tale è soggetta a un'inibizione che può influenzare la reazione terapeutica.

Circa il 7% della popolazione ha ridotto l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Questi individui sono "cattivi metabolizzatori" di detritoquin, destrometorfano e antidepressivi triciclici, tra gli altri farmaci. Sulla base di un'analisi PK della popolazione degli studi di fase 1 su volontari sani, le concentrazioni di tramadolo in "cattivi metabolizzatori" rispetto a "cambiatori estesi", mentre le concentrazioni di M1 erano inferiori del 40%. in vitro Studi di interazione farmacologica nei microsomi epatici umani mostrano che gli inibitori del CYP2D6 come la fluoxetina e il suo metabolita norfluoxetina, l'amitriptilina e la chinidina inibiscono il metabolismo del tramadolo in vari gradi. Non sono noti gli effetti farmacologici completi di questi cambiamenti in termini di efficacia o sicurezza.

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato dalla cinetica del primo ordine e comprende tre principali vie separate:

1. Coniugazione con glucuronide;
2. Coniugazione con solfato; e
3. ossidazione attraverso il citocromo, via dell'enzima ossidasi P450-dipendente con funzione mista per formare un metabolita intermedio reattivo che viene coniugato con glutatione e quindi ulteriormente metabolizzato in coniugati acidi di cisteina e mercapture. Il principale isoenzima del citocromo P450 coinvolto sembra essere CYP2E1, con CYP1A2 e CYP3A4 che fungono da percorsi aggiuntivi.

Negli adulti, la maggior parte del paracetamolo è coniugata con acido glucuronico e in misura minore con solfato. Questi metaboliti derivati da glucuronide, solfato e glutatione non hanno attività biologica. Il coniugato solfato predomina in neonati prematuri, neonati e bambini piccoli.

Eliminazione

Circa il 30% della tramadolosi viene escreto nelle urine come farmaco immodificato, mentre il 60% della dose viene escreto come metaboliti.

Meno del 9% del paracetamolo viene escreto immodificato nelle urine.