Lioplim

Pazienti con cancro che ricevono chemioterapia mielosoppressiva

ZARXIO è indicato per ridurre l'incidenza dell'infezione ‚come manifestato dalla neutropenia febbrile‚ in pazienti con neoplasie non mieloidi che ricevono farmaci antitumorali mielosoppressivi associati a una significativa incidenza di neutropenia grave con febbre.

Pazienti con leucemia mieloide acuta che ricevono induzione o chemioterapia di consolidamento

ZARXIO è indicato per ridurre i tempi di recupero dei neutrofili e la durata della febbre, dopo il trattamento chemioterapico di induzione o consolidamento di pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA).

Pazienti con trapianto di midollo osseo in corso di cancro

ZARXIO è indicato per ridurre la durata delle sequele cliniche correlate alla neutropenia e alla neutropenia, ad es.Neutropenia febbrile, in pazienti con neoplasie non mieloidi sottoposti a chemioterapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

Pazienti sottoposti a raccolta e terapia con cellule progenitrici del sangue periferico autologo

ZARXIO è indicato per la mobilitazione di cellule progenitrici ematopoietiche autologhe nel sangue periferico per la raccolta mediante leucoferesi.

Pazienti con neutropenia cronica grave

ZARXIO è indicato per la somministrazione cronica per ridurre l'incidenza e la durata delle sequele di neutropenia (ad es.‚febbre‚ infezioni ‚ulcere orofaringee) in pazienti sintomatici con neutropenia congenita ‚neutropenia ciclica‚ o neutropenia idiopatica.

Dosaggio in pazienti con cancro che ricevono chemioterapia mielosoppressiva o induzione e / o chemioterapia di consolidamento per LMA

Il dosaggio iniziale raccomandato di ZARXIO è di 5 mcg / kg / die ‚somministrato come singola iniezione giornaliera mediante iniezione sottocutanea‚ per infusione endovenosa breve (da 15 a 30 minuti) ‚o per infusione endovenosa continua. Ottenere un emocromo completo (CBC) e una conta piastrinica prima di iniziare la terapia con ZARXIO e monitorare due volte a settimana durante la terapia. Considera l'escalation della dose con incrementi di 5 mcg / kg per ciascun ciclo di chemioterapia ‚in base alla durata e alla gravità della conta assoluta dei neutrofili (ANC) nadir. Consigliare di arrestare ZARXIO se l'ANC aumenta oltre i 10.000 / mm³.

Somministrare ZARXIO almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Non somministrare ZARXIO entro il periodo di 24 ore prima della chemioterapia. Un aumento transitorio della conta dei neutrofili si osserva in genere da 1 a 2 giorni dopo l'inizio della terapia con ZARXIO. Pertanto, per garantire una risposta terapeutica sostenuta, somministrare ZARXIO quotidianamente fino a 2 settimane o fino a quando l'ANC non ha raggiunto i 10.000 / mm³ a seguito del previsto neutrofilo nadir indotto dalla chemioterapia. La durata della terapia con ZARXIO necessaria per attenuare la neutropenia indotta dalla chemioterapia può dipendere dal potenziale mielosoppressivo del regime di chemioterapia impiegato.

Dosaggio in pazienti con trapianto di midollo osseo in corso di cancro

Il dosaggio raccomandato di ZARXIO a seguito del trapianto di midollo osseo (BMT) è di 10 mcg / kg / die somministrato per infusione endovenosa non superiore a 24 ore. Somministrare la prima dose di ZARXIO almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione del midollo osseo. Monitorare i CBC e la conta piastrinica frequentemente dopo il trapianto di midollo.

Durante il periodo di recupero dei neutrofili, titolare il dosaggio giornaliero di ZARXIO rispetto alla risposta dei neutrofili (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Aggiustamenti del dosaggio raccomandati durante il recupero dei neutrofili nei pazienti con cancro dopo BMT

Dosaggio in pazienti sottoposti a raccolta e terapia con cellule progenitrici del sangue periferico autologo

Il dosaggio raccomandato di ZARXIO per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico autologo (PBPC) è di 10 mcg / kg / die somministrato mediante iniezione sottocutanea. Somministrare ZARXIO per almeno 4 giorni prima della prima procedura di leucoferesi e continuare fino all'ultima leucoferesi. Sebbene non sia stata stabilita la durata ottimale dell'amministrazione ZARXIO e del programma di leucoferesi ‚la somministrazione di filgrastim per 6-7 giorni con leucoferesi nei giorni 5‚ 6 ‚e 7 è risultata sicura ed efficace. Monitorare la conta dei neutrofili dopo 4 giorni di ZARXIO ‚e interrompere ZARXIO se la conta dei globuli bianchi (WBC) sale a oltre 100.000 / mm³.

Dosaggio in pazienti con neutropenia cronica grave

Prima di iniziare ZARXIO in pazienti con sospetta neutropenia cronica, confermare la diagnosi di neutropenia cronica grave (SCN) valutando i CBC seriali con conta differenziale e piastrinica ‚e valutando la morfologia e il cariotipo del midollo osseo. L'uso di ZARXIO prima della conferma di una corretta diagnosi di SCN può compromettere gli sforzi diagnostici e può quindi compromettere o ritardare la valutazione e il trattamento di una condizione sottostante ‚diversa da SCN‚ causando la neutropenia.

Il dosaggio iniziale raccomandato nei pazienti con neutropenia congenita è di 6 mcg / kg come iniezione sottocutanea due volte al giorno e il dosaggio iniziale raccomandato nei pazienti con neutropenia idiopatica o ciclica è di 5 mcg / kg come singola iniezione sottocutanea giornaliera.

Aggiustamenti del dosaggio in pazienti con grave neutropenia cronica

La somministrazione cronica giornaliera è necessaria per mantenere i benefici clinici. Individuare il dosaggio in base al decorso clinico del paziente e all'ANC. Nello studio di sorveglianza post-marketing SCN, le dosi giornaliere mediane riportate di filgrastim sono state: 6 mcg / kg (neutropenia congenita), 2,1 mcg / kg (neutropenia ciclica) e 1,2 mcg / kg (neutropenia idiopatica). In rari casi, i pazienti con neutropenia congenita hanno richiesto dosi di filgrastim superiori o uguali a 100 mcg / kg / die.

Monitorare i CBC per le regolazioni del dosaggio

Durante le prime 4 settimane di terapia con ZARXIO e durante le 2 settimane successive a qualsiasi aggiustamento del dosaggio, monitorare i CBC con conta differenziale e piastrinica. Una volta che un paziente è clinicamente stabile, monitorare i CBC con conta differenziale e piastrinica mensilmente durante il primo anno di trattamento. Successivamente, se il paziente è clinicamente stabile, si raccomanda un monitoraggio di routine meno frequente.

Importanti istruzioni di amministrazione

L'auto-somministrazione e l'amministrazione del paziente da parte di un caregiver possono beneficiare della formazione di un operatore sanitario. La formazione dovrebbe mirare a dimostrare a quei pazienti e caregiver come misurare la dose usando la siringa preriempita, e l'attenzione dovrebbe essere focalizzata sulla garanzia che un paziente o un caregiver possa eseguire con successo tutti i passaggi nelle Istruzioni per l'uso della siringa preriempita ZARXIO con BD UltraSafe Passive^® Ago. Se un paziente o un caregiver non è in grado di dimostrare di poter misurare la dose e somministrare il prodotto con successo, è necessario valutare se il paziente è un candidato appropriato per l'auto-somministrazione di ZARXIO

Siringa preriempita ZARXIO con BD UltraSafe Passive^® Needle Guard non è progettato per consentire la somministrazione diretta di dosi inferiori a 0,3 ml (180 mcg). Il meccanismo a molla dell'apparato di protezione dell'ago apposto sulla siringa preriempita interferisce con la visibilità dei segni di graduazione sul barile della siringa corrispondenti a 0,1 ml e 0,2 ml. La visibilità di questi segni è necessaria per misurare accuratamente dosi di ZARXIO inferiori a 0,3 ml (180 mcg) per somministrazione diretta ai pazienti. Pertanto, la somministrazione diretta a pazienti che richiedono dosi inferiori a 0,3 ml (180 mcg) non è raccomandata a causa del potenziale errore di dosaggio.

ZARXIO è fornito in siringhe preriempite monodose (per uso sottocutaneo). Prima dell'uso ‚rimuovere la siringa preriempita dal frigorifero e consentire a ZARXIO di raggiungere la temperatura ambiente per un minimo di 30 minuti e un massimo di 24 ore. Gettare qualsiasi siringa preriempita lasciata a temperatura ambiente per più di 24 ore. Ispezionare visivamente ZARXIO per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione (la soluzione è limpida e da incolore a leggermente giallastra). Non somministrare ZARXIO se si osservano particelle o scolorimento.

Gettare la porzione non utilizzata di ZARXIO in siringhe preriempite. Non salvare i farmaci non utilizzati per la successiva somministrazione.

Se dimentica una dose di ZARXIO, si rivolga al medico di quando deve somministrare la dose successiva.

Iniezione sottocutanea

Iniettare ZARXIO per via sottocutanea nell'area esterna delle braccia, dell'addome, delle cosce o delle aree esterne superiori della natica. Se i pazienti o i caregiver devono somministrare ZARXIO, istruirli con un'adeguata tecnica di iniezione e chiedere loro di seguire le procedure di iniezione sottocutanea nelle Istruzioni per l'uso della siringa preriempita.

La formazione dell'operatore sanitario dovrebbe mirare a dimostrare a quei pazienti e operatori sanitari come misurare la dose di ZARXIO e l'attenzione dovrebbe essere focalizzata sulla garanzia che un paziente o un caregiver possa eseguire con successo tutte le fasi delle Istruzioni per l'uso per la precompilata siringa. Se un paziente o un caregiver non è in grado di dimostrare di poter misurare la dose e somministrare il prodotto con successo, è necessario valutare se il paziente è un candidato appropriato per l'auto-somministrazione di ZARXIO

Se il paziente o il caregiver dimentica una dose di ZARXIO, istruire loro a contattare il proprio medico.

Istruzioni di somministrazione per la siringa preriempita

Le persone con allergie al lattice non devono somministrare la siringa preriempita ZARXIO, poiché il cappuccio dell'ago contiene lattice di gomma naturale (derivato dal lattice).

Diluizione

Se necessario per la somministrazione endovenosa, ZARXIO può essere diluito con iniezione di destrosio al 5%, USP a concentrazioni comprese tra 5 mcg / mL e 15 mcg / mL. ZARXIO diluito a concentrazioni da 5 mcg / mL a 15 mcg / mL dovrebbe essere protetto dall'adsorbimento alle materie plastiche mediante l'aggiunta di albumina (Umano) ad una concentrazione finale di 2 mg / mL. Se diluito in iniezione di destrosio al 5%, USP, o 5% destrosio più albumina (Umano)‚ZARXIO è compatibile con il vetro, polivinilcloruro, poliolefina, e polipropilene.

Non diluire con soluzione salina in qualsiasi momento, poiché il prodotto può precipitare.

La soluzione ZARXIO diluita può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore. Questo periodo di 24 ore include il tempo durante la conservazione a temperatura ambiente della soluzione per infusione e la durata dell'infusione.

ZARXIO è controindicato in pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche a fattori stimolanti le colonie di granulociti umani come i prodotti filgrastim o pegfilgrastim.

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Rottura splenica

La rottura splenica, compresi i casi fatali, è stata segnalata a seguito della somministrazione di prodotti filgrastim. Valutare i pazienti che segnalano dolore alla parte superiore dell'addome o alla spalla sinistra per una milza allargata o una rottura splenica.

Sindrome da distress respiratorio acuto

È stata segnalata la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) in pazienti in trattamento con prodotti filgrastim. Valutare i pazienti che sviluppano febbre e infiltrati polmonari o difficoltà respiratoria per ARDS. Interrompere ZARXIO in pazienti con ARDS

Reazioni allergiche gravi

Sono state riportate gravi reazioni allergiche, inclusa l'anafilassi, in pazienti in trattamento con prodotti filgrastim. La maggior parte degli eventi segnalati si è verificata all'esposizione iniziale. Fornire un trattamento sintomatico per reazioni allergiche. Le reazioni allergiche, inclusa l'anafilassi, nei pazienti in trattamento con filgrastim possono ripresentarsi entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento antiallergico iniziale. Interrompere definitivamente ZARXIO in pazienti con gravi reazioni allergiche. ZARXIO è controindicato in pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche a fattori stimolanti le colonie di granulociti umani come i prodotti filgrastim o pegfilgrastim.

Disturbi delle cellule falciformi

La crisi delle cellule falciformi, in alcuni casi fatale, è stata segnalata con l'uso di prodotti filgrastim in pazienti con tratto falciforme o anemia falciforme.

Glomerulonefrite

La glomerulonefrite si è verificata in pazienti in trattamento con prodotti filgrastim. Le diagnosi si basavano su azotemia, ematuria (microscopica e macroscopica), proteinuria e biopsia renale. Generalmente, gli eventi di glomerulonefrite si sono risolti dopo la riduzione della dose o l'interruzione dei prodotti filgrastim. Se si sospetta la glomerulonefrite, valutare la causa. Se è probabile la causalità, prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione di ZARXIO

Emorragia alveolare ed emottisi

Emorragia alveolare manifestata come infiltrati polmonari ed emottisi che richiedono il ricovero in ospedale sono stati riportati in donatori sani trattati con prodotti filgrastim sottoposti a mobilizzazione della raccolta delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). Emottisi risolta con l'interruzione di filgrastim. L'uso di ZARXIO per la mobilitazione di PBPC in donatori sani non è un'indicazione approvata.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare (CLS) è stata segnalata dopo la somministrazione di G-CSF, compresi i prodotti filgrastim, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. Gli episodi variano in frequenza, gravità e possono essere potenzialmente letali se il trattamento è ritardato. I pazienti che sviluppano sintomi di sindrome da perdita capillare devono essere attentamente monitorati e ricevere un trattamento sintomatico standard, che può includere la necessità di cure intensive.

Pazienti con neutropenia cronica grave

Confermare la diagnosi di SCN prima di iniziare la terapia con ZARXIO. È stato riportato che la sindrome mielodisplastica (MDS) e la leucemia mieloide acuta (LMA) si verificano nella storia naturale della neutropenia congenita senza terapia con citochine. Anomalie citogenetiche, trasformazione in MDS e AML sono state osservate anche in pazienti trattati con prodotti filgrastim per SCN. Sulla base dei dati disponibili, incluso uno studio di sorveglianza post-marketing, il rischio di sviluppare MDS e AML sembra essere limitato al sottogruppo di pazienti con neutropenia congenita. La citogenetica anormale e l'MDS sono state associate all'eventuale sviluppo della leucemia mieloide. L'effetto dei prodotti filgrastim sullo sviluppo di citogenetica anormale e l'effetto della continua somministrazione di filgrastim in pazienti con citogenetica anormale o MDS non sono noti. Se un paziente con SCN sviluppa citogenetica anormale o mielodisplasia, i rischi e i benefici della continua ZARXIO devono essere attentamente considerati.

Trombocitopenia

Trombocitopenia è stata segnalata in pazienti in trattamento con prodotti filgrastim. Monitora la conta piastrinica.

Leucocitosi

Pazienti con cancro che ricevono chemioterapia mielosoppressiva

Conta dei globuli bianchi di 100.000 / mm³ o superiore sono stati osservati in circa il 2% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 5 mcg / kg / die. Nei pazienti con cancro che ricevono ZARXIO in aggiunta alla chemioterapia mielosoppressiva ‚per evitare i potenziali rischi di leucocitosi eccessiva‚ si raccomanda di interrompere la terapia con ZARXIO se l'ANC supera i 10.000 / mm³ dopo che si è verificato ANC nadir indotto dalla chemioterapia. Monitorare i CBC almeno due volte a settimana durante la terapia. Dosaggi di ZARXIO che aumentano l'ANC oltre i 10.000 / mm³ potrebbe non comportare ulteriori benefici clinici. Nei pazienti con carcinoma sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva, l'interruzione della terapia con filgrastim di solito ha comportato una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli di pretrattamento in 1-7 giorni.

Raccolta e terapia delle cellule progenitrici del sangue periferico

Durante il periodo di somministrazione di ZARXIO per la mobilitazione di PBPC in pazienti con cancro, interrompere ZARXIO se la conta dei leucociti sale a> 100.000 / mm³.

Vasculite cutanea

Vasculite cutanea è stata segnalata in pazienti trattati con prodotti filgrastim. Nella maggior parte dei casi, la gravità della vasculite cutanea era moderata o grave. La maggior parte dei rapporti ha coinvolto pazienti con SCN sottoposti a terapia a lungo termine con filgrastim. Tenere la terapia con ZARXIO in pazienti con vasculite cutanea. ZARXIO può essere iniziato a una dose ridotta quando i sintomi si risolvono e l'ANC è diminuito.

Potenziale effetto sulle cellule maligne

ZARXIO è un fattore di crescita che stimola principalmente i neutrofili. Il recettore del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) attraverso il quale agisce ZARXIO è stato trovato anche sulle linee cellulari del tumore. Non è possibile escludere la possibilità che ZARXIO funga da fattore di crescita per qualsiasi tipo di tumore. La sicurezza dei prodotti filgrastim nella leucemia mieloide cronica (LMC) e nella mielodisplasia non è stata stabilita.

Quando ZARXIO viene utilizzato per mobilitare le cellule tumorali PBPC, possono essere rilasciate dal midollo e successivamente raccolte nel prodotto della leucoferesi. L'effetto della reinfusione delle cellule tumorali non è stato ben studiato ‚e i dati limitati disponibili sono inconcludenti.

Uso simultaneo con chemioterapia e radioterapia non raccomandati

La sicurezza e l'efficacia di ZARXIO somministrate contemporaneamente alla chemioterapia citotossica non sono state stabilite. A causa della potenziale sensibilità delle cellule mieloidi in rapida divisione alla chemioterapia citotossica, non utilizzare ZARXIO nel periodo 24 ore prima di 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica.

La sicurezza e l'efficacia di ZARXIO non sono state valutate nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante. Evitare l'uso simultaneo di ZARXIO con chemioterapia e radioterapia.

Imaging nucleare

L'aumento dell'attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a cambiamenti transitori positivi dell'imaging osseo. Questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si interpretano i risultati dell'imaging osseo.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI e istruzioni per l'uso). Rivedere i passaggi per la somministrazione diretta del paziente con pazienti e operatori sanitari. La formazione dell'operatore sanitario dovrebbe mirare a garantire che i pazienti e gli operatori sanitari possano eseguire con successo tutte le fasi delle Istruzioni per l'uso della siringa preriempita ZARXIO, incluso mostrare al paziente o al caregiver come misurare la dose richiesta, in particolare se un paziente è in dose diversa dall'intera siringa preriempita. Se un paziente o un caregiver non è in grado di dimostrare di poter misurare la dose e somministrare il prodotto con successo, è necessario valutare se il paziente è un candidato appropriato per l'auto-somministrazione di ZARXIO

Informare i pazienti sui seguenti rischi e potenziali rischi con ZARXIO :

• Possono verificarsi rotture o ingrossamenti della milza. I sintomi includono dolore addominale del quadrante superiore sinistro o dolore alla spalla sinistra. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente dolore in queste aree al proprio medico.
• Può verificarsi dispnea, con o senza febbre, che progredisce verso la sindrome da distress respiratorio acuto. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente la dispnea al proprio medico.
• Possono verificarsi gravi reazioni allergiche, che possono essere segnalate da eruzione cutanea ‚edema facciale‚ respiro sibilante ‚dispnea‚ ipotensione ‚o tachicardia. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se si verificano segni o sintomi di reazione di ipersensibilità.
• Nei pazienti con anemia falciforme si sono verificate crisi falciforme e morte. Discutere i potenziali rischi e benefici per i pazienti con anemia falciforme prima della somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti umani.
• Può verificarsi glomerulonefrite. I sintomi includono gonfiore del viso o delle caviglie, urine di colore scuro o sangue nelle urine o una diminuzione della produzione di urina. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni o sintomi di glomerulonefrite al proprio medico.
• Può verificarsi vasculite cutanea, che può essere segnalata dalla porpora o dall'eritema. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni o sintomi di vasculite al proprio medico.
• Consigliare alle femmine di potenziale riproduttivo che ZARXIO debba essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Indicare ai pazienti che si auto-amministrano ZARXIO usando la siringa preriempita di :

• Importanza di seguire le Istruzioni per l'uso applicabili.
• Pericoli di riutilizzo di aghi e siringhe.
• Importanza dei seguenti requisiti locali per il corretto smaltimento delle siringhe usate.
• Importanza di informare l'operatore sanitario in caso di difficoltà durante la misurazione o la somministrazione di contenuti parziali della siringa preriempita ZARXIO.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Il potenziale cancerogeno di filgrastim non è stato studiato. Filgrastim non è riuscito a indurre mutazioni geniche batteriche in presenza o assenza di un sistema enzimatico metabolizzante farmacologico. Filgrastim non ha avuto effetti osservati sulla fertilità dei ratti maschi o femmine a dosi fino a 500 mcg / kg.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Il potenziale rischio per il feto non è noto. Rapporti nella letteratura scientifica hanno descritto il passaggio transplacentare di prodotti filgrastim in donne in gravidanza quando

somministrato ≤ 30 ore prima della consegna pretermine (≤ 30 settimane di gestazione). ZARXIO deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Gli effetti del filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. Non sono state osservate malformazioni in nessuna delle due specie. È stato dimostrato che Filgrastim ha effetti avversi nei conigli in gravidanza a dosi da 2 a 10 volte superiori alle dosi umane. Nei conigli in gravidanza che mostrano segni di tossicità materna, sono stati osservati una ridotta sopravvivenza embrio-fetale (a 20 e 80 mcg / kg / giorno) e un aumento degli aborti (a 80 mcg / kg / giorno). Nei ratti in gravidanza, non sono stati osservati effetti materni o fetali a dosi fino a 575 mcg / kg / die.

La progenie di ratti a cui è stato somministrato filgrastim durante i periodi peri-natali e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e nel ritardo della crescita (≥ 20 mcg / kg / giorno) e un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto (100 mcg / kg / giorno).

Madri infermieristiche

Non è noto se i prodotti filgrastim siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela se ZARXIO viene somministrato a donne che allattano.

Uso pediatrico

Siringa preriempita ZARXIO con BD UltraSafe Passive^® La protezione dell'ago non può misurare con precisione volumi inferiori a 0,3 ml a causa del design del meccanismo a molla dell'ago. Pertanto, la somministrazione diretta di un volume inferiore a 0,3 ml non è raccomandata a causa del potenziale errore di dosaggio.

Nei pazienti con cancro sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva ‚15 pazienti pediatrici di età media 2,6 anni (intervallo da 1,2 a 9,4) anni con neuroblastoma sono stati trattati con chemioterapia mielosoppressiva (ciclofosfamide ‚cisplatino‚ doxorubicina ‚ed etoposide) seguito da filgrastim sottocutaneo a dosi di 5, 10, o 15 mcg / kg / giorno per 10 giorni (n = 5 / dose) (Studio 8). La farmacocinetica di filgrastim nei pazienti pediatrici dopo la chemioterapia è simile a quella degli adulti che ricevono le stesse dosi normalizzate in base al peso, suggerendo che non vi sono differenze legate all'età nella farmacocinetica di filgrastim. In questa popolazione ‚il filgrastim era ben tollerato. C'era un rapporto di splenomegalia palpabile e un rapporto di epatosplenomegalia associato alla terapia con filgrastim; tuttavia ‚l'unico evento avverso costantemente riportato è stato il dolore muscoloscheletrico‚ che non è diverso dall'esperienza nella popolazione adulta.

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono state stabilite nei pazienti pediatrici con SCN. In uno studio di fase 3 (Studio 7) valutare la sicurezza e l'efficacia di filgrastim nel trattamento di SCN, 123 pazienti con un'età media di 12 anni (intervallo da 7 mesi a 76 anni) sono stati studiati. Dei 123 pazienti, 12 erano neonati (da 7 mesi a 2 anni), 49 erano bambini (da 2 a 12 anni) e 9 erano adolescenti (dai 12 ai 16 anni). Ulteriori informazioni sono disponibili da uno studio di sorveglianza post-marketing SCN, che include il follow-up a lungo termine dei pazienti negli studi clinici e le informazioni di altri pazienti che sono entrati direttamente nello studio di sorveglianza post-marketing. Dei 731 pazienti nello studio di sorveglianza, 429 erano pazienti pediatrici di età <18 anni (intervallo da 0,9 a 17).

I dati di follow-up a lungo termine dello studio di sorveglianza post-marketing suggeriscono che l'altezza e il peso non sono influenzati negativamente nei pazienti che hanno ricevuto fino a 5 anni di trattamento con filgrastim. Dati limitati provenienti da pazienti che sono stati seguiti nello studio di fase 3 per 1,5 anni non hanno suggerito alterazioni della maturazione sessuale o della funzione endocrina.

I pazienti pediatrici con tipi congeniti di neutropenia (sindrome di Kostmann, agranulocitosi congenita o sindrome di Schwachman-Diamond) hanno sviluppato anomalie citogenetiche e sono stati sottoposti a trasformazione in MDS e AML durante il trattamento cronico con filgrastim. La relazione di questi eventi con la somministrazione di filgrastim non è nota.

Uso geriatrico

Tra 855 soggetti arruolati in 3 studi randomizzati e controllati con placebo su pazienti trattati con filgrastim sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva, c'erano 232 soggetti di età pari o superiore a 65 anni e 22 soggetti di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. Studi clinici su filgrastim in altre indicazioni approvate (ad es., I destinatari della BMT, la mobilitazione della PBPC e la SCN) non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se i soggetti anziani rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura :

• Rottura splenica
• Sindrome da distress respiratorio acuto
• Reazioni allergiche gravi
• Disturbi delle cellule falciformi
• Glomerulonefrite
• Emorragia alveolare ed emottisi
• Sindrome da perdita capillare
• Trombocitopenia
• Leucocitosi
• Vasculite cutanea

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Reazioni avverse in pazienti con cancro che ricevono chemioterapia mielosoppressiva

I seguenti dati sulle reazioni avverse nella Tabella 2 provengono da tre studi randomizzati e controllati con placebo in pazienti con :

• carcinoma polmonare a piccole cellule in terapia con dose standard con ciclofosfamide ‚doxorubicina‚ ed etoposide (Studio 1)
• carcinoma polmonare a piccole cellule che riceve ifosfamide, doxorubicina ‚ed etoposide (Studio 2) e
• linfoma non Hodgkin (NHL) che riceve doxorubicina, ciclofosfamide, vindesina, bleomicina, metilprednisolone e metotrexato ("ACVBP") o mitoxantrone, ifosfamide, mitoguazone, teniposide, metotrexato, acido folinico, metilprednisolone.

Un totale di 451 pazienti sono stati randomizzati a ricevere filgrastim sottocutaneo 230 mcg / m² (Studio 1), 240 mcg / m² (Studio 2) o 4 o 5 mcg / kg / giorno (Studio 3) (n = 294) o placebo (n = 157). I pazienti in questi studi avevano un'età media di 61 anni (intervallo da 29 a 78) e il 64% erano maschi. L'etnia era del 95% caucasica, 4% afroamericana e 1% asiatica.

Tabella 2. Reazioni avverse nei pazienti con cancro che ricevono chemioterapia mielosoppressiva (con un'incidenza ≥ 5% più elevata in Filgrastim rispetto al placebo)

Gli eventi avversi con un'incidenza ≥ 5% più elevata nei pazienti con filgrastim rispetto al placebo e associati alle sequele della malignità sottostante o della chemioterapia citotossica erogata includevano anemia, costipazione, diarrea, dolore orale, vomito, astenia, malessere, edema periferico, emoglobina ridotta, diminuzione appetito, dolore orofaringeo e alopecia.

Reazioni avverse in pazienti con leucemia mieloide acuta

I dati di reazione avversa di seguito provengono da una randomizzata, doppio cieco, studio controllato con placebo su pazienti con LMA (Studio 4) che ha ricevuto un regime di chemioterapia a induzione di daunorubicina endovenosa giorni 1, 2, e 3; giorni di arabinoside citosina da 1 a 7; e giorni etoposidi da 1 a 5 e fino a 3 cicli aggiuntivi di terapia (induzione 2, e consolidamento 1, 2) di daunorubicina endovenosa, arabinoside citosina, ed etoposide. La popolazione di sicurezza comprendeva 518 pazienti randomizzati a ricevere filgrastim 5 mcg / kg / die (n = 257) o placebo (n = 261). L'età media era di 54 anni (intervallo da 16 a 89) e il 54% era di sesso maschile.

Le reazioni avverse con un'incidenza ≥ 2% più elevata nei pazienti con filgrastim rispetto al placebo includevano epistassi, mal di schiena, dolore alle estremità, eritema ed eruzione maculo-papolare.

Gli eventi avversi con un'incidenza ≥ 2% più elevata nei pazienti con filgrastim rispetto al placebo e associati alle sequele della malignità sottostante o della chemioterapia citotossica includevano diarrea, costipazione e reazione trasfusionale.

Reazioni avverse nei pazienti con trapianto di midollo osseo in corso di cancro

I seguenti dati sulle reazioni avverse provengono da uno randomizzato, nessuno studio controllato dal trattamento in pazienti con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico sottoposti a chemioterapia ad alte dosi (ciclofosfamide o citarabina, e melfalan) e irradiazione totale del corpo (Studio 5) e uno randomizzato, nessuno studio controllato dal trattamento in pazienti con malattia di Hodgkin (HD) e NHL sottoposti a chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di midollo osseo (Studio 6). I pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo sono stati inclusi nell'analisi. Un totale di 100 pazienti hanno ricevuto 30 mcg / kg / die come infusione di 4 ore (Studio 5) o 10 mcg / kg / giorno o 30 mcg / kg / giorno come infusione di 24 ore (Studio 6) filgrastim (n = 72), nessun controllo del trattamento o placebo (n = 28). L'età media era di 30 anni (intervallo da 15 a 57), il 57% era di sesso maschile.

Le reazioni avverse con un'incidenza ≥ 5% più elevata nei pazienti con filgrastim rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto filgrastim includevano eruzione cutanea e ipersensibilità.

Le reazioni avverse nei pazienti sottoposti a chemioterapia intensiva seguite da BMT autologa con un'incidenza ≥ 5% più elevata nei pazienti con filgrastim rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto filgrastim includevano trombocitopenia, anemia, ipertensione, sepsi, bronchite e insonnia.

Reazioni avverse nei pazienti con cancro in corso Raccolta cellulare con progenitore del sangue periferico autologo

I dati sulle reazioni avverse nella Tabella 3 provengono da una serie di 7 studi su pazienti con cancro sottoposti a mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico autologo per la raccolta mediante leucaferesi. I pazienti (n = 166) in tutti questi studi hanno subito un regime di mobilitazione / raccolta simile: filgrastim è stato somministrato per 6-8 giorni ‚nella maggior parte dei casi la procedura di aferesi si è verificata nei giorni 5‚ 6 e 7. Il dosaggio di filgrastim variava tra 5 e 30 mcg / kg / die ed è stato somministrato per via sottocutanea mediante iniezione o infusione continua. L'età media era di 39 anni (intervallo da 15 a 67) e il 48% era di sesso maschile.

Tabella 3. Reazioni avverse nei pazienti con cancro in corso PBPC autologo nella fase di mobilitazione (incidenza ≥ 5% nei pazienti con filgrastim)

Reazioni avverse in pazienti con neutropenia cronica grave

I seguenti dati sulle reazioni avverse sono stati identificati in uno studio randomizzato e controllato su pazienti con SCN che ricevevano filgrastim (Studio 7). 123 pazienti sono stati randomizzati a un periodo di osservazione di 4 mesi seguito da un trattamento sottocutaneo con filgrastim o da un trattamento immediato sottocutaneo con filgrastim. L'età media era di 12 anni (intervallo da 7 mesi a 76 anni) e il 46% era di sesso maschile. Il dosaggio di filgrastim è stato determinato dalla categoria di neutropenia.

Dosaggio iniziale di filgrastim :

• Neutropenia idiopatica: 3,6 mcg / kg / giorno
• Neutropenia ciclica: 6 mcg / kg / giorno
• Neutropenia congenita: 6 mcg / kg / die divisi 2 volte al giorno

Il dosaggio è stato aumentato in modo incrementale a 12 mcg / kg / die divisi 2 volte al giorno in assenza di risposta. Le reazioni avverse con un'incidenza ≥ 5% più elevata nei pazienti con filgrastim rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto filgrastim includevano artralgia, dolore osseo, mal di schiena, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità, splenomegalia, anemia, infezione del tratto respiratorio superiore, e infezione del tratto urinario (l'infezione del tratto respiratorio superiore e l'infezione del tratto urinario erano più elevate nel braccio filgrastim, gli eventi totali correlati all'infezione erano più bassi nei pazienti trattati con filgrastim) epistassi, dolore al petto, diarrea, ipoestesia, e alopecia.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. L'incidenza dello sviluppo di anticorpi nei pazienti trattati con filgrastim non è stata adeguatamente determinata. Mentre i dati disponibili suggeriscono che una piccola parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi leganti per filgrastim, la natura e la specificità di questi anticorpi non sono state adeguatamente studiate. Negli studi clinici con filgrastim, l'incidenza di anticorpi che si legano al filgrastim è stata del 3% (11/333). In questi 11 pazienti, non è stata osservata alcuna evidenza di una risposta neutralizzante utilizzando un saggio biologico basato su cellule. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test e l'incidenza osservata della positività dell'anticorpo (incluso l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia di dosaggio, i tempi di campionamento, la manipolazione del campione, concomitante farmaci e malattia di base. Per questi motivi, il confronto dell'incidenza di anticorpi contro filgrastim riportato in questa sezione con l'incidenza di anticorpi in altri studi o con altri prodotti filgrastim può essere fuorviante.

Citopenie risultanti da una risposta anticorpale a fattori di crescita esogeni sono state riportate in rare occasioni in pazienti trattati con altri fattori di crescita ricombinanti.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dei prodotti filgrastim. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

• rottura splenomica e splenomegalia (splza ingrandita)
• sindrome da distress respiratorio acuto
• anafilassi
• disturbi delle cellule falciformi
• glomerulonefrite
• emorragia alveolare ed emottisi
• sindrome da perdita capillare
• leucocitosi
• vasculite cutanea
• Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta)
• riduzione della densità ossea e dell'osteoporosi nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento cronico con prodotti filgrastim

La dose massima tollerata di prodotti filgrastim non è stata determinata. Negli studi clinici su filgrastim su pazienti con cancro sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva ‚WBC conta> 100‚ 000 / mm³ sono stati riportati in meno del 5% dei pazienti ‚ma non sono stati associati ad alcun effetto clinico avverso riportato. I pazienti negli studi sulla BMT hanno ricevuto fino a 138 mcg / kg / die senza effetti tossici ‚sebbene ci sia stato un appiattimento della curva di risposta alla dose al di sopra di dosi giornaliere superiori a 10 mcg / kg / die.

Negli studi di fase 1 su 96 pazienti con varie neoplasie non mieloidi, la somministrazione di filgrastim ha determinato un aumento dose-dipendente della conta dei neutrofili circolante nell'intervallo di dosi da 1 a 70 mcg / kg / giorno. Questo aumento della conta dei neutrofili è stato osservato se il filgrastim è stato somministrato per via endovenosa (da 1 a 70 mcg / kg due volte al giorno) ‚sottocutaneo (da 1 a 3 mcg / kg una volta al giorno)‚ o mediante infusione sottocutanea continua (da 3 a 11 mcg / kg / giorno). Con l'interruzione della terapia con filgrastim, la conta dei neutrofili è tornata al basale nella maggior parte dei casi entro 4 giorni. I neutrofili isolati hanno mostrato una normale attività fagocitica (misurata con chemiluminescenza stimolata dallo zimosan) e chemotattica (misurata dalla migrazione sotto agarosio usando N-formil-metionil-leucyl-fenilalanina [fMLP] come chemotaxina) in vitro.

È stato riportato che la conta assoluta dei monociti aumenta in modo dose-dipendente nella maggior parte dei pazienti trattati con filgrastim; tuttavia ‚la percentuale di monociti nella conta differenziale è rimasta nell'intervallo normale. I conteggi assoluti di eosinofili e basofili non sono cambiati e rientravano nell'intervallo normale dopo la somministrazione di filgrastim. In alcuni soggetti normali e pazienti con cancro sono stati riportati aumenti della conta dei linfociti a seguito della somministrazione di filgrastim.

I differenziali dei globuli bianchi (WBC) ottenuti durante gli studi clinici hanno dimostrato uno spostamento verso le cellule progenitrici dei granulociti precedenti (spostamento di sinistra) ‚compresa la comparsa di promielociti e mieloblasti‚ di solito durante il recupero dei neutrofili a seguito del nadir indotto dalla chemioterapia. Inoltre, sono stati osservati "corpi Dohle" aumento della granulazione dei granulociti ‚e neutrofili ipersegmentati. Tali cambiamenti erano transitori e non erano associati a sequele cliniche, né erano necessariamente associati all'infezione.

Filgrastim presenta una farmacocinetica non lineare. La clearance dipende dalla concentrazione di filgrastim e dalla conta dei neutrofili: la clearance mediata dal recettore G-CSF è satura di un'alta concentrazione di filgrastim ed è ridotta dalla neutropenia. Inoltre, il filgrastim viene eliminato dal rene.

La somministrazione sottocutanea di 3,45 mcg / kg e 11,5 mcg / kg di filgrastim ha determinato concentrazioni sieriche massime di 4 e 49 ng / mL ‚rispettivamente‚ entro 2-8 ore. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione era in media di 150 ml / kg e l'emivita di eliminazione era di circa 3,5 ore sia nei soggetti normali che nei soggetti con cancro. Le percentuali di liquidazione di filgrastim erano approssimativamente da 0,5 a 0,7 ml / minuto / kg. Dosi parenterali singole o dosi endovenose giornaliere ‚per un periodo di 14 giorni‚ hanno determinato emivite comparabili. Le emivite erano simili per la somministrazione endovenosa (231 minuti ‚a seguito di dosi di 34,5 mcg / kg) e per la somministrazione sottocutanea (210 minuti‚ a seguito di dosaggi di filgrastim di 3,45 mcg / kg). Le infusioni endovenose continue di 24 ore su 20 mcg / kg per un periodo da 11 a 20 giorni hanno prodotto concentrazioni sieriche di filgrastim allo stato stazionario senza evidenza di accumulo di farmaci durante il periodo in esame. La biodisponibilità assoluta di filgrastim dopo somministrazione sottocutanea è dal 60% al 70%.