Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 02.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Bendatrexat
Metotrexato
- Forme gravi di psoriasi vulgaris, in particolare del tipo a placca, che non possono essere sufficientemente trattate con la terapia convenzionale come la fototerapia e la PUVA, e artrite psoriasica grave.
- Artrite reumatoide attiva in pazienti adulti.
Bendatrexat PEN è indicato per il trattamento di
- artrite reumatoide attiva in pazienti adulti,
- forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile grave e attiva, quando la risposta ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è stata inadeguata,
- grave psoriasi invalidante recalcitrante, che non risponde correttamente ad altre forme di terapia come fototerapia, PUVA e retinoidi, e grave artrite psoriasica in pazienti adulti.
- malattia di Crohn da lieve a moderata da sola o in associazione con corticosteroidi in pazienti adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.
Artrite reumatoide inclusa artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Bendatrexat è indicato nel trattamento di adulti selezionati con artrite reumatoide (AR) grave e attiva (criteri ACR), o bambini con artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva (aIGP), che hanno avuto una risposta terapeutica insufficiente a, o sono intolleranti a, uno studio adeguato di terapia di prima linea comprendente agenti antinfiammatori non steroidei una dose completa (FANS).
Psoriasi
Bendatrexat è indicato negli adulti per il controllo sintomatico della psoriasi grave, recalcitrante, invalidante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è stata stabilita, vieni mediante biopsia e / o dopo consultazione dermatologica. È importante assicurarsi che una psoriasi “flare” non sia dovuta a una malattia concomitante non diagnosticata che influenza le risposte immunitarie.
Limitazione di Utilizzo
Bendatrexat non è indicato per il trattamento delle malattie neoplastiche.
Questo medicinale deve essere assunto una volta alla settimana.
Non superare la dose settimanale di questo medicinale a causa di rischi di tossicità nella psoriasi e nell'artrite reumatoide.
Il medico prescrittore può specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione.
Psoriasi
Prima di iniziare il trattamento è consigliabile somministrare al paziente una dose di prova di 2,5-5,0 mg per escludere effetti tossici imprevisti. Se, una settimana dopo, gli esami di laboratorio appropriati sono normali, il trattamento può essere iniziato.
La dose abituale è di 5-25 mg da assumere una volta alla settimana, iniziando con una dose bassa e aumentando se necessario.
La dose settimanale pianificata può essere somministrata in tre dosi divise a intervalli di 12 ore nell'arco di 24 ore.
Il paziente deve essere pienamente informato dei rischi e il medico deve prestare particolare attenzione alla della della comparsa di tossicità epatica eseguendo test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Bendatrexat e ripetendoli ad intervalli di 2-4 mesi durante la terapia. Lo scopo della terapia dovrebbe essere quello di ridurre la dose al livello più basso possibile con il periodo di riposo più lungo possibile. L'uso di Bendatrexat può consentire il ritorno alla terapia topica convenzionale che dovrebbe essere incoraggiata.
Artrite reumatoide
La dose abituale è di 7,5-15 mg una volta alla settimana. La dose settimanale pianificata può essere somministrata in tre dosi divise a intervalli di 12 ore nell'arco di 24 ore. Lo schema può essere modificato gradualmente per ottenere una risposta ottimale, ma non deve superare una dose settimanale totale di 20 mg.
Pazienti con insufficienza renale
Bendatrexat deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
La dose deve essere aggiornata come segue:
Pazienti con insufficienza epatica
Bendatrexat deve essere amministrato con grande cautela, se non del tutto, a pazienti con significativa malattia epatica attuale o precedente, appositamente se dovuta all'alcol. Bendatrexat in controlindicato se i valori di bilirubina sono > 5 mg / dl (85,5 μmol/l).
Pazienti con accumulo patologico di liquidi
L'eliminazione di Bendatrexat è ridotta nei pazienti con accumulo patologico di liquidi (liquidi del terzo spazio) vieni ascite o versamenti pleurici che possono portare a una prolungata emivita di eliminazione plasmatica di Bendatrexat e tossicità inattesa. I versamenti pleurici e l'ascite devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con Bendatrexat. La dose di Bendatrexat deve essere ridotta in base alle concentrazioni sieriche di Bendatrexat.
Anziano
Bendatrexat deve essere usato con estrema cautela nei pazienti anziani. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose a causa della ridotta funzionalità epatica e renale, nonché di minori riserve di folati che si verificano con l 'aumento dell' età.
Bambino
Bendatrexat non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 3 anni poiché sono disponibili dati insufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza per questa popolazione
Bendatrexat PEN deve essere prescritto solo da medici che hanno familiarità con le varie caratteristiche del medicinale e il suo meccanismo d'azione. I pazienti devono essere istruiti ad utilizzare la tecnica di iniezione appropriata. La prima iniezione di Bendatrexat PEN deve essere eseguita sotto diretto controllo medico. Bendatrexat PEN viene iniettato una volta alla settimana.
Il paziente deve essere esplicitamente informato della somministrazione di Bendatrexat PEN solo una volta alla settimana. Si consiglia di determinare un appropriato giorno fisso della settimana per l ' iniezione.
L'eliminazione del metotressato è ridotta nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamenti pleurici). Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato.
Posologia
Dosaggio in pazienti adulti con artrite reumatoide
La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, amministrato per via sottocutanea. A seconda dell'attività individuale della malattia e della tollerabilità da parte del paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg a settimana. In generale non deve essere superata una dose settimanale di 25 mg. Dosi superiori a 20 mg / settimana sono associate ad un significativo aumento della tossicità, in particolare alla soppressione del midollo osseo. La risposta al trattamento può essere attesa dopo circa 4-8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile.
Popolazione pediatrica
Dosaggio in bambini e adolescenti sotto i 16 anni con forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile
La dose raccomandata è 10-15 mg / mÂ2 superficie corporea (BSA)/una volta alla settimana. Nei casi refrattari alla terapia il dosaggio settimanale può essere aumentato fino a 20 mg / mÂ2 di superficie corporea/una volta alla settimana. Tuttavia, un aumento della frequenza di monitoraggio è indicato se la dose è aumentata.
A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso endovenoso nei bambini e negli adolescenti, la somministrazione parenterale è limitata all'iniezione sottocutanea.
I pazienti con AIG devono sempre essere indirizzati a uno specialista reumatologico nel trattamento di bambini/adolescenti.
L'uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato in quanto sono disponibili dati insufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza per questa popolazione.
Dosaggio in pazienti con psoriasi vulgaris e artrite psoriasica
Si raccomanda di somministrare per via parenterale una dose di 5-10 mg una settimana prima della terapia per rilevare reazioni avverse idiosincratiche. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, amministrato per via sottocutanea. La dose deve essere aumentata gradualmente ma, in generale, non deve superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg a settimana possono essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione del midollo osseo. La risposta al trattamento può generalmente essere attesa dopo circa 2-6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose di mantenimento efficace più bassa possibile.
Dose settimanale massima
La dose deve essere aumentata se necessario, ma in generale non deve superare la dose settimanale massima raccomandata di 25 mg. In alcuni casi eccezionali una dose più elevata può essere giustamente clinica, ma non deve superare una dose settimanale massima di 30 mg di metotressato poiché la tossicità aumenterà notevolmente.
Dosaggio in pazienti con malattia di Crohn
- Trattamento di induzione:
25 mg / settimana somministrati per via sottocutanea.
La risposta al trattamento può essere attesa dopo circa 8-12 settimane.
- Trattamento di mantenimento:
15 mg / settimana somministrati per via sottocutanea.
Non vi è sufficiente esperienza nella popolazione pediatrica per raccomandare Bendatrexat PEN per il trattamento della malattia di Crohn in questa popolazione.
Pazienti con insufficienza renale
Bendatrexat PEN deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiornata come segue:
Pazienti con insufficienza epatica
Il metotrexato deve essere amministrativo con grande cautela, se non del tutto, a pazienti con significativa malattia epatica attuale o precedente, appositamente se dovuta all'alcol. Se la bilirubina è > 5 mg / dl (85,5 µmol/l), il metotressato è controindicato.
Uso in pazienti anziani
Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della dose a causa della ridotta funzionalità epatica e renale, nonché di minori riserve di folati che si verificano con l 'aumento dell' età.
Uso in pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamenti pleurici, ascite)
Perché l' emozione del metotressato può essere prolungata fino a 4 volte la lunghezza normale nei pazienti che presentano una riduzione della dose nello spazio di distribuzione di terzo o, in alcuni casi, può essere necessaria l ' interruzione della somministrazione di metotressato.
Modo di somministrazione
Il medicinale è monouso.
Bendatrexat PEN soluzione iniettabile in penna preriempita può essere amministrato solo per via sottocutanea.
La durata complessiva del trattamento è decisa dal medico.
Le linee guida su come usare Bendatrexat PEN soluzione iniettabile in penna preriempita sono riportate nel paragrafo 6.6.
Si prega di notare che tutti i contenuti devono essere utilizzati.
Nota:
Se si cambia l'applicazione orale alla somministrazione parenterale, può essere necessaria una riduzione della dose a causa della biodisponibilità variabile del metotressato dopo somministrazione orale.
La supplementazione di acido folico può essere considerata secondo le attuali linee guida di trattamento.
Informazioni importanti sul dosaggio
Bendatrexat è un autoiniettore monodose attivato manualmente solo per uso sottocutaneo una volta alla settimana. Amministrare Bendatrexat nell'addome o nella coscia. Bendatrexat è disponibile solo in dosi comprese tra 7,5 e 30 mg con incrementi di 2,5 mg. Utilizzare un'altra formulazione di metotrexato per dosaggi alternativi in pazienti che richiedono dosaggi orali, intramuscolari, endovenosi, intra-arteriosi o intratecali, dosi inferiori a 7,5 mg a settimana, dosi superiori a 30 mg a settimana, regimi ad alte dosi o aggiustamenti della dose inferiori a incrementi di 2,5 mg.
Artrite reumatoide inclusa artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Dose iniziale raccomandata di metotrexato
Adulti: 7,5 mg come dose singola orale o sottocutanea una volta alla settimana.
AIGP: 10 mg / m2 una volta alla settimana.
Per i pazienti che passano da metotrexato orale a Bendatrexat, considerare eventuali differenze nella biodisponibilità tra metotrexato orale e metotrexato amministrativo per via sottocutanea. I dosaggi possono essere aggiunti gradualmente per ottenere una risposta ottimale. L 'esperienza limitata mostra un aumento significativo dell' incidenza e della gravità delle reazioni tossiche gravi, in particolare la soppressione del midollo osseo, a dosi superiori a 20 mg / wk negli adulti. Sebbene vi sia esperienza con dosi fino a 30 mg / m2 / settimana nei bambini, ci sono troppo pochi dati pubblicati per valutare come dosi superiori a 20 mg / m2 / settimana possono influenzare il rischio di tossicità grave nei bambini. L'esperienza suggerisce, tuttavia, che i bambini che ricevono 20-30 mg / m2 / wk (0.da 65 a 1.0 mg / kg / settimana) può avere un migliore assorbimento e meno effetti collaterali gastrointestinali se il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. La risposta terapeutica di solito inizia entro 36 settimane e il paziente può continuare a migliorare per altre 12 settimane o più
La durata ottimale della terapia è sconosciuta. Dati limitati disponibili da studi a lungo termine negli adulti indicano che il miglioramento clinico iniziale viene mantenuto per almeno due anni con il proseguimento della terapia. Quando il metotrexato viene interrotto, l'artrite di solito peggiora entro 3-6 settimane.
Il paziente deve essere pienamente informato dei rischi e deve essere sotto costante supervisione del medico. La valutazione della funzionalità ematologica, epatica, renale e polmonare deve essere effettuata mediante anamnesi, esame fisico e test di laboratorio prima di iniziare, periodicamente durante e prima di riprendere la terapia con Bendatrexat. Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con Bendatrexat fino all'esclusione della gravidanza.
Tutte le pianificazioni devono essere continuamente adattate al singolo paziente. Una dose di prova iniziale può essere somministrata prima del normale programma di dosaggio per rilevare qualsiasi estrema sensibilità agli effetti opposti. La mielosoppressione massima di solito si verifica in sette-dieci giorni.
Psoriasi
Dose iniziale raccomandata di metotrexato
Psoriasi: 10-25 mg come singola dose orale, intramuscolare, sottocutanea o endovenosa una volta alla settimana.
Per i pazienti che passano da metotrexato orale a Bendatrexat, considerare eventuali differenze nella biodisponibilità tra metotrexato orale e metotrexato amministrativo per via sottocutanea.
Il dosaggio può essere gradualmente aggiunto per ottenere una risposta clinica ottimale, 30 mg/settimana non devono essere normalmente superati. Una volta raggiunta la risposta clinica ottimale, il dosaggio deve essere ridotto alla minima quantità possibile di farmaco e al periodo di riposo più lungo possibile. L'uso di Bendatrexat può consentire il ritorno alla terapia topica convenzionale, che dovrebbe essere incoraggiata.
Amministrazione e trattamento
Bendatrexat è un autoiniettore attivato manualmente destinato all'uso sottocutaneo sotto la guida e la supervisione di un medico.
I pazienti possono autoiniettarsi Bendatrexat se il medico lo ritiene opportuno, se hanno ricevuto un adeguato addestramento su come preparare e somministrare la dose corretta e se ricevono un follow-up medico, se necessario.
Bendatrexat viene iniettato una volta alla settimana. Il paziente deve essere esplicitamente informato sullo schema posologico una volta alla settimana. Si consiglia di determinare un appropriato giorno fisso della settimana per l ' iniezione.
Prima della somministrazione, controllare visivamente Bendatrexat per rilevare la presenza di particelle e scolorimento. Non usare Bendatrexat se il sigillo è rotto.
Gestire e smaltire Bendatrexat in linea con le raccomandazioni per la manipolazione e lo smalto dei farmaci citotossici1.
Infezioni attive,
Evidenza palese o di laboratorio di sindrome da immunodeficienza(s),
Insufficienza renale
Insufficienza epatica
Abuso di alcol
Discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia midollare significativa, leucopenia, trombocitopenia o anemia.
Bendatrexat è controindicato in gravidanza.
A causa della possibilità di reazioni avverse gravi derivati da Bendatrexat nei neonati attaccati al seno, l'allattamento al seno è controindicato nelle donne che assumono Bendatrexat.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Bendatrexat PEN è controindicato in caso di
- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,
- grave compromissione epatica ,
- abuso di alcol,
- grave insufficienza renale ,
- discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,
- infezioni gravi, acute o croniche come tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza,
- ulcere del cavo orale e ulcera gastrointestinale attiva nota,
- gravidanza, allattamento ,
- vaccinazione concomitante con vaccini vivi.
Bendatrexat è controindicato nei seguenti casi:
- Gravidanza
Bendatrexat può causare morte fetale o effetti teratogeni quando somministrato a una donna incinta. Bendatrexat è controindicato nelle donne in gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto. - allatta A causa della possibilità di reazioni avverse gravi da metotressato nei neonati attaccati al seno, Bendatrexat è controindicato nelle madri che allattano.
- Alcolismo o malattie del fegato Pazienti con alcol, malattia epatica alcolica o altra malattia epatica cronica.
- Sindrome da immunodeficienza Pazienti con evidenza palese o di laboratorio di sindromi da immunodeficienza.
- Discrasie ematiche preesistenti Pazienti con discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
- Ipersensibilità Pazienti con ipersensibilità nota al metotrexato. Con l ' uso di metotressato sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità.
Avviso
Bendatrexat deve essere usato solo da medici esperti in chemioterapia antimetabolita.
La somministrazione concomitante di DMARD epatotossici o ematotossici (ad es. leflunomide) non è consigliabile.
A causa della possibilità di reazioni tossiche fatali o gravi, il paziente deve essere pienamente informato dal medico dei rischi coinvolti ed essere sotto la sua costante supervisione.
Polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia del sangue, può verificare e sono stati riportati morti. I sintomi includono tipicamente dispnea, tosse (specialmente una tosse secca non produttiva) e febbre per i quali i pazienti devono essere monitorati ad ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e devono contattare immediatamente il medico se sviluppano tosse persistente o dispnea.
Bendatrexat deve essere ritirato dai pazienti con sintomi polmonari e deve essere effettuata un'indagine approfondita per escludere l'infezione. Se si sospetta una malattia polmonare indotta da Bendatrexat, deve essere iniziato un trattamento con corticosteroidi e non deve essere ripreso il trattamento con Bendatrexat.
Quando un paziente presenta sintomi polmonari, la possibilità di Pneumocystis carinii la polmonite deve essere considerata.
Bendatrexat ha il potenziale di tossicità grave, a volte fatale. Gli effetti tossici possono essere correlati in frequenza e gravità alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma sono stati osservati a tutte le dosi. Perché le reazioni tossiche possono verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia, i pazienti devono essere osservati attentamente e devono essere informati dei primi segni e sintomi di tossicità.
Usare cautela quando si somministra Bendatrexat ad alte dosi a pazienti in terapia con inibitori della pompa protonica (PPI). I casi riportati e gli studi di farmacocinetica di popolazione pubblicati suggeriscono che l'uso concomitante di alcuni PPI, vieni omeprazolo, esomeprazolo pantoprazolo e, con Bendatrexat (principalmente ad alte dosi), può elevare e prolungare i livelli sierici di Bendatrexat e / o del suo metabolita idrossiBendatrexat, portando eventualmente una tossicità di Bendatrexat. In due di questi casi, l'eliminazione ritardata di Bendatrexat è stata osservata quando Bendatrexat ad alte dosi è stato co-amministrativo con PPI, ma non è stata osservata quando Bendatrexat è stato co-amministrativo con ranitidina. Tuttavia, non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica di Bendatrexat con ranitidina
L'etichetta di cartone e bottiglia sarà stato: â € œCheck dose e frequenza-Bendatrexat è di solito preso una volta alla settimana.ONU
Sono stati riportati morti con l'uso di Bendatrexat nel trattamento della psoriasi.
Nel trattamento della psoriasi, Bendatrexat deve essere limitato alla psoriasi grave recalcitrante, invalidante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è stata stabilita mediante biopsia e / o dopo consultazione dermatologica.
Il medico prescrittore può specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione.
I pazienti devono essere consapevoli dell'importanza di aderire alle assunzioni una volta alla settimana.
1. La conta ematica completa deve essere attentamente monitorata prima, durante e dopo il trattamento. Se si sviluppa un calo clinico significativo della conta dei globuli bianchi o delle piastrine, Bendatrexat deve essere sospeso immediatamente. I pazienti devono essere informati di segnalare tutti i sintomi o segni indicativi di infezione.
2. Bendatrexat può essere epatotossico, in particolare a dosaggi elevati o con una terapia prolungata. Sono stati riportati atrofia epatica, necrosi, cirrosi, alterazioni del grasso e fibrosi periportale. Perché possono verificare alterazioni senza precedenti segni di tossicità gastrointestinale o ematologica, è imperativo che la funzionalità epatica sia determinata prima di iniziare il trattamento e monitorata regolarmente durante tutta la terapia. Se si sviluppano sostanziali anomalie della funzionalità epatica, la somministrazione di Bendatrexat deve essere sospesa per almeno 2 settimane. Particolare cautela è indicata in presenza di danno epatico preesistente o compromissione della funzionalità epatica. L'uso concomitante di altri farmaci con potenziale epatotossico (incluso l'alcol) deve essere evitato
3. Bendatrexat ha dimostrato di essere teratogeno, ha causato morte fetale e / o anomalie congenite. Pertanto non è raccomandato nelle donne in età fertile a meno che non vi siano adeguate prove mediche che i benefici possono essere superiori ai rischi considerati. Le pazienti psoriasiche gravide non devono ricevere Bendatrexat.
4. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata prima, durante e dopo il trattamento. Si deve usare cautela in caso di compromissione renale significativa. Ridurre la dose di Bendatrexat in pazienti con insufficienza renale. Dosi elevate possono causare la precipitazione di Bendatrexat o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Un elevato flusso di fluido e alcalinizzazione delle urine a pH 6.5 - 7.0, per somministrazione orale o endovenosa di bicarbonato di sodio (5 x 625 mg compresse ogni tre ore) o acetazolamide (500 mg per via orale quattro volte al giorno) è raccomandato come misura preventiva. Bendatrexat viene escreto principalmente dai reni. Il suo uso in presenza di funzionalità renale compromessa può causare accumulo di quantità tossiche o aggiuntiva danni renali aggiuntivi
5. Diarrea e stomatite ulcerosa sono effetti tossici frequenti e richiedono l'interferenza della terapia, altri possono verificare enterite emorragica e morte per perforazione intestinale.
6. Bendatrexat influenza la gametogenesi durante il periodo di somministrazione e può determinare una diminuzione della fertilità, che si ritiene reversibile in caso di interruzione della terapia. Il concetto deve essere evitato durante il periodo di somministrazione di Bendatrexat e per almeno 6 mesi successivi. I pazienti e i loro partner devono essere informati di questo effetto.
7. Bendatrexat ha una certa attività immunosoppressiva e le risposte immunologiche alla vaccinazione concomitante possono essere diminuite. L'effetto immunosoppressivo di Bendatrexat deve essere preso in considerazione quando le risposte immunitarie dei pazienti sono importanti o essenziali. L'immunizzazione con vaccini a virus vivi non è generalmente raccomandata.
8. I versamenti pleurici e l'ascite devono essere drenati prima di iniziare la terapia con Bendatrexat.
9. Sono stati riportati caduti con l'uso di Bendatrexat. Reazioni avverse gravi, inclusi decessi, sono state riportate con la somministrazione concomitante di Bendatrexat (di solito in dosi elevate) insieme ad alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
10. In rari casi è stata riportata la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati come trimetoprim/sulfametossazolo che causa una pancitopenia megaloblastica acuta.
11. Tossicità sistemica può verificarsi dopo somministrazione intratecale. La conta ematica deve essere monitorata attentamente.
Si raccomanda una radiografia del torace prima di iniziare la terapia con Bendatrexat.
13 Se si verifica una tossicità acuta di Bendatrexat, i pazienti possono richiedere acido folinico.
Dopo la somministrazione di Bendatrexat possono verificare reazioni cutanee o di sensibilità gravi, occasionalmente fatali (ad es. necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrosi cutanea, eritema multiforme, vasculite ed estese eruzioni cutanee erpetiformi) e il recupero è assicurato soprattutto dopo l'interruzione della terapia.
Precauzione
Bendatrexat ha un alto potenziale di tossicità, solo dose correlata, e deve essere usato solo da medici esperti in chemioterapia antimetabolita, in pazienti sotto la loro costante supervisione. Il medico deve avere familiarità con le varie caratteristiche del farmaco e il suo uso clinico stabile.
Prima di iniziare la terapia con Bendatrexat o di reinserire Bendatrexat dopo un periodo di riposo, la valutazione della funzionalità renale, della funzionalità epatica e degli elementi del sangue deve essere effettuata mediante anamnesi, esame fisico e test di laboratorio. Se prima dell ' inizio del trattamento si riscontra una qualsiasi anomalia nei test di funzionalità epatica o nella biopsia epatica o si sviluppa durante la terapia, il trattamento con Bendatrexat non deve essere iniziato o deve essere interrotto. Se tali anomalie ritornano alla normalità entro due settimane, il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico.
Va notato che le dosi intratecali vengono trasportate nel sistema cardiovascolare e possono dare origine a tossicità sistemica. La tossicità sistemica di Bendatrexat può anche essere aumentata in pazienti con disfunzione renale, ascite o altri versamenti a causa del prolungamento dell'emivita sierica.
Nei pazienti trattati con Bendatrexat a basso dosaggio possono verificare linfomi maligni, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Il fallimento del linfoma per mostrare segni di regressione spontanea richiede l'inizio della terapia citotossica.
Cancerogeni, mutageni e compromissione della fertilità: Studi di cancerogenicità negli animali hanno dimostrato che Bendatrexat è privo di potenziale cancerogeno. Sebbene Bendatrexat causi danni cromosomici alle cellule somatiche animali e alle cellule del midollo osseo nell'uomo, questi effetti sono transitori e reversibili. Nei pazienti trattati con Bendatrexat, le evidenze non sono sufficienti a consentire una valutazione conclusiva di qualsiasi aumentato rischio di neoplasia.
Bendatrexat è stato segnalato per causare compromissione della fertilità, oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea nell'uomo, durante e per un breve periodo dopo l'interruzione della terapia. Inoltre, Bendatrexat provoca embriotossicità, aborto e difetti fetali nell'uomo. Pertanto i possibili rischi di effetti sulla riproduzione devono essere discussi con i pazienti in età fertile.
I pazienti sottoposti a terapia devono essere sottoposti a un'adeguata supervisione in modo che i segni o i sintesi di possibili effetti tossici o reazioni avverse possono essere rilevati e valutati con il minimo ritardo. Il trattamento e gli studi ematologici periodici sono essenziali per l'uso di Bendatrexat in chemioterapia a causa del suo comune effetto di soppressione ematopoietica. Ciò può accadere bruscamente e sul dosaggio sicuro apparente e tutta la goccia profonda nel contenuto delle cellule del sangue indica l'arresto immediato della droga e della terapia appropriata. Nei pazienti con malattia maligna con aplasia del midollo osseo preesistente, leucopenia, trombocitopenia o anemia, Bendatrexat deve essere usato con cautela, se non del tutto
In generale, i seguenti esami di laboratorio sono raccomandati venire parte della valutazione clinica essenziale e del monitoraggio appropriato dei pazienti scelti per la terapia Bendatrexat o che ricevono: emogramma completo, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale, test di funzionalità epatica e radiografia del torace.
Lo scopo è determinare qualsiasi disfunzione d'organo o compromissione del sistema esistente. I test devono essere eseguiti prima della terapia, in periodi appropriati durante la terapia e dopo la fine della terapia.
Una biopsia epatica può essere presa in considerazione dopo la somministrazione di dosi cumulative > 1,5 g, se si sospetta una compromissione epatica.
Bendatrexat è legato in parte tutti'albumina sierica dopo l'assorbimento e la tossicità può essere aumentata a causa dello spostamento di alcuni farmaci vengono salicilati, sulfonamidi, fenitoina e alcuni antibatterici venire tetraciclina, cloramfenicolo e acido para-aminobenzoico. Questi farmaci, in particolare salicilati e sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati contemporaneamente fino a quando non sia stata stabilita l ' importanza di questi risultati.
Preparati vitaminici contenuti acido folico o suoi derivati possono alterare la risposta a Bendatrexat.
Bendatrexat deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezione, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e in estrema giovinezza e vecchiaia. Se si verifica una profonda leucopenia durante la terapia, può verificare un'infezione batterica o diventare una minaccia. Di solito è indicata la cessazione del farmaco e un'appropriata terapia antibiotica. Nella grave depressione del midollo osseo, possono essere necessarie trasfusioni di sangue o piastrine.
Perché è stato riferito che Bendatrexat può avere un'azione immunosoppressiva, questo fattore deve essere preso in considerazione nella valutazione dell'uso del farmaco in cui le risposte immunitarie in un paziente possono essere importanti o essenziali.
In tutti i casi in cui l'uso di Bendatrexat è considerato per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del farmaco contro i rischi di effetti tossici o reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse sono reversibili se rilevate precocemente. Quando si verificano tali effetti o reazioni, il farmaco deve essere ridotto nel dosaggio o interrotto e devono essere prese adeguate misure correttive secondo il giudizio clinico del medico. La ripresa della terapia con Bendatrexat deve essere effettuata con cautela, tenendo in adeguata considerazione l'ulteriore necessità del farmaco e la vigilanza sulla possibile recidiva di tossicità.
Bendatrexat somministrato in concomitanza con radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere amministrata una volta alla settimana, non ogni giorno.
I pazienti sottoposti a terapia devono essere sottoposti a un'adeguata supervisione in modo che i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse possono essere rilevati e valutati con il minimo ritardo. Pertanto il trattamento con metotressato deve essere iniziato e supervisionato solo da medici le cui conoscenze ed esperienza includono l'uso della terapia antimetabolita. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o aggiuntive fatali, il paziente deve essere pienamente informato dal medico dei rischi coinvolti e delle misure di sicurezza raccomandate.
Esami raccomandati e misure di sicurezza
Prima di iniziare o riprendere la terapia con metotressato dopo un periodo di riposo
Emocromo completo con emocromo differente e piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere la tubercolosi e l'epatite.
Durante la terapia (almeno una volta al mese durante i primi sei mesi e successivamente ogni tre mesi)
Una maggiore frequenza di monitoraggio deve essere presa in considerazione anche quando la dose viene aumentata.
1. Esame della bocca e della gola per alterazioni della mucosa
2. Emocromo completo con conta ematica differente e piastrine. La soppressione emooietica causata dal metotrexato può verificarsi bruscamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Qualsiasi calo profondo della conta dei globuli bianchi o delle piastrine indica la sospensione immediata del medicinale e un'appropriata terapia di supporto. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tutti i segni e sintesi indicativi di infezione. I pazienti che assumono contemporaneamente medicinali ematotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati attentamente con la conta ematica e le piastrine.
3. Test di funzionalità epatica: Particolare attenzione dovrebbe essere data alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere istituito o deve essere interrotto se durante la terapia è presente o si sviluppa una qualsiasi anomalia dei test di funzionalità epatica o della biopsia epatica. Tali anomalie devono tornare alla normalità entro due settimane dopo le quali il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico. Non ci sono prove a sostegno dell'uso di una biopsia epatica per monitorare la tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche.
Per i pazienti affetti da psoriasi la necessità di una biopsia epatica prima e durante la terapia è controversa. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilizzare se i test chimici seriali del fegato o il propeptide del collagene di tipo III possono rileggere sufficientemente l'epatotossicità. La valutazione deve essere eseguita caso per caso e distinguere tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio di venire eccessivo consumo di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, storia di malattia epatica, storia familiare di malattia epatica ereditabile, diabete lavori, obesità e storia di esposizione significativa a farmaci epatotossici o sostanze chimiche e trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative.5 g o più.
Controllo degli enzimi epatici nel siero: nei pazienti con una frequenza del 13-20% sono stati riportati aumenti temporanei delle transaminasi a due o tre volte il limite superiore della norma. Nel caso di un costante aumento degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.
A causa del suo effetto potenzialmente tossico sul fegato, non devono essere assunti ulteriori medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato a meno che non sia chiaramente necessario e il consumo di alcol dovrebbe essere evitato o notevolmente ridotto. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) deve essere effettuato un monitoraggio più attento degli enzimi epatici. Lo stesso deve essere tenuto in considerazione con la somministrazione contemporanea di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide).
4. Funzionalità renale deve essere monitorato mediante test di funzionalità renale e analisi delle urine.
Perché il metotressato viene eliminato principalmente per via renale, è prevedibile un aumento delle concentrazioni sieriche in caso di compromissione renale, che può causare gravi effetti indesiderati.
Nei casi in cui la funzionalità renale può essere compromessa (ad esempio negli anziani), il monitoraggio deve essere effettuato più frequentemente. Ciò vale in particolare quando vengono somministrati contemporaneamente medicinali che influenzano l'eliminazione del metotrexato, causano danni renali (ad es. medicinali antinfiammatori non steroidei) o che possono potenzialmente portare a compromissione della formazione del sangue. La disidratazione può anche intensificare la tossicità del metotrexato.
5. Valutazione di respiratorio: Attenzione per i sintesi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test di funzionalità polmonare. L'affezione polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interferenza del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite aspecifica che si verificano durante la terapia con metotressato possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia del sangue, può verificare e sono stati riportati morti. Sebbene clinicamente variabile, il tipico paziente con malattia polmonare indotta da metotrexato presenta febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e un infiltrato sulla radiografia del torace, l'infezione deve essere esclusa. Questa lesione può verificare a tutte le dosi
6. Metotrexato può, a causa del suo effetto sulla sistema immunitario, compromettono la risposta ai risultati della vaccinazione e influenzano il risultato dei test immunologici. Particolare cautela è necessaria anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) per ragioni di eventuale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere effettuata in terapia con metotressato.
Nei pazienti trattati con metotrexato a basso dosaggio possono verificare linfomi maligni, nel qual caso la terapia deve essere interrotta. Il fallimento del linfoma per mostrare segni di regressione spontanea richiede l'inizio della terapia citotossica.
In rari casi è stata riportata la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati come trimetoprim/sulfametossazolo che causa una pancitopenia megaloblastica acuta.
La dermatite indotta da radiazioni e l'ustione solare possono riapparire sotto la terapia con metotrexato (reazione di richiediamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi durante l'irradiazione UV e la somministrazione simultanea di metotrexato.
L'eliminazione del metotressato è ridotta nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamenti pleurici). Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato. I versamenti pleurici e l'ascite devono essere drenati prima di iniziare il trattamento con metotressato.
Diarrea e stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedere l'interferenza della terapia, altri possono verificare enterite emorragica e morte per perforazione intestinale.
Preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'efficacia del metotrexato.
Per il trattamento della psoriasi, il metotressato deve essere limitato alla psoriasi grave recalcitrante, invalidante, che non risponde correttamente ad altre forme di terapia, ma solo quando la diagnosi è stata stabilita mediante biopsia e / o dopo la consulenza dermatologica.
Encefalopatia / leucoencefalopatia sono state riportate in pazienti oncologici in terapia con metotressato e non possono essere escluse per la terapia con metotressato in indicazioni non oncologiche.
L'assenza di gravidanza deve essere confermata prima della somministrazione di Bendatrexat PEN. Il metotressato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali nell'uomo. Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l'oogenesi durante il periodo di somministrazione, con conseguente riduzione della fertilità. Questi effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Durante il trattamento e per almeno sei mesi successivi deve essere eseguita una contrattazione efficace negli uomini e nelle donne. I possibili rischi di effetti sulla riproduzione devono essere discussi con i pazienti in età fertile e i loro partner devono essere informati in modo appropriato
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioà essenziale.
Popolazione pediatrica
L'uso nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è raccomandato in quanto sono disponibili dati insufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza per questa popolazione.
Avviso
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Tossicità per organi e sistemi
Bendatrexat deve essere usato solo da medici la cui conoscenza ed esperienza includono l'uso della terapia antimetabolita. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), Bendatrexat deve essere usato solo in pazienti con psoriasi o artrite reumatoide con malattia grave, recalcitrante e invalidante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia.
Sono stati riportati morti con l'uso di metotressato nel trattamento di tumori maligni, psoriasi e artrite reumatoide. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la tossicità del midollo osseo, del fegato, dei polmoni e dei reni.
Bendatrexat ha il potenziale di tossicità grave. Gli effetti tossici possono essere correlati in frequenza e gravità alla dose o alla frequenza di somministrazione ma sono stati osservati a tutte le dosi. Perché possono verificare in qualsiasi momento durante la terapia, è necessario seguire attentamente i pazienti su Bendatrexat. La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili se rilevate precocemente. Quando si verificano tali reazioni, il farmaco deve essere ridotto nel dosaggio o interrotto e devono essere prese adeguate misure correttive. Se necessario, questo potrebbe includere l'uso di leucovorin calcio e / o emodialisi acuta e intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia di Bendatrexat è ripresa, deve essere effettuata con prudenza, con considerazione adeguata di necessità ulteriore del farmaco e vigilanza aumentata come a ripetizione possibile di tossicità. La farmacologia clinica del metotressato non è stata ben studiata negli individui più anziani. A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e della diminuzione delle riserve di folato in questa popolazione, devono essere prese in considerazione dosi relativamente basse e questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i primi segni di tossicità
Gastrointestinale
La diarrea e la stomatite ulcerosa richiedono l'interruzione della terapia: altri possono verificare enterite emorragica e morte da perforazione intestinale.
Se si verificano vomito, diarrea o stomatite, che possono causare disidratazione, Bendatrexat deve essere interrotto fino al recupero. Bendatrexat deve essere usato con estrema cautela in presenza di ulcera peptica o colite ulcerosa.
La tossicità gastrointestinale inaspettatamente grave (a volte fatale) è stata riportata con la somministrazione concomitante di metotrexato (di solito in dosi elevate) insieme ad alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Ematologico
Bendatrexat può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Nei pazienti con preesistente compromissione ematopoietica, Bendatrexat deve essere usato con cautela, se non del tutto. In studi clinici controllati condotti con un'altra formulazione di metotressato nell"artrite reumatoide (n=128), è stata osservata leucopenia (WBC < 3000/mm3) in 2 pazienti, trombocitopenia (piastrine < 100.000/mm3) in 6 pazienti e pancitopenia in 2 pazienti.
Bendatrexat deve essere interrotto immediatamente se c'è un calo significativo della conta ematica. I pazienti con granulocitopenia profonda e febbre devono essere valutati immediatamente e di solito richiedono una terapia antibiotica parenterale ad ampio spettro.
La soppressione del midollo osseo, inaspettatamente grave (a volte fatale) e l'anemia aplastica sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotrexato (di solito in dosi elevare) insieme ad alcuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Epatico
Bendatrexat ha il potenziale di epatotossicità acuta (transaminasi elevate) e cronica (fibrosi e cirrosi) . La tossicità cronica è potenzialmente fatale, generalmente si è verificata dopo un uso prolungato (generalmente due anni o più) e dopo una dose totale di almeno 1.5 grammi. Negli studi condotti su pazienti psoriasici, l'epatotossicità è risultata essere una funzione della dose cumulativa totale ed è risultata aumentata dall'alcolismo, dall'obesità, dal diabete e dall'età avanzata. Non è stato determinato un tasso di incidenza esatto, non è noto il tasso di progressione e reversibilità delle lesioni. Particolare cautela è indicata in presenza di preesistenti danni al fegato o compromissione della funzionalità epatica
Nella psoriasi, i test di funzionalità epatica, inclusa l'albumina sierica, devono essere eseguiti periodicamente prima della somministrazione, ma sono spesso normali in caso di sviluppo di fibrosi o cirrosi. Queste lesioni possono essere rilevabili solo mediante biopsia. La raccomandazione usuale è di ottenere una biopsia epatica a 1) pre-terapia o poco dopo l'inizio della terapia (da 2 a 4 mesi), 2) una dose cumulativa totale di 1,5 grammi e 3) dopo ogni ulteriore 1,0-1,5 grammi. La fibrosi moderata o qualsiasi cirrosi normalmente porta alla sospensione del farmaco, la fibrosi lieve normalmente suggerisce una biopsia ripetuta in 6 mesi.
I risultati istologici più lievi come il cambiamento grasso e l'infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni. Sebbene questi lievi cambiamenti non siano di solito un motivo per evitare o interrompere la terapia con Bendatrexat, il farmaco deve essere usato con cautela.
Nell"artrite reumatoide, l'età al primo uso del metotressato e la durata della terapia sono stati riportati venire fattori di rischio per l'epatotossicità, altri fattori di rischio, simili a quelli osservati nella psoriasi, possono essere presenti nell"artrite reumatoide ma non sono stati confermati fino ad oggi. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedente la comparsa di fibrosi o cirrosi in questa popolazione. C'è un'esperienza riportata combinata in 217 pazienti con artrite reumatoide con biopsie epatiche sia prima che durante il trattamento (dopo una dose cumulativa di almeno 1.5 g) e in 714 pazienti con una biopsia solo durante il trattamento. Ci sono 64 (7%) casi di fibrosi e 1 (0.1%) caso di cirrosi. Dei 64 casi di fibrosi, 60 sono stati ritenuti lievi. La macchia di reticolina è più sensibile per la fibrosi precoce e il suo uso può aumentare queste cifre. Non è noto se un uso ancora più lungo aumenterà questi rischi
I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti al basale e ad intervalli di 4-8 settimane nei pazienti che ricevono Bendatrexat per l'artrite reumatoide. La biopsia epatica di pretrattamento deve essere eseguita per i pazienti con una storia di consumo eccellente di alcol, valori di test di funzionalità epatica al basale persistentemente anormali o infezione cronica da epatite B o C. Durante la terapia, la biopsia epatica deve essere eseguita se vi sono persistenti anomalie dei test di funzionalità epatica o vi è una diminuzione dell'albumina siriana al di sotto del range di normalità (nell'ambito dell'artrite reumatoide ben controllata)
Se i risultati di una biopsia epatica mostrano lievi alterazioni (Roenigk, gradi I, II, IIIa), Bendatrexat può essere continuato e il paziente monitorato secondo le raccomandazioni sopra elencate. Bendatrexat deve essere interrotto in tutti i pazienti che presentano test di funzionalità epatica persistentemente anormali e rifiutano la biopsia epatica o in tutti i pazienti la cui biopsia epatica mostra alterazioni da moderate a gravi (Roenigk grado IIIb o IV).
Infezione o stati immunologici
Bendatrexat deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezione attiva ed è controindicato nei pazienti con evidenza palese o di laboratorio di sindromi da immunodeficienza.
L'immunizzazione può essere inefficace se somministrata durante la terapia con Bendatrexat. L'immunizzazione con vaccini a virus vivi non è generalmente raccomandata. Ci sono state segnalazioni di infezioni da vaccinia disseminate dopo vaccinazioni contro il vaiolo in pazienti che ricevevano terapia con metotressato. Raramente è stata riportata ipogammaglobulinemia. Infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, in particolare Pneumocystis jiroveci polmonite, può verificare con la terapia Bendatrexat. Quando un paziente presenta sintomi polmonari, deve essere considerata la possibilità di polmonite da Pneumocystis jiroveci.
Neurologico
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia a seguito di somministrazione endovenosa di metotressato a pazienti che hanno avuto irradiazione craniospinale. Neurotossicità grave, spesso manifestata venire convulsioni generalizzate o focali, è stata riportata con frequenza inaspettatamente aumentata tra i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta che sono stati trattati con metotrexato endovenoso una dose intermedia (1 gm / m2). Negli studi di diagnostica per immagini i pazienti sintomatici sono stati complessivamente osservati con leucoencefalopatia e / o calcificazioni microangiopatiche. Leucoencefalopatia cronica è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto dosi ripetute di metotrexato ad alte dosi con leucovorin rescue anche senza irradiazione cranica
L'interruzione del metotressato non sempre porta a un recupero completo. Nei pazienti trattati con regimi posologici elevati è stata osservata una sindrome neurologica acuta transitoria. Le manifestazioni di questa cefalopatia simile a un ictus possono includere confusione, emiparesi, cecità transitoria, convulsioni e coma. La causa esatta è sconosciuta. Dopo il intratecale uso di metotrexato, la tossicità del sistema nervoso centrale che possono verificarsi possono essere classificati venire segue: acuta chimica aracnoidite manifesta con sintomi quali mal di testa, mal di schiena, rigidità nucale, e la febbre, sub-acuta mielopatia caratterizzata da paraparesi/paraplegia associata, con il coinvolgimento di una o più radici del nervo spinale cronica leucoencefalopatia manifesta con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, convulsioni e coma. Questa condizione può essere progressiva e personale fatale
Polmonare
La malattia polmonare indotta dal metotrexato, inclusa la polmonite interstiziale acuta o cronica, è una lesione potenzialmente pericolosa, che può manifestarsi acutamente in qualsiasi momento durante la terapia ed è stata riportata a basse dosi. Non è sempre completamente reversibile e sono stati segnalati caduti.
I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca non produttiva) o una polmonite non specifica che si verificano durante la terapia con Bendatrexat possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Sebbene clinicamente variabile, il tipico paziente con malattia polmonare indotta da metotrexato presenta febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e un infiltrato sulla radiografia del torace, l'infezione (inclusa la polmonite) deve essere esclusa. Questa recensione può verificare a tutti i dosaggi.
Renale
Bendatrexat può causare danni renali che possono portare a insufficienza renale acuta. Alte dosi di metotressato usato nel trattamento dell'osteosarcoma possono causare danni renali che portano a insufficienza renale acuta. La nefrotossicità è dovuta principalmente alla precipitazione di metotressato e 7-idrossimetotressato nei tubuli renali. La massima attenzione alla funzionalità renale, comprende un'adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine e misurazione dei livelli sierici di metotrexato e creatinina, sono essenziali per una somministrazione sicura.
Pelle
Reazioni dermatologiche gravi, occasionalmente fatali, incluse necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrosi cutanea ed eritema multiforme, sono state riportate in bambini e adulti, entro giorni dalla somministrazione orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale di metotressato. Sono state osservate reazioni dopo dosi singole o multiple di metotressato basse, intermedie o alte in pazienti con malattie neoplastiche e non neoplastiche.
Le lesioni della psoriasi possono essere aggravate dall'esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolette.
La dermatite da radiazioni e le scottature possono essere "richiamate" dall'uso di metotrexato.
Altre precauzioni
Bendatrexat deve essere usato con estrema cautela in presenza di debolezza.
Il metotrexato esce lentamente dai compartimenti del terzo spazio (es. versamenti pleurici o ascite). Ciò si traduce in un'emivita plasmatica terminale prolungata e in una tossicità inaspettata. Nei pazienti con accumuli significativi del terzo spazio, è consigliabile evacuare il fluido prima del trattamento e monitorare i livelli plasmatici di metotrexato.
Tossicità Embrio-Fetale
È stato riportato che il metotressato causa morte fetale e / o anomalie congenite. Pertanto, Bendatrexat non è raccomandato per le donne in età fertile a meno che non vi sia una chiara evidenza medica che i benefici possono essere considerati superiori ai rischi considerati. Bendatrexat è controindicato nelle donne in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide.
Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con Bendatrexat fino all'esclusione della gravidanza e devono essere pienamente informate sui gravi rischi per il feto in caso di gravidanza durante il trattamento. Devono essere adottate misure appropriate per evitare il concetto durante la terapia con Bendatrexat. La gravidanza deve essere evitata se uno dei due partner riceve Bendatrexat, durante e per un minimo di tre mesi dopo la terapia per i pazienti di sesso maschile, e durante e per almeno un ciclo ovulatorio dopo la terapia per le pazienti di sesso femminile.
Effetti sulla riproduzione
È stato riportato che il metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia e disfunzioni mestruali nell'uomo, durante e per un breve periodo dopo l'interruzione della terapia. Il rischio di effetti della riproduzione deve essere discusso sia con i pazienti di sesso maschile che con quelli di sesso femminile che assumono Bendatrexat.
Prove Di Laboratorio
I pazienti sottoposti a terapia con Bendatrexat devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare temporaneamente gli effetti tossici. La valutazione al basale deve includere un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica, enzimi epatici, test di funzionalità renale e una radiografia del torace.
Durante la terapia, si raccomanda il monitoraggio di questi parametri: ematologia almeno mensile, funzionalità renale e funzionalità epatica ogni 1 o 2 mesi.
Durante le dosi iniziali o cambianti, o durante periodi di aumentato rischio di elevati livelli ematici di metotressato (ad es. disidratazione), può essere indicato anche un monitoraggio più frequente.
Test di funzionalità epatica
Dopo la somministrazione di metotressato si osservano frequentemente anomalie transitorie dei test di funzionalità epatica e di solito non sono causa di modifica della terapia con metotressato. Le persistenti anomalie dei test di funzionalità epatica e / o la depressione dell'albumina sierica possono essere indicatori di grave tossicità epatica e richiedono una valutazione.
Non è stata stabilita una relazione tra test di funzionalità epatica anomala e fibrosi o cirrosi epatica nei pazienti con psoriasi. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedente la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione di artrite reumatoide.
Test di funzionalità polmonare
I test di funzionalità polmonare possono essere utili se si sospetta una malattia polmonare indotta dal metotrexato, specialmente se sono disponibili misurazioni al basale.
Rischi derivati da un dosaggio improprio
Sia il medico che il farmacista devono sottolineare al paziente che Bendatrexat viene somministrato una volta alla settimana e che un uso quotidiano errato ha portato a tossicità fatale.
Pazienti con insufficienza renale, ascite o versamento pleurico
L'eliminazione del metotressato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa, ascite o versamenti pleurici. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di Bendatrexat.
Vertigini e stanchezza
Le reazioni avverse, come capogiri e affetto, possono influenzare sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Linfomi maligni
Linfoma non-Hodgkin e altri tumori sono stati riportati in pazienti trattati con metotressato orale a basse dosi. Tuttavia, ci sono stati casi di linfoma maligno insorto durante il trattamento con metotressato orale a basse dosi, che sono deplorati completamente dopo la sospensione del metotressato, senza richiedere un trattamento anti-linfoma attivo. Interrompere Bendatrexat prima e, se il linfoma non regredisce, deve essere istituito un trattamento appropriato.
Sindrome Da Lisi Tumorale
Come altri farmaci citotossici, il metotrexato può indurre "sindrome da lisi tumorale" in pazienti con tumori in rapida crescita.
Radioterapia concomitante
Il metotressato somministrato in concomitanza con la radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
Informazioni Sulla Consulenza Del Paziente
Vedere Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (informazioni sul paziente e istruzioni per l'uso)
Rischio di tossicità d'organo
Informare i pazienti dei rischi di tossicità d'organo, inclusi quelli gastrointestinali, ematologici, epatici, infezioni, neurologici, polmonari, renali e cutanei, nonché dei possibili segni e sintomi per i quali devono contattare il proprio medico. Informare i pazienti della necessità di un attento follow-up, compresi esami periodici di laboratorio per monitorare la tossicità.
Importanza del corretto dosaggio e somministrazione
Sia il medico che il farmacista devono sottolineare al paziente che la dose raccomandata viene assunta una volta alla settimana e che l'uso quotidiano errato della dose raccomandata ha portato a tossicità fatale. Bendatrexat è destinato all'uso sotto la guida e la supervisione di un medico. I pazienti non devono auto-amministrarsi fino a quando non ricevono una formazione da parte di un operatore sanitario. Deve essere valutata la capacità del paziente o del caregiver di amministrare Bendatrexat.
I pazienti devono essere istruiti a utilizzare i siti di somministrazione sull'addome o sulla coscia. La somministrazione non deve essere effettuata entro 2 pollici dell'ombelico. Istruire i pazienti a non amministrare Bendatrexat alle braccia o ad altre aree del corpo, come indicato nelle Istruzioni per l'uso di Bendatrexat.
Rischi di gravidanza e riproduzione
Informare i pazienti che Bendatrexat può causare danni al feto ed è controindicato in gravidanza. Informare le donne in età fertile che Bendatrexat non deve essere iniziato fino all'esclusione della gravidanza. Le donne dovrebbero essere pienamente consigliate sul serio rischio per il feto in caso di gravidanza durante il trattamento. Informare i pazienti di contattare il proprio medico se sospettano di essere incinta.
Informare le pazienti che la gravidanza deve essere evitata se uno dei due partner sta ricevendo Bendatrexat, durante e per un minimo di tre mesi dopo la terapia per i pazienti di sesso maschile, e durante e per almeno un ciclo ovulatorio dopo la terapia per le pazienti di sesso femminile.
Capire il rischio di effetti sulla riproduzione sia nei pazienti di sesso maschile che in quelli di sesso femminile che assumono Bendatrexat.
Informare i pazienti che è stato riportato che il metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia e disfunzioni mestruali, durante e per un breve periodo dopo l'interruzione della terapia.
allatta
Informare i pazienti che Bendatrexat è controindicato nelle madri che allattano.
Capacità di guidare o utilizzare macchinari
Informare i pazienti che reazioni avverse come capogiri e effetto possono influenzare sulla loro capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Stoccaggio e smaltimento adeguati
Consigliare ai pazienti di conservare Bendatrexat a temperatura ambiente (da 68 a 77°F o da 20 a 25°C). Informare i pazienti e gli operatori sanitari della necessità di un corretto smalto dopo l'uso, compreso l'uso di un contenitore per lo smalto di oggetti taglienti.
Tossicologia Non Clinica
Cancerogeni, Mutageni, Compromissione Della Fertilità
Il metotressato è stato valutato in una serie di studi sugli animali per il potenziale cancerogeno con risultati inconcludenti. Sebbene vi siano prove che il metotressato causa danni cromosomici alle cellule somatiche animali e alle cellule del midollo osseo umano, il significato clinico rimane incerto.
Sono disponibili dati sui rischi per la gravidanza e per la fertilità nell'uomo.
Uso In Popolazioni Specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria X
È stato riportato che il metotressato causa embriotossicità, morte fetale, anomalie congenite e aborto nell'uomo ed è controindicato nelle donne in gravidanza.
allatta
A causa della possibilità di gravi reazioni avverse da metotressato nei lattanti attaccati al seno, il metotressato è controindicato nelle madri che allattano. Pertanto, deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Il metotressato è stato sollevato nel latte materno umano. Il più alto rapporto tra latte materno e concentrazione plasmatica raggiunto è stato 0,08: 1.
Uso Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia del metotrexato, incluso Bendatrexat, non sono state stabilite nei pazienti pediatrici con psoriasi.
La sicurezza e l'efficacia di Bendatrexat non sono state stabilite nei pazienti pediatrici con malattie neoplastiche. La sicurezza e l'efficacia del metotressato sono state stabilite in pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile poliarticolare.
Studi clinici pubblicati che valutavano l ' uso del metotressato in bambini e adolescenti (cioè pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni) con aIGP hanno dimostrato una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide.
Bendatrexat non contiene conservanti. Tuttavia, le formule iniettabili del metotressato che contengono l'alcol benzilico del conservante non sono raccomandate per uso in neonati. Sono stati segnalati casi di "sindrome da ansimare" fatale nei neonati (bambini di età inferiore a un mese) in seguito alla somministrazione di soluzioni endovenose contenenti il conservante alcool benzilico. I sintomi includono un inizio sorprendente di respirazione ansimante, ipotesi, bradicardia e collasso cardiovascolare.
Neurotossicità grave, spesso manifestata venire convulsioni generalizzate o focali, è stata riportata con frequenza inaspettatamente aumentata tra i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta che sono stati trattati con metotrexato endovenoso una dose intermedia (1 gm/m2).
Uso Geriatrico
Gli studi clinici sul metotressato non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica e renale, diminuzione delle riserve di folato, malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche (mi. e. , che interferiscono con la funzione renale, il metabolismo del metotressato o dei folati) in questa popolazione. Perché il declino della funzionalità renale può essere associato ad un aumento delle reazioni avverse e le misurazioni della creatinina siriana possono sovrastimare la funzionalità renale negli anziani, metodi più accurati (i. e. , clearance della creatinina) deve essere considerato. I livelli sierici di metotrexato possono anche essere utili. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per i primi segni di tossicità epatica, midollare e renale. In situazioni di uso cronico, alcune tossicità possono essere ridotte dalla integrazione di folato
L'esperienza post-marketing suggerisce che l'insorgenza di soppressione del midollo osseo, trombocitopenia e polmonite può aumentare con l'età.
Femmine e maschi con potenziale riproduttivo
Bendatrexat non è raccomandato per le donne in età fertile a meno che non vi sia una chiara evidenza medica che i benefici possono essere considerati superiori ai rischi considerati. Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con metotressato fino a quando non sia esclusa una gravidanza e devono essere pienamente informate sui gravi rischi per il feto in caso di gravidanza durante il trattamento.
Devono essere adottate misure appropriate per evitare il concetto durante la terapia con Bendatrexat. La gravidanza deve essere evitata se uno dei due partner sta assumendo metotressato, durante e per un minimo di tre mesi dopo la terapia per i pazienti di sesso maschile, e durante e per almeno un ciclo ovulatorio dopo la terapia per le pazienti di sesso femminile.
È stato riportato che il metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia e disfunzioni mestruali nell'uomo, durante e per un breve periodo dopo l'interruzione della terapia.
Insufficienza Renale
L'eliminazione del metotressato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di Bendatrexat.
Insufficienza Epatica
L 'effetto dell' insufficienza epatica sulla farmacocinetica del metotrexato non è stato studiato. Bendatrexat è controllato nei pazienti con malattia epatica alcolica o altra malattia epatica cronica. I pazienti con obesità, diabete, fibrosi epatica o steatoepatite sono ad aumentato rischio di danno epatico e fibrosi secondaria al metotressato e devono essere monitorati attentamente.
Durante il trattamento con Bendatrexat possono manifestarsi sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come affetto e capogiri, che alterano in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Durante il trattamento possono verificare sintesi a carico del sistema nervoso centrale come stanchezza e capogiri, Bendatrexat PEN altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Le reazioni avverse più comuni includono stomatite ulcerosa, leucopenia, vasculite, irritazione oculare e perdita di libido/impotenza, nausea e disagio addominale. Sebbene molto rari, si sono verificate reazioni anafilattiche a Bendatrexat. Altri segnalati sono male, eccessivo affetto, brividi e febbre, vertigini e diminuzione della resistenza alle infezioni. In generale, l'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati sono considerevoli dose-correlati. Le reazioni avverse riportate per i vari sistemi sono le seguenti:
Pelle: Reazioni dermatologiche gravi, occasionalmente fatali, tra cui eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica.). Edema polmonare acuto è stato riportato anche dopo uso orale e intratecale. La fibrosi polmonare è rara. A seguito di dosi elevate è stata riportata una sindrome costituita da dolore pleurico e stimolo pleurico.
Sistema nervoso centrale: Mal di testa, sonnolenza, visione offuscata, afasia disturbi cognitivi, sensazioni craniche insolite, emiparesi e convulsioni si sono verificati eventualmente correlati a emicrania o a complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsione, paresi, sindrome di Guillain-Barre e aumento della pressione del liquido cerebrospinale hanno seguito la somministrazione intratecale.
Sono state riportate altre reazioni correlate o attribuite all'uso di Bendatrexat come polmonite, alterazioni metaboliche, precipitazione del diabete, effetti osteoporotici, alterazioni anomali delle cellule tissutali e perso morte improvvisa.
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia a seguito di Bendatrexat per via endovenosa a dosi elevate o basse dosi a seguito di radiazioni cranio-spinali.
Patologie cardiache: Pericardite, versamento pericardico
Patologie dell ' orecchio Acufene
Patologie dell ' occhio: Congiuntivite
Infezioni ed infestazioni: Infezioni opportunistiche (talolta fatali, ad es. sepsi fatale) sono state riportate anche in pazienti in terapia con Bendatrexat per malattie neoplastiche e non neoplastiche, essendo la polmonite da Pneumocystis carinii la più comune. Altre infezioni segnalate includono polmonite, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes Zoster, Herpes Simplex, Herpes Simplex disseminato, epatite e infezione da citomegalovirus, inclusa polmonite citomegalovirale.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Artralgia / mialgia
Disturbi psichiatrici: Più alterato
Patologie vascolari: Ipotesi, eventi tromboembolici (ad es. tromboflebite, embolia polmonare, trombosi arteriosa, cerebrale, venosa profonda o retinica).
Reazioni avverse a seguito di Bendatrexat per via intratecale sono generalmente classificati in tre gruppi, acuti, subacuti e cronici. La forma acuta è un'aracnoidite chimica manifestata da mal di testa, dolore alla schiena o alla spalla, rigidità nucale e febbre. La forma subacuta può includere paresi, di solito transitoria, paraplegia, paralisi nervose e disfunzione cerebellare. La forma cronica è una leucoencefalopatia manifestata da irritabilità, confusione, atassia, spasticità, occasionalmente convulsioni, demenza, sonnolenza, coma e raramente morte. Ci sono prove che l'uso combinato di radiazioni craniche e Bendatrexat intratecale aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia.
Sono state riportate ulteriori reazioni correlate o attribuite all'uso di Bendatrexat come osteoporosi, morfologia anormale (di solito "megaloblastica") degli eritrociti, precipitazione del diabete, altre alterazioni metaboliche e morte improvvisa.
Un piccolo numero di casi di nodulosi accelerata sono stati riportati in letteratura non è chiaro se lo sviluppo di nodulosi accelerata durante la terapia con Bendatrexat sia un effetto collaterale correlato al farmaco o faccia parte della storia naturale della malattia reumatoide.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite:
Regno Unito
Schema Di Cartellino Giallo
Sito web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi del metotressato comprendono soppressione del midollo osseo, tossicità polmonare, epatotossicità, tossicità renale, neurotossicità, eventi tromboembolici, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson.
Le reazioni avverse osservate più frequentemente (molto comuni) del metotrexato comprendono disturbi gastrointestinali, ad esempio stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e anomalie nei test di funzionalità epatica, ad esempio aumento di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina. Altre reazioni avverse che si verificano frequentemente (comuni) sono leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata una eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito.
Tabella delle reazioni avverse
Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disturbi gastrointestinali.
Le seguenti voci sono utilizzate per organizzare gli effetti indesiderati in ordine di frequenza:
Molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1. 000, < 1/100), raro (>1/10. 000, < 1/1. 000), molto raro (<1/10. 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni
Non comune: Faringite.
Raro: Infezione (incl. riattivazione di infezione cronica attiva), sepsi, congiuntivite.
Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (incluse cisti e polipi)
Molto raro: sono stati riportati casi individuali di linfoma che si sono attenuati in un certo numero di casi una volta interrotto il trattamento con metotressato. In uno studio recente, non è stato possibile stabilizzare che la terapia con metotressato aumenti l'incidenza dei linfomi.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Leucopenia, anemia, trombopenia.
Non comune: pancitopenia.
Molto raro: agranulocitosi, gravi corsi di depressione del midollo osseo.
Non nota: Eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Rari: reazioni allergiche, shock anafilattico, ipogammaglobulinemia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: Precipitazione del diabete mellito.
Disturbi psichiatrici
Non comune: Depressione, confusione.
Raro: alterazioni dell'umore.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Mal di testa, stanchezza, sonnolenza.
Non comune: Capogiri.
Molto rari: dolore, astenia muscolare o parestesia alle estremità, alterazioni del senso del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, meningite asettica acuta, paralisi.
Non nota: Encefalopatia / leucoencefalopatia.
Patologie dell ' occhio
Raro: Disturbi visivi.
Molto raro: visione alterata, retinopatia.
Patologie cardiache
Raro: Pericardite, versamento pericardico, tamponamento pericardico.
Patologie vascolari
Rari: Ipotesi, eventi tromboembolici.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Polmonite, alveolite interstiziale / polmonite spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano lesioni polmonari potenzialmente gravi (polmonite interstiziale) sono: tosse secca, non produttiva, respiro corto e febbre.
Raro: fibrosi polmonare, Pneumocystis carinii polmonite, mancanza di respiro e asma bronchiale, versamento pleurico.
Non nota: Epistassi.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito, dolore addominale.
Comune: ulcere orali, diarrea.
Non comune: ulcere gastrointestinali e sanguinamento, enterite, vomito, pancreatite.
Raro: Gengivite.
Molto rari: Ematemesi, ematorea, megacolon tossico.
Patologie epatobiliari
Molto comune: Anomalie nei test di funzionalità epatica (aumento di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina).
Non comune: Cirrosi, fibrosi e degenerazione grassa del fegato, diminuzione dell'albumina sierica.
Raro: epatite acuta.
Molto raro: Insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Esantema, eritema, prurito.
Non comune: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento dei noduli reumatici, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria.
Raro: Aumento della pigmentazione, acne, petecchie, ecchimosi, vasculite allergica.
Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica( sindrome di Lyell), aumento dei cambiamenti pigmentari delle unghie, paronichia acuta, foruncolosi, telangiectasia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: Artralgia, mialgia, osteoporosi.
Raro: Frattura da stress.
Patologie renali e urinarie
Non comune: infiammazione e ulcerazione della vescica urinaria, insufficienza renale, minzione disturbata.
Raro: Insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrici.
Non nota: Proteinuria.
Patologie dell ' apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Infiammazione e ulcerazione della vagina.
Molto rari: Perdita di libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: Febbre, compromesso della guarigione delle ferite.
Non nota: Astenia.
L'aspetto e il grado di gravità degli effetti indesiderati dipendono dal livello di dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché gravi effetti indesiderati possono verificarsi anche a dosi più basse, è indispensabile che i pazienti vengano monitorati regolarmente dal medico a brevi intervalli.
L'applicazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali (come sensazione di bruciore, eritema, gonfiore, alterazione del colore, prurito, forte prurito, dolore), che diminuiscono durante la terapia.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l ' autorizzazione del medicinale è importante. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischio / beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali reazioni avverse sospette tramite lo schema del cartellino giallo all'indirizzo: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura.
- Tossicità per organi e sistemi
- Tossicità Embrio-Fetale
- Effetti sulla riproduzione
- Linfomi maligni
Le reazioni avverse più frequentemente riportate includono stomatite ulcerosa, leucopenia, nausea e dolore addominale. Altre reazioni avverse frequentemente riportate sono cattive, eccessivo affetto, brividi e febbre, vertigini e diminuzione della resistenza alle infezioni.
Esperienza Degli Studi Clinici
Questo paragrafo fornisce un riassunto delle reazioni avverse riportate in soggetti negli studi clinici condotti con Bendatrexat, con metotrexato per iniezione e metotrexato per via orale. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Artrite reumatoide
L ' incidenza approssimativa di reazioni avverse attribuite al metotressato (cioè sottratte al placebo) negli studi in doppio cieco da 12 a 18 settimane condotti su pazienti (n=128) affetti da artrite reumatoide trattati con metotressato onu impulsi orali a basse dosi (da 7,5 a 15 mg/settimana) è riportata di seguito. Praticamente tutti questi pazienti assumevano farmaci antinfiammatori non steroidei concomitanti e alcuni assumevano anche bassi dosaggi di corticosteroidi. L'istologia epica non è stata esaminata in questi studi a breve termine.
Incidenza superiore al 10%: Test di funzionalità epatica elevati 15%, nausea / vomito 10%. Incidenza dal 3% al 10%:
Stomatite, trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3).
Incidenza da 1% a 3%: Rash / prurito / dermatite, diarrea, alopecia, leucopenia (WBC inferiore a 3000/mm3), pancitopenia, capogiri.
Altri due studi controllati su pazienti (n=680) con artrite reumatoide a dosi orali da 7,5 mg a 15 mg/settimana hanno mostrato un'incidenza di polmonite interstiziale dell ' 1%.
Altre reazioni meno comuni includevano diminuzione dell'ematocrito, cefalea, infezione delle vie respiratorie superiori, anoressia, artralgie, dolore toracico, tosse, disuria, fastidio agli occhi, epistassi, febbre, infezione, sudorazione, tinnito e perdite vaginali.
Artrite idiopatica giovanile poliarticolare
Incidenza appropriata di reazioni avverse segnalate in pazienti pediatrici con aIGP trattati con dosi settimanali orali di metotressato (da 5 a 20 mg / m2 / settimana o 0.da 1 a 0.65 mg / kg / settimana) erano i seguenti (praticamente tutti i pazienti ricevevano farmaci antinfiammatori non steroidei concomitanti e alcuni assumevano anche basse dosi di corticosteroidi): elevati test di funzionalità epatica, 14%, reazioni gastrointestinali e. gr. nausea, vomito, diarrea), 11%, stomatite, 2%, leucopenia, 2%, mal di testa, 1.2%, alopecia, 0.5%, capogiri, 0.2%, e rash, 0.2%. Sebbene vi sia esperienza con dosaggi fino a 30 mg/m2/wk nell'Aigp, i dati pubblicati per dosi superiori a 20 mg / m2 / wk sono troppo limitati per fornire stime affidabili dei tassi di reazioni avverse
Psoriasi
Ci sono due rapporti di letteratura (Roenigk, 1969 e Nyfors, 1978) che descrivono grandi serie (n=204, 248) di pazienti affetti da psoriasi trattati con metotrexato. I dosaggi variavano fino a 25 mg a settimana e il trattamento è stato somministrato per un massimo di quattro anni. Ad eccezione dell'alopecia, della fotosensibilità e del “bruciore delle lesioni cutanee” (ciascuna dal 3% al 10%), i tassi di reazione avversa in questi rapporti sono stati molto simili a quelli degli studi sull'artrite reumatoide. Raramente possono affrontare erosioni dolorose della placca (Pearce, HP e Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).
Altre reazioni avverse
Altre reazioni avverse che sono state riportate con metotressato in pazienti oncologici, AR, aIGP e psoriasi sono elencate di seguito per sistema d'organo.
Sistema alimentare: gengivite, faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcerazione gastrointestinale e sanguinamento, enterite, pancreatite.
Patologie del sistema emolinfopoietico: emopoiesi soppressa, anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, linfoadenopatia e disturbi linfoproliferativi (compressi reversibili). Raramente è stata riportata ipogammaglobulinemia.
Cardiovascolare: pericardite, versamento pericardico, ipotesi ed eventi tromboembolici (inclusa trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi venosa retinica, tromboflebite ed embolia polmonare).
Sistema nervoso centrale: mal di testa, sonnolenza, visione offuscata, cecità transitoria, disturbi del linguaggio tra cui disartria e afasia, emiparesi, paresi e convulsioni si sono verificati anche dopo la somministrazione di metotrexato. A seguito di basse dosi, ci sono state segnalazioni occasionali di disfunzione cognitiva sottile transitoria, alterazione dell'umore o sensazioni craniche insolite, leucoencefalopatia o encefalopatia.
Patologie Epatobiliari: epatotossicità, epatite acuta, fibrosi cronica e cirrosi, insufficienza epatica, diminuzione dell'albumina sierica, aumento degli enzimi epatici.
Infezione: Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche talolta fatali in pazienti in terapia con metotressato per malattie neoplastiche e non neoplastiche. La polmonite da Pneumocystis jiroveci è stata la più comune infezione opportunistica. Ci sono state anche segnalazioni di infezioni, polmonite, infezione da citomegalovirus, tra cui polmonite citomegalovirale, sepsi, sepsi fatale, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite Herpes simplex e Herpes simplex disseminato.
Sistema muscoloscheletrico: frattura da stress.
Oftalmico: congiuntivite, gravi cambiamenti visivi di eziologia sconosciuta.
Sistema polmonare: sono stati riportati morti per fibrosi respiratoria, insufficienza respiratoria, alveolite, polmonite interstiziale e occasionalmente si è verificata malattia polmonare ostruttiva interstiziale cronica.
Pelle: eruzioni eritematose, prurito, orticaria, fotosensibilità, alterazioni pigmentarie, alopecia, ecchimosi, macchie cutanee, teleangectasie, acne, foruncolosi, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, ulcerazione cutanea e dermatite esfoliativa.
Sistema urogenitale: nefropatia grave o insufficienza renale, azotemia, cistite, ematuria, proteinuria, oogenesi difettosa o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disfunzione mestruale, perdite vaginali e ginecomastia, infertilità, aborto, morte fetale, difetti fetali.
Altre reazioni più rari correlare o attribuite all'uso del metotrexato venire nodulosi, vasculite, artralgia/mialgia, perdita della libido/impotenza, diabete, osteoporosi, morte improvvisa, linfoma, inclusi linfomi reversibili, sindrome da lisi tumorale, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Sono state riportate reazioni anafilattoidi.
Sono stati riportati casi di sovrasfruttamento, talolta fatali, dovuti a un'errata assegnazione giornaliera anziché settimanale di Bendatrexat orale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali.
Il calcio folinato (Calcio Leucovorin) è un potente agente per neutralizzare gli effetti tossici immediati di Bendatrexat sul sistema ematopoietico. Può essere amministrato per via orale, intramuscolare o mediante iniezione endovenosa in bolo o infusione. Quando vengono somministrate dosi elevate o sovrasaggi, il calcio folinato può essere somministrato per infusione endovenosa in dosi fino a 75 mg entro 12 ore, seguita da 12 mg per via intramuscolare ogni 6 ore per 4 dosi. Quando le dosi medie di Bendatrexat sembrano avere un effetto avverso 6-12 mg di calcio folinato possono essere somministrati per via intramuscolare ogni 6 ore per 4 dosi. In generale, quando si sospetta onu sovradosaggio, la dose di calcio folinato deve essere uguale o superiore alla dose incriminata di Bendatrexat e deve essere somministrata il prima possibile, preferibilmente entro la prima ora e la somministrazione continua fino a quando i livelli sierici di Bendatrexat sono inferiori a 10-7M.
Possono essere necessarie altre terapie di supporto come trasfusioni di sangue e dialisi renale. In caso di sovrasfruttamento massiccio, possono essere necessarie idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione di Bendatrexat e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di migliorare l'eliminazione di Bendatrexat. È stata riportata una clearance efficace di Bendatrexat con emodialisi acuta intermittente mediante dialisi ad alto flusso.
a) Sintesi di sovrasfruttamento
La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema ematopoietico.
b) Misure di trattamento in caso di sovradosaggio
Il calcio folinato è l'antidoto specifico per neutralizzare gli effetti indesiderati tossici del metotrexato.
In caso di sovradosaggio accidentale, una dose di calcio folinato uguale o superiore alla dose incriminata di metotrexato deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare entro un'ora e la somministrazione continua fino a quando i livelli sierici di metotrexato sono inferiori a 10-7 mol/l.
In caso di sovrasfruttamento massiccio, può essere necessaria idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotressato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di migliorare l'eliminazione del metotressato. È stata riportata una clearance efficace del metotressato con emodialisi acuta intermittente mediante dialisi ad alto flusso.
Leucovorin è indicato per diminuire la tossicità e contrastare l ' effetto di sovrasaggi di metotrexato somministrati inavvertitamente. La somministrazione di Leucovorin deve iniziare il più rapidamente possibile. Man mano che aumenta l'intervallo di tempo tra la somministrazione di metotressato e l'inizio della leucovorina, l'efficacia della leucovorina nel contrastare la tossicità diminuisce. Il monitoraggio della concentrazione sierica di metotressato è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con leucovorin.
In caso di sovrasfruttamento massiccio, l'idratazione e l'alcalinizzazione urinaria possono essere necessarie per prevenire la precipitazione del metotressato e / o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. In linea generale, né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di migliorare l'eliminazione del metotrexato. Tuttavia, è stata riportata una clearance efficace del metotressato con emodialisi acuta e intermittente utilizzando un dializzatore ad alto flusso (Wall, SM et al: Am J Rene Dis 28 (6): 846-854, 1996).
Sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, leucovorina sistemica ad alte dosi, diuresi alcalina e drenaggio rapido del liquido cerebrospinale e perfusione ventricololombare. Nell'esperienza post-marketing, si è verificato generalmente un sovrasfruttamento con metotressato con somministrazione orale e intratecale, sebbene sia stato riportato anche un sovrasfruttamento per via endovenosa e intramuscolare.
Le segnalazioni di sovrasfruttamento orale spesso indicano una somministrazione giornalistica accidentale anziché settimanale (dosi singole o divise). I sintomi comunemente riportati dopo sovradosaggio orale includono quei sintomi e segni riportati a dosi farmacologiche, in particolare la reazione ematologica e gastrointestinale. Ad esempio, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, soppressione del midollo osseo, mucosite, stomatite, ulcerazione orale, nausea, vomito, ulcerazione gastrointestinale, sanguinamento gastrointestinale. In alcuni casi, non sono stati riportati sinonimi.
Ci sono state segnalazioni di morte in seguito a sovrasfruttamento. In questi casi, sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.
I sintomi del sovraccarico intratecale sono generalmente sintomi del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui mal di testa, nausea e vomito, convulsioni o convulsioni ed cefalopatia tossica acuta. In alcuni casi, non sono stati riportati sinonimi. Sono stati segnalati casi di decisione in seguito a sovrasfruttamento intratecale. In questi casi, sono stati riportati anche ernia cerebellare associata ad aumento della pressione intracranica e encefalopatia tossica acuta.
Sono stati pubblicati casi di trattamento con carbossipeptidasi G2 per via endovenosa e intratecale per accelerare la clearance del metotrexato in caso di sovrasfruttamento.
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti immunosoppressivi, codice ATC: L04AX03
Bendatrexat è un antimetabolito che agisce principalmente iniettando competitivamente l'enzima, la diidrofolato reduttasi. Nel processo di sintesi del DNA e replica cellulare, l'acido folico deve essere ridotto all'acido tetraidrofolico da questo enzima e l'inibizione di Bendatrexat interferisce con la riproduzione delle cellule tissutali. I tessuti che proliferano attivamente come le cellule maligne sono generalmente più sensibili a questo effetto di Bendatrexat. Inoltre inibisce la sintesi degli anticorpi.
Bendatrexat ha anche attività immunosoppressiva, in parte forse come risultato dell'inibizione della moltiplicazione dei linfociti. Il meccanismo (i) di azione nel trattamento dell'artrite reumatoide del farmaco non è noto, sebbene i meccanismi suggeriti abbiano incluso l'effetto immunosoppressivo e/o antinfiammatorio.
Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell'acido folico
Codice ATC: L01BA01
Medicinale antireumatico per il trattamento delle malattie reumatiche croniche, infiammatorie e delle forme poliartritiche dell'artrite idiopatica giovanile. Agente immunomodulante e antinfiammatorio per il trattamento della malattia di Crohn.
Meccanismo d'azione
Il metotressato è un antagonista dell'acido folico che appartiene alla classe degli agenti citotossici noti come antimetaboliti. Agisce mediante l'introduzione competitiva dell'enzima diidrofolato reduttasi e quindi inibisce la sintesi del DNA. Non è stato ancora chiarito se l'efficacia del metotrexato nella gestione della psoriasi, dell'artrite psoriasica, della poliartrite cronica e della malattia di Crohn sia dovuta ad un effetto antinfiammatorio o immunosoppressivo e in quale misura un aumento indotto dal metotrexato della concentrazione di adenosina extracellulare nei siti infiammati contribuisca a questi effetti.
Le linee guida cliniche internazionali riflettono l'uso del metotrexato venuto seconda scelta per i pazienti con malattia di Crohn che sono intolleranti o non hanno risposto agli agenti immunomodulanti di prima linea venire azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP).
Gli eventi osservati negli studi condotti con metotressato per la malattia di Crohn a dosi cumulative non hanno mostrato un profilo di sicurezza del metotressato diverso da quello già noto. Pertanto, precauzioni simili devono essere prese con l'uso di metotressato per il trattamento della malattia di Crohn come in altre indicazioni reumatiche e non reumatiche di metotressato.
Due relazioni descrivono in vitro l'introduzione del metotressato dell'assorbimento del precursore del DNA da parte delle cellule mononucleate stimolare la, e un altro descritti nella poliartrite animale la correzione parziale da parte del metotressato dell'iporesponsività delle cellule della mille e la produzione di IL 2 soppressa. Altri laboratori, tuttavia, non sono stati in grado di dimostrare effetti simili. La chiarificazione dell'effetto del metotressato sull'attività immunitaria e la sua relazione con l'immunopatogenesi reumatoide attendono ulteriori studi.
Nella psoriasi, il tasso di produzione di cellule epiteliali nella pelle è notevolmente aumentato rispetto alla pelle normale. Questo differenziale nei tassi di proliferazione è la base per l'uso del metotrexato per controllare il processo psoriasico.
Metotrexato in dosi elevate, seguito da leucovorin rescue, viene utilizzato come parte del trattamento di pazienti con osteosarcoma non metastatico. La logica originale per la terapia con metotressato ad alte dosi si basava sul concetto di salvataggio selettivo dei tessuti normali da parte di leucovorin. Dimostrare più recenti suggeriscono che il metotrexato ad alte dosi può anche superare la resistenza al metotrexato causata da compromissione del trasporto attivo, diminuzione dell'affinità dell'acido diidrofolico reduttasi per il metotrexato, aumento dei livelli di acido diidrofolico reduttasi derivante dall'"amplificazione genica o diminuzione della poliglutamazione del metotrexato. L'efficienza meccanismo d'azione è sconosciuto
In dosi di 0,1 mg (di Bendatrexat) per kg, Bendatrexat è completamente assorbito dal tratto GI, dosi orali più grandi possono essere assorbite in modo incompleto. Le concentrazioni sieriche di picco sono raggiunte entro 0,5 - 2 ore dopo la somministrazione endovenosa / intramuscolare o intraarteriosa. Le concentrazioni sieriche dopo somministrazione orale di Bendatrexat possono essere leggermente inferiori a quelle dopo iniezione endovenosa.
Bendatrexat è attivamente trasportato attraverso le membrane cellulari. Il farmaco è ampiamente distribuito nei tessuti del corpo con più alte concentrazioni nei reni, cistifellea, mille, fegato e pelle. Bendatrexat viene trattato per diverse settimane nei reni e per mesi nel fegato. Concentrazioni sieriche prolungate e accumulo tissutale possono derivare da dosi giornaliere ripetute. Bendatrexat attraverso la barriera placentare e viene distribuito nel latte materno. Circa il 50% del farmaco nel sangue è legato alle proteine del siero.
In uno studio, Bendatrexat ha avuto un'emivita sierica di 2-4 ore dopo la somministrazione di I. M. Dopo dosi orali di 0,06 mg / kg o più, il farmaco ha avuto un'emivita sierica di 2-4 ore, ma l'emivita sierica è stata riportata aumentata di un 8-10 ore quando sono state somministrate dosi orali di 0,037 mg/kg.
Bendatrexat non sembra essere metabolizzato in modo sensibile. Il farmaco viene escreto principalmente dai reni attraverso la filtrazione glomerulare e il trasporto attivo. Piccole quantità vengono escrete nelle feci, probabilmente attraverso la bile. Bendatrexat ha un pattern di scrittura bifasica. Se l 'escrezione di Bendatrexat è compromessa l' accumulo si verificherà più rapidamente nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Inoltre, la somministrazione contemporanea di altri acidi organici deboli come i salicilati può sopprimere la clearance di Bendatrexat.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, il metotrexato viene assorbito dal tratto gastrointestinale. In caso di somministrazione a basso dosaggio (dosaggi compresi tra 7,5 mg / mÂ2 e 80 mg / mÂ2 di superficie corporea), la biodisponibilità media è di ca. 70 %, ma sono possibili notevoli deviazioni interindividuali e intraindividuali (25 - 100 %). Le concentrazioni sieriche massime sono raggiunte dopo 1 - 2 ore.
La biodisponibilità dell'iniezione sottocutanea, endovenosa e intramuscolare è paragonabile e quasi del 100%.
Distribuzione
Circa il 50% del metotrexato si lega alle proteine sieriche. Dopo la distribuzione nei tessuti corporei, alte concentrazioni sotto forma di poliglutammati si trovano nel fegato, nei reni e nella mille in particolare, che possono essere trattati per settimane o mesi. Quando somministrato in piccole dosi, il metotressato passa nel liquido cerebrospinale in quantità minime. L ' emissione terminale è in media di 6-7 ore e presenta notevoli variazioni (3 - 17 ore). L'emozione può essere prolungata fino a 4 volte la lunghezza normale nei pazienti che possono avere un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite).
Biotrasformazione
CA. il 10% della dose di metotressato somministrata è metabolizzato intraepaticamente. Il principale metabolita è il 7-idrossimetotrexato.
Eliminazione
L'espressione avviene, principalmente in forma invariata, principalmente renale tramite filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimo.
CA. 5-20% metotrexato e 1-5% 7-idrossimetotrexato sono eliminati biliare. C'è una circolazione enteroepatica pronunciata.
In caso di insufficienza renale, l'eliminazione è ritardata in modo significativo. Non è nota una ridotta eliminazione per quanto riguarda la compromissione epatica.
Assorbimento
Negli adulti, l'assorbimento orale sembra essere dose-dipendente. I livelli sierici di picco vengono raggiunti entro una o due ore. A dosi di 30 mg / m2 o meno, il metotressato è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L'assorbimento di dosi superiori a 80 mg / m2 è significativamente inferiore, probabilmente a causa di un effetto di saturazione.
In uno studio sulla biodisponibilità relativa in soggetti sani, l'esposizione sistemica di metotrexato (AUC) da Bendatrexat una dosi di 7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg e 30 mg è stata superiore a quella del metotrexato orale somministrato alle stesse dosi rispettivamente del 35%, 49%, 51% e 68%. In uno studio sulla biodisponibilità relativa in pazienti affetti da psoriasi, l'esposizione sistemica (AUC) di metotrexato da Bendatrexat alla dose di 30 mg è stata simile a quella di metotrexato somministrato alla stessa dose per via intramuscolare.
Nei pazienti pediatrici leucemici, anche l ' assorbimento orale del metotressato sembra essere dose-dipendente ed è stato riportato che varia ampiamente (dal 23% al 95%). È stata riportata una differenza di venti volte tra i livelli di picco più alti e più bassi (Cmax: da 0,11 a 2,3 micromolari dopo una dose di 20 mg/m2).
La variabilità interindividuale significativa inoltre è stata notata in tempo a concentrazione di punta (Tmax: 0,67-4 ore dopo una dose di 15 mg/m2) e frazione di dose assorbita. È stato riportato che l ' assorbimento di dosi superiori a 40 mg/m2 è significativamente inferiore a quello di dosi inferiori. Il cibo ha dimostrato di ritardare l'assorbimento e ridurre la concentrazione di picco.
Il metotrexato è generalmente completamente assorbito dalle vie parenterali di iniezione. Dopo l'iniezione intramuscolare, le concentrazioni sieriche di picco si verificano in 30-60 minuti.
Come nei pazienti pediatrici leucemici, è stata riportata un'ampia variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche di metotressato nei pazienti pediatrici con AIG. Dopo somministrazione orale di metotrexato in dosi da 6,4 a 11,2 mg / m2 / settimana in pazienti pediatrici con AIG, le concentrazioni sieriche medie sono state di 0,59 micromolari (intervallo da 0,03 a 1,40), 1 ora, 0,44 micromolari (intervallo da 0,01 a 1,00) 2 ore e 0,29 micromolari (intervallo da 0,06 a 0,58) a 3 ore.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa, il volume iniziale di distribuzione è di circa 0.18 L / kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione allo stato stazionario è circa 0.4 a 0.8 L / kg (dal 40 all ' 80% del peso corporeo). Il metotressato compete con folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediante un singolo processo di trasporto attivo mediato dal vettore. A concentrazioni sieriche superiori a 100 micromolari, la diffusione passiva diventa una delle principali vie attraverso le quali è possibile ottenere concentrazioni intracellulari efficaci. Il metotressato nel siero è legato per circa il 50% alle proteine. Studi di laboratorio dimostrano che può essere spostato dall'albumina plasmatica da vari composti tra cui sulfamidici, salicilati, tetraciclina, cloramfenicolo e fenitoina
Il metotrexato non penetra nella barriera del liquido sangue-cerebrospinale in quantità terapeutiche quando somministrato per via orale o parenterale. Alte concentrazioni di CSF del farmaco possono essere raggiunte mediante somministrazione intratecale di altre forme parenterali di metotrexato.
Nei cani, le concentrazioni di liquido sinoviale dopo somministrazione orale sono state più elevate nelle articolazioni infiammate rispetto a quelle non infiammate. Sebbene i salicilati non interferissero con questa penetrazione, il precedente trattamento con prednisone riduceva la penetrazione nelle articolazioni infiammate al livello delle articolazioni normali.
Metabolismo
Dopo l'assorbimento, il metotressato subisce un metabolismo epatico e intracellulare in forme poliglutamate che possono essere convertite in metotressato dagli enzimi idrolasi. Questi poliglutammati agiscono come iniettori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintasi. Piccole quantità di metotrexato poliglutammati possono rimanere nei tessuti per lunghi periodi. La ritenzione e l'azione prolungata del farmaco di questi metaboliti attivi variano tra diverse cellule, tessuti e tumori. Una piccola quantità di metabolismo a 7-idrossimetotrexato può verificare alle dosi comunemente prescritte. L'accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi utilizzate nel sarcoma osteogenico. La solubilità acquosa del 7-idrossimetotrexato è da 3 a 5 volte inferiore al composto principale. Il metotressato è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale dopo somministrazione orale
emivita
L 'emivita terminale riportata per il metotressato è di circa tre-dieci ore per i pazienti che ricevono un trattamento per la psoriasi, o l' artrite reumatoide o una terapia antineoplastica a basse dosi (meno di 30 mg/m2). Per i pazienti che ricevono alte dosi di metotressato, l'emivita terminale è compresa tra otto e 15 ore.
Nei pazienti pediatrici trattati con metotressato per leucemia linfocitica acuta (da 6,3 a 30 mg/m2) o per AIG (da 3,75 a 26,2 mg/m2), è stato riportato che l'emivita terminale varia rispettivamente da 0,7 a 5,8 ore o da 0,9 a 2,3 ore.
Istruzione
L ' istruzione renale è la via primaria di eliminazione e dipende dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Con la somministrazione ENDOVENOSA, l ' 80% al 90% della dose somministrata viene escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. L ' escrezione biliare è limitata, pari o inferiore al 10% della dose somministrata. È stato proposto il ricircolo enteroepatico del metotrexato.
L'espressione renale avviene per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. In pazienti psoriasici a dosi comprese tra 7,5 e 30 mg è stata osservata un'eliminazione non lineare dovuta alla saturazione del riassorbimento tubulare renale. La funzionalità renale compromessa, così come l'uso concomitante di farmaci come acidi organici deboli che subiscono anche secrezione tubulare, possono aumentare notevolmente i livelli sierici di metotrexato.
È stata riportata un'eccellente correlazione tra la clearance del metotrexato e la clearance della creatinina endogena.
I tassi di clearance del metotrexato variano ampiamente e sono generalmente diminuiti a dosi più elevate. La clearance ritardata del farmaco è stata identificata come uno dei principali fattori responsabili della tossicità del metotrexato. È stato postulato che la tossicità del metotressato per i tessuti normali dipende più dalla durata dell'esposizione al farmaco piuttosto che dal livello di picco raggiunto. Quando un paziente ha ritardato l'eliminazione del farmaco a causa di compromissione della funzionalità renale, di un terzo versamento spaziale o di altre cause, le concentrazioni sieriche di metotressato possono rimanere elevate per periodi prolungati
Quando altre forme di metotrexato per via parenterale vengono somministrate durante la chemioterapia oncologica, il potenziale di tossicità derivante da regimi a dosi elevare o da un'escrezione ritardata viene ridotto dalla somministrazione di leucovorin calcio durante la fase finale di eliminazione plasmatica del metotrexato.
Il monitoraggio farmacologico delle concentrazioni sieriche di metotressato può aiutare a identificare i pazienti ad alto rischio di tossicità da metotressato e ad aggiungere correttamente il dosaggio di leucovorin.
Non pertinente
Studi su animali dimostrano che il metotressato altera la fertilità, è embriotossico e fetotossico e teratogeno. Il metotressato è mutageno in vivo e in vitro. Perché non sono stati condotti studi convenzionali di cancerogenicità e i dati provenienti da studi di tossicità cronica nei roditori sono incoerenti, si prende in considerazione il metotressato non classificabile per quanto riguarda la sua cancerogenicità per l'uomo.
Non pertinente
In assenza di studi di COMPATIBILITÀ, Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Le modalità di manipolazione e smaltimento devono essere conformi ai requisiti locali. Il personale sanitario in gravidanza non deve gestire e / o amministrare Bendatrexat PEN.
Il metotressato non deve entrare in contatto con la pelle o la mucosa. In caso di contaminazione, l'area interessata deve essere risciacquata immediatamente con abbondante acqua.
Solo monouso.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Istruzioni per l'uso sottocutaneo
Le zone più appropriate per l'iniezione sono:
- parte superiore delle cosce,
- addome tranne intorno all'ombelico.
1. Pulire l ' area intorno al sito di introduzione prescelto (ad es. utilizzando il tampone imbevuto di alcool accluso).
2. Tirare il tappo dritto.
3. Costruire una piega cutanea comprimendo delicatamente l'area nel sito di iniezione.
4. La piega deve essere tenuta pizzicata fino a quando la PENNA Bendatrexat non viene rimossa dalla pelle dopo l'iniezione.
5. Spingere la PENNA Bendatrexat saldamente nella pelle con un angolo di 90 gradi per sbloccare il pulsante. Quindi premere il pulsante (un clic indica l'inizio dell'iniezione).
6. Non rimuovere la PENNA Bendatrexat dalla pelle prima della fine dell'iniezione per evitare l'iniezione incompleta. Questo può richiedere fino a 5 secondi.
7. Rimuovere la PENNA Bendatrexat dalla pelle con lo stesso angolo di 90 gradi.
8. Lo scudo protettivo si sposta automaticamente in posizione sopra l'ago e viene quindi bloccato.
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